鹽酸羥考酮緩釋片12 小時滴定方案用于中重度癌痛患者的有效性和安全性—前瞻性 隨機 開放 多中心 平行對照研究

石志永 何釬鋮 郭銀紅 王燕 邵銀仙 薛宏怡 林曉驥 陳傳軍 諸靜文 郭俊華 應(yīng)申鵬 肖建軍 趙春花 邢旻琰 陳韻 蔡國英 壽佳威 宋斌斌 余國林 史敏 王永輝 王劍 邵婷婷 黃芳芳 張沂平

癌痛是腫瘤患者最常見的癥狀，未緩解的疼痛顯著影響患者各方面生存質(zhì)量。有研究結(jié)果顯示，88%的癌痛患者報告為中重度疼痛，平均持續(xù)時間為6 個月[1]。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network ，NCCN）成人癌痛指南（2009年版）明確指出，疼痛控制是腫瘤綜合治療的重要內(nèi)容之一[2]。

阿片類藥物是中、重度癌痛治療的首選藥物[3]。特別是阿片受體完全激動劑，具有鎮(zhèn)痛強度隨藥物劑量增加而逐漸增強的特性，無劑量封頂效應(yīng)。該類藥物不存在“標(biāo)準(zhǔn)劑量”，最佳鎮(zhèn)痛劑量是指在整個用藥期間既可以緩解患者疼痛又無不可耐受副作用的劑量。因此，對于每一例疼痛患者，均需要逐漸調(diào)整劑量，以獲得最佳用藥劑量，這個過程稱為滴定[4]。

國內(nèi)外權(quán)威癌痛管理指南均對強阿片類藥物的滴定方法給出了明確指導(dǎo)。NCCN 成人癌痛指南的滴定方案，包括口服嗎啡即釋片的滴定流程以及靜脈嗎啡滴定流程[2]。中國癌癥疼痛診療規(guī)范（2018年版）中也對口服嗎啡即釋片的滴定方案進(jìn)行了比較詳細(xì)的闡述。口服即釋藥物或靜脈給藥的滴定方案，具有滴定迅速的特點，但同時也存在滴定流程復(fù)雜不易掌握、調(diào)整過程需要嚴(yán)密監(jiān)測從而增加醫(yī)務(wù)人員工作負(fù)擔(dān)、不適合門診患者等問題。

2012年EAPC 阿片類藥物癌痛治療指南明確指出[5]：即釋或緩釋劑型的口服嗎啡、羥考酮均可用于阿片類藥物的滴定，無論采用這兩種劑型中的哪一種進(jìn)行阿片類藥物的滴定，都應(yīng)按需給予即釋阿片做為補充藥物治療爆發(fā)痛。中國癌癥疼痛診療規(guī)范（2018年版）也明確指出：在初始滴定過程中，對疼痛病情相對穩(wěn)定的患者，可考慮使用阿片類藥物緩釋劑作為背景給藥，在此基礎(chǔ)上備用短效阿片類藥物，用于治療爆發(fā)性疼痛。以上指南信息，為鹽酸羥考酮緩釋片用于中重度癌痛的阿片類藥物滴定提供了理論依據(jù)。鹽酸羥考酮緩釋片作為強阿片類藥物，兼有速釋和緩釋雙相釋放特點，緩釋部分藥物濃度呈平臺狀態(tài)，持續(xù)釋放12 h[6]，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合即釋嗎啡滴定，能夠加速滴定的完成。

本研究中的12 h 滴定方案，是根據(jù)臨床醫(yī)生的實際癌痛治療經(jīng)驗整理開發(fā)出來，具有一定的臨床癌痛治療的實踐基礎(chǔ)，與傳統(tǒng)調(diào)整方案比較，主要差異在于：為了快速的將阿片藥物調(diào)整到合適劑量，采用了12 h調(diào)整一次劑量，這種調(diào)整方式一方面與羥考酮緩釋片持續(xù)作用時間12 h 相吻合，另一方面避免了重度疼痛患者需要忍受24 h 調(diào)整劑量的痛苦，加快了滴定的頻率，使患者更快獲得疼痛緩解。另外，該治療模式已經(jīng)通過部分的回顧性和觀察性研究獲得初步證實[7]。

本研究旨在證實12 h 滴定方案的可行性和安全性，從而為癌痛患者提供一種安全、有效、方便的滴定方案選擇。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選取2018年2月至2019年12月浙江省24 家醫(yī)院腫瘤科住院治療的中重度癌痛患者作為研究對象（表1）。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）年齡≥18 歲；2）根據(jù)臨床診斷和/或病理學(xué)診斷確認(rèn)的腫瘤患者 ；3）過去24 h 平均疼痛強度（NRS）≥4 分；4）阿片藥物未耐受患者（根據(jù)NCCN 指南，阿片藥物未耐受患者包括沒有長期將阿片類藥物作為每天基礎(chǔ)用藥的患者。 FDA 將每日至少接受 60 mg 嗎啡、每日至少口服 30 mg 羥考酮或者其他等量阿片類藥物達(dá)到一周或更長時間視為耐受，否則即為阿片未耐受患者）；5）能夠口服藥物，且經(jīng)醫(yī)生判斷適合應(yīng)用羥考酮緩釋片劑量調(diào)整方案；6）鎮(zhèn)痛藥物劑量調(diào)整期間，能夠排除抗腫瘤治療（放療、化療、靶向治療等） 對鎮(zhèn)痛作用的影響；7）使用奧施康定12 h內(nèi)使用即釋嗎啡補救鎮(zhèn)痛至少1 次；8）神志清楚，能夠理解醫(yī)生的用藥方案指導(dǎo)；9）患者必須了解研究過程和評估，同意參加本試驗，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）妊娠或哺乳期患者；2）已知對羥考酮或研究藥物中任何其它成分過敏者；3）患有非腫瘤相關(guān)性疼痛或原因不明的疼痛，如骨關(guān)節(jié)炎疼痛、下腰痛等；4）癌痛急診；5）復(fù)雜性癌痛或難治性癌痛；6）頑固性便秘患者；7）最近2 周內(nèi)服用過單氨氧化酶抑制劑(MAOIs)或該類型藥物；8）有潛在胃腸功能疾病和/或外科手術(shù)治療危險，可能導(dǎo)致胃腸道狹窄、盲袢或胃腸道梗阻；9）存在不穩(wěn)定的合并疾??；或存在重要臟器功能障礙的患者；10）正在患有感染、膿腫或發(fā)燒癥狀的患者；11）肝、腎功能異常者，如肌酐值≥2 倍正常值上限或ALT 或AST≥2.5 倍正常值上限（肝轉(zhuǎn)移患者可放寬到≥5 倍正常值上限）；12）正在服用抗癲癇或心律不齊藥物的患者；13）屬于產(chǎn)品說明書或研究者手冊中羥考酮或嗎啡的禁忌證、藥物不良反應(yīng)（ADRs）和藥物相互作用中的患者；14）有藥物或酒精濫用史的患者；15）研究前1 個月內(nèi)參加其他藥物臨床試驗研究的患者；16）在研究期內(nèi)可能會改變其合并用藥（治療阿片類藥物不良反應(yīng)的除外）的患者；17）根據(jù)研究者的判斷，屬于除入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)以外的因其它任何原因而不適合參加本研究的患者。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)共114 例患者入組，所有患者均簽署麻醉藥品使用知情同意書。

表1 擬定納入114 例患者來源醫(yī)院名稱和病例數(shù)

1.2 方法

1.2.1 研究使用藥物 鹽酸羥考酮緩釋片（商品名：奧施康定，規(guī)格10 mg/片），已經(jīng)上市，BARD Pharmaceut 由萌蒂（中國）制藥有限公司進(jìn)口并分裝。

鹽酸嗎啡片（商品名：鹽酸嗎啡片，規(guī)格10 mg/片），東北制藥集團(tuán)沈陽第一制藥有限公司。

1.2.2 治療流程 篩選中重度癌痛的阿片未耐受患者，給予起始劑量鹽酸羥考酮緩釋片10 mg q12h，同時按需給予口服嗎啡即釋片10 mg/次行補救鎮(zhèn)痛；給藥后12 h 進(jìn)行評估，補救鎮(zhèn)痛次數(shù)≥1 次的進(jìn)入隨機分組。

隨機分組及滴定，研究對象經(jīng)過篩選期后，采用隨機數(shù)字表法進(jìn)行隨機分組。納入的符合研究方案的患者按鹽酸羥考酮緩釋片劑量調(diào)整的時間不同隨機分為試驗組（12 h 滴定組，n=45）和對照組（24 h 滴定組，n=42），見圖1。初始劑量：兩組中重度癌痛患者（NRS≥4 分）初始劑量鹽酸羥考酮緩釋片10 mg；滴定：試驗組，鹽酸羥考酮緩釋片背景給藥，同時采用即釋嗎啡處理爆發(fā)痛，首次給藥后12 h 時調(diào)整鹽酸羥考酮緩釋片劑量（前12 h 鹽酸羥考酮固定量＋前12 h 即釋嗎啡解救量），后續(xù)調(diào)整方案同前。對照組，鹽酸羥考酮緩釋片背景給藥，即釋嗎啡處理爆發(fā)痛，首次給藥后24 h 時調(diào)整鹽酸羥考酮緩釋片劑量, 即計算出前24 h 鎮(zhèn)痛藥物總量（前24 h 鹽酸羥考酮緩釋片固定量+前24 h 即釋嗎啡量），并將該劑量分成2 份，q12h 給藥，后續(xù)調(diào)整方案同前。本研究已經(jīng)得到浙江省腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的審查和批準(zhǔn)。所有受試者均自愿加入本臨床試驗并簽署了書面知情同意書。

圖1 滴定治療流程

1.2.3 觀察指標(biāo) 主要研究終點：鹽酸羥考酮緩釋片給藥后24 h 疼痛緩解率，包括完全緩解（complete response，CR）率和部分緩解（partial response，PR）率。

次要研究終點：鹽酸羥考酮緩釋片給藥后48、72 h疼痛緩解率（CR+PR）；在兩組方案中24、48、72 h 補救鎮(zhèn)痛用藥情況（嗎啡即釋片使用次數(shù)和劑量）；治療滿意度評估；患者生活質(zhì)量評分。研究完成或終止時，要求患者及其研究者使用以下分級，對患者鎮(zhèn)痛治療的滿意程度進(jìn)行評估。

1.2.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 疼痛評估方法：采用數(shù)字分級法（NRS）對疼痛程度進(jìn)行評估。0 分：無痛；1～3 分：輕度疼痛，有疼痛但可以忍受，生活正常，睡眠無干擾；4～6 分：中度疼痛，疼痛明顯，不能忍受，要求服用鎮(zhèn)痛藥物，睡眠受干擾；7～10 分：重度疼痛，不能忍受，需用鎮(zhèn)痛藥物，睡眠受嚴(yán)重干擾，可伴有自主神經(jīng)紊亂或被動體位。

主要研究終點為應(yīng)用鹽酸羥考酮緩釋片后24 h疼痛（CR+PR）的患者比例。

關(guān)于疼痛緩解程度的判定：1）CR：服藥12h 后，患者過去12 h 平均NRS 評分≤3 分；2）PR：服藥12 h 后，患者過去12 h 平均NRS 評分從基線的重度疼痛（7～10 分）下降至中度疼痛（4～6 分）；3）未緩解（NR）：服藥12 h 后，患者過去12 h時平均NRS 評分和基線相比仍在同等疼痛程度（例如：基線為中度疼痛，12 h后NRS 仍然為中度疼痛）。滿意度評價：1=非常不滿意， 2=不滿意， 3=一般， 4=滿意， 5=非常滿意。生活質(zhì)量評價：采用EORTC QLQ-C15-PAL 量表（中文版）對患者生存質(zhì)量進(jìn)行評價。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 24.0 軟件包和R 3.6.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。采用頻數(shù)和構(gòu)成比描述定性資料分布情況；采用Clopper-Pearson確切法計算緩解率的95%可信區(qū)間；采用χ2檢驗比較組間差異；采用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述服從正態(tài)分布定量資料分布情況；采用獨立樣本t檢驗比較組間差異；采用中位數(shù)和四分位數(shù)描述非正態(tài)分布定量資料；采用Wilxcon符號秩和檢驗比較鎮(zhèn)痛前后差異。所有檢驗均為雙側(cè)檢驗，以P<0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究結(jié)果概述

納入研究的114 例患者中，經(jīng)過篩選進(jìn)入隨機分組的患者87 例，其中，試驗組45 例，對照組42 例；男性64 例，女性23 例，最小年齡31 歲，最大年齡91 歲，平均年齡（62.21±9.95）歲；前24h 最小NRS 為4，前24h 最大NRS 為7，前24h 平均NRS 為4.59±0.77，兩組患者間的年齡、性別等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05，表2）。

表2 114 例患者一般臨床資料比較

2.2 療效指標(biāo)

2.2.1 疼痛緩解情況 表3 顯示兩組患者用藥后24 、48 、72 h 的疼痛緩解比較。24 h 后兩治療組均顯示較高的疼痛緩解率。在給藥后24h，試驗組疼痛緩解率在數(shù)值上優(yōu)于對照組(95.45%vs. 83.37% )，但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.851）；給藥后48 h、72 h兩組間疼痛緩解率相當(dāng)（100%vs. 100%；100%vs.94.87%）；另外，試驗組在36 h 后所有患者均達(dá)到疼痛完全緩解（緩解率 100%）并維持。

表3 兩組間72 h 內(nèi)疼痛緩解比較

2.2.2 補救鎮(zhèn)痛次數(shù)和劑量 研究顯示相對于對照組，試驗組在24 、48 h 及72 h 補救鎮(zhèn)痛次數(shù)均顯著減少（P<0.05）；同樣，試驗組補救鎮(zhèn)痛劑量（即釋嗎啡用量）相對對照組顯著減少，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05，表4，5）。

表4 兩組間72 h 內(nèi)補救鎮(zhèn)痛次數(shù)比較

表5 兩組間72 h 內(nèi)補救鎮(zhèn)痛劑量比較

2.3 安全性指標(biāo)

納入可評價的患者87 例，兩組患者主要不良反應(yīng)類型為便秘、惡心、嘔吐、頭暈等；不良反應(yīng)大多數(shù)為輕中度（試驗組 95.45%；對照組 98.31%），組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.354，表6）；不良反應(yīng)對于鎮(zhèn)痛用藥的后續(xù)使用影響小，試驗組無患者因不良反應(yīng)而出現(xiàn)用藥中斷，對照組3 例患者因不良反應(yīng)而中斷用藥，試驗組有2 例因發(fā)生不良反應(yīng)后經(jīng)評估進(jìn)行減劑量調(diào)整，雖未中斷治療但不適用于本研究后續(xù)的劑量滴定調(diào)整方案分析，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.087）（表7）。

表6 兩組間不良反應(yīng)嚴(yán)重程度

表7 對藥物的措施（兩組間不良反應(yīng)對鎮(zhèn)痛用藥的影響）

2.4 滿意度調(diào)查

受試者評價中，納入可評估的患者81 例。試驗組滿意及非常滿意比例為90.48%，對照組為84.61%，兩組間滿意度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.134，表8）；研究者評價中，可納入可評估的患者78 例。試驗組滿意及非常滿意比例為90.24%，對照組為86.48%，兩組間滿意度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.298，表9）。

表8 兩組間滿意度比較-受試者評價

表9 兩組間滿意度比較-研究者評價

2.5 生存質(zhì)量

結(jié)果顯示，在基線，試驗組與對照組在各維度及整體生活質(zhì)量比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；8天后的組間比較也得到類似的結(jié)果（P>0.05）（表10）。

表10 兩組間生活質(zhì)量比較

3 討論

癌痛應(yīng)采取規(guī)范化、個體化治療的原則。根據(jù)患者的病情和身體狀況，采用各種治療方法，及早、充分、持續(xù)、有效地消除疼痛，預(yù)防和控制藥物不良反應(yīng)，減輕患者可能產(chǎn)生的心理負(fù)擔(dān)和障礙，達(dá)到優(yōu)化患者生存質(zhì)量的目的[8]。

早期鎮(zhèn)痛可以增加患者的疼痛閾值，從而減少患者的疼痛感知，獲得更好的疼痛緩解[9-10]。在及早鎮(zhèn)痛的合理實施中，癌痛治療第1 天尤為關(guān)鍵。療效迅速穩(wěn)定的滴定可以減輕患者的疼痛癥狀、增加患者對后續(xù)治療的信心、增加患者對醫(yī)務(wù)人員的信任度、增加患者對抗腫瘤治療的依從性、縮短住院時間[11-12]。

鹽酸羥考酮緩釋片給藥1 h 內(nèi)快速鎮(zhèn)痛，持續(xù)鎮(zhèn)痛長達(dá)12 h，血藥濃度穩(wěn)定，與傳統(tǒng)即釋嗎啡相比效果相近、安全可靠，但是在持續(xù)平穩(wěn)鎮(zhèn)痛等多方面具有優(yōu)勢，可作為首選鎮(zhèn)痛藥物。對于鹽酸羥考酮緩釋片為背景的12 h 滴定的可行性，既往有國內(nèi)的學(xué)者已進(jìn)行了初步的探索。易基群等[13]的研究中，納入48例中重度癌痛患者，根據(jù)疼痛控制情況，在12 h、24 h進(jìn)行鹽酸羥考酮緩釋片劑量調(diào)整。結(jié)果顯示，經(jīng)過中間12 h 的評估和劑量調(diào)整，95.8%患者在24h 完成滴定，疼痛評分降到3 分以下。1 、12 、24 h 疼痛明顯緩解率分別為66.7%、77.1% 和95.8%。曾娟紫等[14]的研究中，納入42 例重度癌痛患者，根據(jù)患者疼痛控制情況和爆發(fā)痛情況于12 h 和24 h 調(diào)整鹽酸羥考酮緩釋片的劑量，24 h 疼痛緩解率達(dá)到73.8%，不良反應(yīng)以消化道癥狀為主。以上兩項研究結(jié)果顯示鹽酸羥考酮緩釋片在中重度癌痛患者中的滴定具有快速、有效的優(yōu)勢。另外有研究[7]回顧性分析了鹽酸羥考酮緩釋片12 h 調(diào)整劑量治療中重度癌痛的療效及安全性。結(jié)果顯示，相對于24 h 調(diào)整劑量治療組，12 h 調(diào)整劑量組可明顯提高24h 和48 h 疼痛緩解率，并且明顯改善患者生存質(zhì)量，且安全性良好。Liang 等[15]的一項研究評估了12 h 阿片劑量調(diào)整方案的安全性和有效性，并進(jìn)一步比較了方案中緩釋羥考酮和即釋嗎啡的安全性和療效。其研究發(fā)現(xiàn)12 h 劑量調(diào)整快速鎮(zhèn)痛滴定具有良好的早期鎮(zhèn)痛效果，伴有輕度不良反應(yīng)，而且基于羥考酮緩釋片的快速滴定方法可以更好地降低NRS 評分，減少爆發(fā)痛發(fā)作，增強患者對后續(xù)治療的信心，提高生活質(zhì)量。

本研究為多中心、隨機、對照試驗，在既往研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，首次前瞻性探索鹽酸羥考酮緩釋片為背景12 h 調(diào)整方案的有效性及安全性。結(jié)果顯示，在中重度癌痛患者應(yīng)用鹽酸羥考酮緩釋片為背景的滴定方案中，補救鎮(zhèn)痛方面，相對于24 h 滴定方案，12 h 滴定方案的補救鎮(zhèn)痛次數(shù)顯著減少（P<0.001），并延續(xù)至72 h；同時，補救鎮(zhèn)痛劑量的組間比較也呈現(xiàn)類似的結(jié)果（P<0.01），且維持較高的鎮(zhèn)痛緩解率和鎮(zhèn)痛滿意度，安全性良好。在回顧性研究中，12 h 滴定組相對于24 h滴定組在第1 天處理爆發(fā)痛的即釋嗎啡總劑量顯著性減少（P=0.046）相符。該優(yōu)勢可體現(xiàn)為醫(yī)護(hù)人員及患者滿意度的提高。較少的補救鎮(zhèn)痛對于醫(yī)患均有更好的治療體驗，可減少醫(yī)護(hù)人員的工作負(fù)擔(dān)，保障規(guī)范化的癌痛評估、隨訪、干預(yù)過程。

既往研究報道羥考酮緩釋片背景用藥輔以嗎啡即釋片背景滴定，疼痛控制率為73.8%～95.8%[13-14]。本研究中，兩組患者在治療24 h 后，均保持較高的疼痛緩解率并維持。相對于24 h 滴定，12 h 調(diào)整在24 h的疼痛緩解率體現(xiàn)了數(shù)值上的優(yōu)勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這與既往類似研究存在一定的差異。原因可能包括以下兩個方面。首先，本研究納入的患者樣本量偏小，未能體現(xiàn)出具有統(tǒng)計學(xué)差異的優(yōu)勢；其次對中度和重度疼痛的患者均10 mg 鹽酸羥考酮緩釋片起始給藥，未能進(jìn)行區(qū)分給藥。平均NRS 評分4.59±0.77 說明大部分患者為中度疼痛，10 mg 鹽酸羥考酮緩釋片起始給藥可以有效緩解疼痛。

阿片類藥物的不良反應(yīng)很常見，主要包括便秘、惡心、嘔吐、嗜睡、瘙癢、頭暈、尿潴留、譫妄、認(rèn)知障礙、呼吸抑制等[8]。因此，需要重視阿片類藥物的不良反應(yīng)，更需要積極預(yù)防和處理阿片類藥物的不良反應(yīng)，使療效與不良反應(yīng)平衡，患者獲益最大化。本研究中，兩組患者主要不良反應(yīng)類型為便秘、惡心、嘔吐、頭暈，大多數(shù)為輕中度，且對于鎮(zhèn)痛藥物應(yīng)用影響小，試驗組無患者因不良反應(yīng)中斷用藥，對照組有3 例患者因不良反應(yīng)中斷用藥。不良反應(yīng)的總頻次方面，對照組多于試驗組?？赡艿脑蚴怯捎趯φ战M治療過程中更多的補救鎮(zhèn)痛劑量，造成即釋嗎啡在體內(nèi)血藥濃度增加，從而出現(xiàn)更多的阿片類藥物不良反應(yīng)。

本研究局限性：1）樣本量較小 在這種情況下，有效的干預(yù)可能產(chǎn)生陰性結(jié)果。期待更大樣本量的多中心隨機對照研究。 2）較短的隨訪時間，72 h。3）隨機入組前的篩選：補救鎮(zhèn)痛1 次以上者進(jìn)入隨機分組。此種篩選模式可能會漏掉那些出現(xiàn)爆發(fā)痛而未報告或者本身存在持續(xù)性中重度以上疼痛而未報告的患者。