胃癌患者肌肉減少癥的研究進展

賈葵 陳俊強 唐夢娟

據(jù)統(tǒng)計數(shù)據(jù)，2018年全世界胃癌新發(fā)病例居惡性腫瘤發(fā)病人數(shù)第5位，因胃癌死亡的人數(shù)居第3位［1］，胃癌5年總體生存率為35.1%［2］。胃癌患者往往具有老齡化、營養(yǎng)不良、易發(fā)癌性惡病質(zhì)、伴有其他基礎疾病等特點，導致了肌肉減少癥在胃癌患者中的流行。在2018年歐洲老人肌少癥工作組（EWGSOP）更新發(fā)布的肌少癥定義和診斷共識中，肌肉減少癥被更新定義為一種進行性、廣泛性的與跌倒、骨折、身體殘疾和死亡等不良后果可能性增加有關的骨骼肌疾?。?］。近年來，越來越多的研究者開始關注胃癌合并肌肉減少癥患者的篩查并制定干預措施。本文就胃癌患者肌肉減少癥的研究進展作一綜述。

1 肌肉減少癥的診斷

2018年EWGSOP修訂了肌肉減少癥的定義及診斷，并提出了診斷流程：發(fā)現(xiàn)-評估-確診-嚴重程度分級（Find-Assess-Confirm-Severity）［3］。目前肌肉減少癥的篩查和診斷主要依據(jù)該標準，一般認為在肌肉力量下降同時有肌肉質(zhì)量下降則可診斷為肌肉減少癥。肌肉質(zhì)量的評估根據(jù)身高矯正后的四肢骨骼肌質(zhì)量指數(shù)（ASMI）衡量，ASMI診斷界值為男性<7.0 kg/m2，女性<6.0 kg/m2；肌肉力量的評估根據(jù)握力評定，診斷界值為男性<27.0 kg，女性<16.0 kg。亞洲肌少癥工作組（AWGS）在2019年也更新了共識，推薦肌肉力量或身體功能下降且合并肌肉質(zhì)量減少，則可診斷為肌肉減少癥［4］。肌肉力量用握力評定，診斷界值為男性<28.0 kg，女性<18.0 kg；軀體功能評估推薦使用簡易體能測試量表（SPPB）、6 m步行速度、5次起坐試驗，診斷界值為6 m步行速度<1.0 m/s，5次起坐時間≥12 s，SPPB評分≤9分；肌肉質(zhì)量用 ASMI衡量，DXA 取值為男性<7.0 kg/m2，女性<5.4 kg/m2；BIA取值為男性<7.0 kg/m2，女性<5.7 kg/m2。同時，國際肌少癥工作組、AWGS、EWGSOP指出，肌肉減少癥判定標準應綜合肌量和肌肉功能評估，主要評估指標有肌量減少、肌強度下降、日?；顒庸δ苁д{(diào)等。其中，肌強度不僅依賴于肌量，而且與肌量的關系也并非線性相關，因此僅以肌量減少定義肌肉減少癥不足以滿足臨床需要，應綜合評估肌量、肌強度和肌肉功能［5］。

2 胃癌患者肌肉減少癥的病因及流行概況

肌肉減少癥是一種與年齡，慢性消耗性疾病相關的骨骼肌疾病。肌肉減少癥可分為原發(fā)性和繼發(fā)性，前者主要由老齡引起，后者通常由不活動或癌癥等疾病引起［6］。胃癌患者肌肉減少癥的發(fā)生往往是肌肉減少癥本身固有病因與胃癌特有因素共同作用的結(jié)果，主要危險因素包括以下方面：⑴營養(yǎng)不良。營養(yǎng)不良是胃癌肌肉減少癥發(fā)生的主要因素，胃癌患者進食量往往下降，加之手術導致的消化道改道等原因會造成能量和蛋白質(zhì)攝入不足，易導致營養(yǎng)不良，致使肌肉減少癥發(fā)生。⑵年齡。胃癌多發(fā)生于中老年人群，隨著年齡增長，肌肉質(zhì)量和力量都會下降，致使肌肉減少癥高發(fā)。⑶腫瘤自身代謝活動增加會導致嚴重的全身炎癥，隨后導致肌肉流失［7］。⑷作為綜合治療重要組成部分的化療，是治療胃癌的重要手段之一。研究顯示，化療藥物能通過激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB以及炎性細胞因子（IL-1、IL-6和TNF）引起直接的肌肉損失和肌肉無力［8］。還有研究報道，順鉑可抑制蛋白激酶B及哺乳動物mTOR通路，導致肌肉丟失［9］。除以上因素外，胃癌患者肌肉減少癥的發(fā)病因素還包括運動缺乏、生長激素減少、性激素減少、胰島素抵抗、維生素D缺乏、促炎因子水平升高等，甚至腸道菌群失調(diào)、不良心理狀況、遺傳因素等也可能造成肌肉減少癥的發(fā)生［10-12］。但是目前有關研究大多來源于臨床觀察，發(fā)病機制的研究尚未深入。

如前文所述，肌肉減少癥主要是由能量和蛋白質(zhì)攝入不足引起，因此在食物攝入量減少的胃癌患者中，其患病率可能高于其他癌癥患者。但是目前在文獻報道中，胃癌患者肌肉減少癥的發(fā)生率并不一致。在國內(nèi)報道中，胃癌患者肌肉減少癥發(fā)生率呈現(xiàn)明顯差異性，如朱曦［13］等按照EWGSOP診斷標準評估295例（20～70歲）胃癌根治術后患者，結(jié)果觀察到56.27%的患者發(fā)生肌肉減少癥。李峰等［14］分析273例年齡在50歲以上行根治性手術的胃癌患者（體質(zhì)指數(shù)為18.0～27.9 kg/m2），術前采用AWGS標準診斷肌肉減少癥，發(fā)生率為20.51%。一項前瞻性研究結(jié)果顯示，在255例胃癌患者中，12.5%的患者術前同時合并肌肉減少癥［15］，而該研究采用的是EWGSOP和AWGS診斷標準。國外報道同樣呈現(xiàn)了類似的發(fā)病狀況。日本YAMAMOTO等［16］采用EWGSOP診斷標準評估65歲以上老年胃癌患者，發(fā)現(xiàn)術前肌肉減少癥的發(fā)生率為24.4%。而荷蘭TEGELS等［17］報道胃癌肌肉減少癥發(fā)病率高達57.7%。羅馬利亞一項研究采用L3骨骼肌指數(shù)（SMI）男性<52.4 cm2/m2，女性<38.5 cm2/m2為標準診斷，發(fā)病率高達72.22%［18］。綜上可見，肌肉減少癥發(fā)病率雖然在各研究中差異較大，但發(fā)生率總體較高。胃癌患者術后由于消化道改道、手術應激等原因，肌肉減少癥的發(fā)病情況可能更加嚴峻，但目前的研究大多關注術前發(fā)病與術后結(jié)局的關系，對術后肌肉減少癥發(fā)病情況的研究并不多，今后應該加強重視并盡早干預。此外，各研究發(fā)病率的差異性可能與診斷標準及診斷截斷值、人種、年齡甚至體質(zhì)指數(shù)取值等不同有關，值得進一步深入研究。

3 肌肉減少癥對胃癌患者預后的影響

現(xiàn)有研究關于肌肉減少癥與胃癌患者術后結(jié)局的關系雖然仍存在爭議，但大部分研究認同肌肉減少癥不利于預后。在近期療效的觀察中，BEURAN等［18］對78例胃癌患者進行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)胃癌術后總并發(fā)癥（靜脈血栓栓塞、肺部并發(fā)癥、心血管疾?。┌l(fā)生率及手術部位感染發(fā)生率與肌肉減少癥相關。一項前瞻性研究觀察肌肉減少癥對胃癌術后結(jié)局的影響［15］，共納入255例患者，結(jié)果顯示，與未合并肌肉減少癥患者相比，合并肌肉減少癥患者術后主要并發(fā)癥發(fā)生率較高（14.3%vs43.8%，P<0.001），住院時間較長（13 dvs16 d，P<0.001），多因素分析也顯示肌肉減少癥是胃癌術后主要并發(fā)癥的獨立預測因子（OR=5.021，95%CI：2.229～11.313，P<0.001）。TAMANDL等［19］分析200例食管癌及胃食管結(jié)合部患者，結(jié)果顯示，與未合并肌肉減少癥的患者相比，合并肌肉減少癥患者的中位生存期更短（31.5個月vs76.5個月；HR=1.87，95%CI：1.15～3.03，P=0.011）。KUWADA 等［20］回顧性分析491例胃癌術后患者，也發(fā)現(xiàn)合并肌肉減少癥患者的5年生存率明顯降低（56%vs72%，P=0.0002），單因素和多因素分析均提示肌肉減少癥是胃癌患者獨立的預后因素（HR=1.46，95%CI：1.01～2.09，P=0.0454）。日本學者SAKURAI等［21］報道SMI雖然與術后并發(fā)癥發(fā)生率無關，但低SMI組較高SMI組患者的術后住院時間長（19.1 dvs17.8 d），且低SMI是5年總生存率和癌癥特異性生存率的獨立危險因素。在遠處轉(zhuǎn)移胃癌患者中同樣顯示低SMI是預后不良的獨立預測因素［22-23］。目前大多研究也得出類似結(jié)果，均顯示肌肉減少癥是胃癌術后并發(fā)癥及預后的危險因素［14，24-25］。然而也有研究認為，肌肉減少癥對胃癌術后結(jié)局影響不大，如TEGELS等［17］一項回顧性研究納入152例胃癌術后患者，發(fā)現(xiàn)有無肌肉減少癥患者在住院死亡率（8.1%vs4.8%），嚴重并發(fā)癥（Clavien-Dindo分級≥Ⅲa級）發(fā)生率（26.7%vs27.0%），住院時間［（16±14）dvs（15±9）d］等差異并不明顯。朱曦等［13］也報道，胃癌伴隨肌肉減少癥患者術后1年和3年生存率差異無統(tǒng)計學意義（91.0%vs97.6%；55.1%vs66.9%，均P=0.101）。

此外，還有研究顯示肌肉減少癥與化療藥物毒性反應有關［26-27］，且可能對治療結(jié)局產(chǎn)生不良影響。有研究報道瘦體組織（lean soft tissue，LST）和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶在表柔比星清除率方面占了1/3的作用，提示LST與表柔比星的藥代動力學有關，因此認為如果僅根據(jù)體表面積而不考慮瘦體組織，可能會高估用藥劑量而導致中毒，最終被迫減少化療周期甚至停止化療［28-29］。鉑類藥物是目前臨床上廣泛用于胃癌治療的化療藥物。有研究報道，鉑類藥物主要分布在無脂肪的組織中（如腎臟、肝、胰腺和肌肉組織等），因此伴肌肉減少癥的患者接受以鉑類為基礎的化療方案時更易發(fā)生化療相關性毒性，而這也可能導致化療劑量減少而影響治療結(jié)局［30］。還有研究顯示，胃癌切除術后骨骼肌丟失會影響輔助化療依從性，導致預后不良［31-33］。

4 胃癌患者肌肉減少癥的干預

肌肉減少癥可能帶來預后不良等嚴重后果，因此及時識別肌肉減少癥并給予干預尤為重要。然而目前針對胃癌患者肌肉減少癥干預措施的臨床研究還較少，但是既往研究包括現(xiàn)有的針對胃癌的臨床研究顯示，營養(yǎng)治療和運動干預以及兩者相結(jié)合是治療和預防肌肉減少癥的有效措施。

4.1 營養(yǎng)治療

肌肉減少癥發(fā)生的重要原因是攝入能量或蛋白質(zhì)減少，而胃癌患者常見營養(yǎng)不良，因此糾正營養(yǎng)不良是治療胃癌肌肉減少癥的主要方法。日本學者的一項研究表明，對于伴有肌肉減少癥的胃癌患者，改善身體成分的術前干預有利于臨床結(jié)局，可獲得良好的治療效果［25］。一項關于肌肉減少癥干預措施的隨機對照研究的系統(tǒng)評價和薈萃分析顯示，腫瘤患者補充乳清蛋白、支鏈氨基酸對肌肉減少癥有改善作用，且建議患者每日攝入熱量應達到30～35 kcal/kg，蛋白質(zhì)攝入以1.0～1.2 g/（kg·d）為宜；若患者體質(zhì)較差且存在炎癥反應，蛋白質(zhì)攝入量可增加至1.2～2.0 g/（kg·d）［34］。此外，蛋白質(zhì)的合成還受多種因素影響。例如，有研究報道亮氨酸能誘發(fā)哺乳動物mTOR通路和抑制蛋白酶作用，促進蛋白質(zhì)合成和胰島素分泌，被認為是肌肉蛋白質(zhì)合成代謝的主要調(diào)控因子［35］。ω-3多不飽和脂肪酸（ω-3 polyunsaturated fatty acid，ω-3PUFAs）可以降低炎性反應，增強mTOR信號，降低胰島素抵抗，與肌肉質(zhì)量、肌肉強度、肌肉力量和體能表現(xiàn)呈正相關［36］。維生素D代謝物1，25（OH）2D可促進成肌細胞分化，增加肌肉量。有研究顯示維生素D與肌節(jié)減少、肌肉骨骼疼痛有關［37］。骨骼肌衰老過程中肌肉維生素D受體（vitamin D receptors，VDRs）表達的慢性降低可能會損害肌肉強度和功能［38］。還有研究報道，補充肌酸能提高營養(yǎng)不良患者的肌力［39］。西班牙一項隨機雙盲試驗顯示，補充菊粉和低聚果糖益生元制劑的人群，13周后肌肉的握力和耐力明顯改善［40］。以上研究顯示，維生素D、ω-3PUFAs、乳清蛋白、亮氨酸、肌酸和益生元制劑可用于治療或預防肌肉減少癥，但其針對胃癌患者的確切劑量、使用頻率和方法以及最佳補充途徑未詳細提及，仍需進一步探索。

4.2 運動

運動被認為是促進肌肉合成最有效的因素，2018年發(fā)布的循證臨床實踐指南建議將運動鍛煉作為肌肉減少癥的主要治療方法［41］。運動可分為抗阻運動和有氧運動?？棺柽\動能增加骨骼肌肌纖維蛋白，且這種作用能持續(xù)24～48 h，可以達到重建肌肉目的［42］?？棺柽\動還可以改變生長素、睪酮水平、胰島素樣生長因子水平，阻礙肌肉生成抑制素的生成，因此能預防肌肉減少癥引起的機體功能下降，最終提高生活質(zhì)量。有氧運動不能增粗肌肉纖維，但能增加衰老骨骼肌線粒體及肌球蛋白重鏈的轉(zhuǎn)變，使其由快到慢轉(zhuǎn)變從而增加肌肉整體功能［36］。目前肌肉減少癥運動療法的研究較多關注老年人，針對胃癌患者的研究不多。

4.3 營養(yǎng)治療結(jié)合運動干預

目前研究認為，營養(yǎng)治療結(jié)合運動干預對治療肌肉減少癥具有較好的效果。多項研究報道，在抗阻運動訓練期間補充蛋白質(zhì)，特別是攝入必需的氨基酸，如亮氨酸，可增加蛋白質(zhì)的合成和骨骼肌質(zhì)量［43-44］。也有研究認為雖然術前等待時間有限，但即使在較短的術前等待時間內(nèi)進行抗阻運動訓練，也能提高患者的運動能力［45-46］。YAMAMOTO 等［16］對胃癌患者采取術前3周運動結(jié)合營養(yǎng)治療，結(jié)果術后有效減少了肌肉減少癥的發(fā)生，并能提高患者攝入熱量和蛋白質(zhì)總量，提高患者的步速和握力，且未發(fā)生嚴重并發(fā)癥。FUKUDA等［47］研究也認為胃癌患者術前能量和蛋白質(zhì)攝入減少，因此充足的能量攝入，補充富含亮氨酸蛋白質(zhì)、維生素D、ω-3PUFAs、益生元、益生菌同時與阻抗運動、有氧運動結(jié)合，可以延緩、改善甚至逆轉(zhuǎn)肌肉減少癥。

4.4 其他干預

除上述干預措施外，學者們還展開了系列針對肌肉減少癥的藥物治療研究。例如，生長激素、睪酮、雌二醇被證實能促進肌肉蛋白質(zhì)的合成、減少蛋白質(zhì)降解、增強骨骼肌的再生能力，從而使肌肉力量和質(zhì)量增加［48-50］。阿拉莫林是一種胃饑餓素受體激動劑。有研究報道阿拉莫林可改善食欲，增加血清胰島素樣生長因子，改善腫瘤惡液質(zhì)，增加胃癌患者的瘦體重［51］。但是以上藥物是否適用于胃癌患者有待進一步深入研究。

5 小結(jié)

目前大多數(shù)研究已證實了胃癌患者合并肌肉減少癥會對預后造成不良影響，但是針對胃癌肌肉減少癥干預的臨床研究仍較少，總體認為營養(yǎng)治療和運動以及兩者結(jié)合是預防和治療肌肉減少癥主要且最有效的治療方法。此外，胃癌患者肌肉減少癥的發(fā)生受多種因素影響，發(fā)生率在不同研究中呈現(xiàn)明顯差異性，診斷標準也尚未統(tǒng)一，因此未來應加強重視胃癌肌肉減少癥的認識，進一步深入研究其發(fā)生機制、診斷標準以及治療方案，以早期識別并制定個性化治療方案，改善預后及生活質(zhì)量，讓患者獲益。