婦科惡性腫瘤腹腔熱灌注化療的研究進(jìn)展

邵如玉 姚德生

婦科惡性腫瘤常規(guī)的治療方法包括手術(shù)、化療、放療、靶向治療等，而復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移是患者死亡的主要原因。腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）是一種腹腔惡性腫瘤輔助治療手段，結(jié)合了腹腔化療、熱效應(yīng)、腹腔灌洗等，目的是消除腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后的腹腔微小殘留病灶。1980年SPRATT等［1］首次報(bào)道了HIPEC用于治療腹膜假性黏液瘤。此后該方法逐漸被用于治療消化道腫瘤伴腹膜轉(zhuǎn)移及腹腔積液患者，對延長患者生存期有明顯效果，也具有治愈的可能性［2］。晚期、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性婦科惡性腫瘤患者大多伴有腹腔轉(zhuǎn)移及惡性腹水，2018年VAN DRIEL等［3］研究表明HIPEC可延長卵巢癌患者的總生存期和無進(jìn)展生存期。近年來，HIPEC持續(xù)受到國內(nèi)外學(xué)者關(guān)注，并不斷改進(jìn)技術(shù)方法，探索灌注藥物、溫度、溶劑、時(shí)間等，使之成為臨床治療晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性婦科惡性腫瘤的重要輔助治療方法，特別是應(yīng)用于卵巢癌。本文就HIPEC治療婦科惡性腫瘤的研究進(jìn)展作一綜述。

1 HIPEC作用機(jī)制

腹膜是晚期、復(fù)發(fā)性婦科惡性腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移種植的主要部位。HIPEC治療和預(yù)防腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移種植的可能機(jī)制包括：⑴腫瘤細(xì)胞在43℃環(huán)境下持續(xù)1 h即可造成不可逆性損傷，而正常組織在47℃下持續(xù)1 h才會造成不可逆性損傷，因此HIPEC可通過熱效應(yīng)直接殺滅腫瘤細(xì)胞。⑵灌注液體流動可產(chǎn)生剪切力，此剪切力可直接導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，灌注液循環(huán)過程中沖刷組織而引起腫瘤細(xì)胞發(fā)生失巢凋亡［4］。⑶熱效應(yīng)可提高化療藥物在腹膜的滲透作用、改變腫瘤細(xì)胞膜、血管通透性，減少腫瘤細(xì)胞對化療藥物的排泄，從而增加化療藥物在腫瘤細(xì)胞中的濃度［5］。⑷HIPEC也可以誘導(dǎo)凋亡、活化熱休克蛋白，激活自身免疫，從而增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞作用、抑制血管生成，引起腫瘤細(xì)胞蛋白變性［6］。⑸熱效應(yīng)對鉑耐藥腫瘤細(xì)胞也有一定的逆轉(zhuǎn)作用，同時(shí)可引起腫瘤細(xì)胞的BRCA-2蛋白表達(dá)下調(diào)，故HIPEC可能會提高PARP抑制劑治療卵巢癌的有效率［7］。⑹HIPEC可穿透組織的最大深度約為5 mm，明顯高于單純化療藥物可穿透的深度，因此HIPEC可增大化療藥物在腫瘤深部的藥物濃度，與化療產(chǎn)生協(xié)同作用［8］。

2 HIPEC的適應(yīng)證和禁忌證

HIPEC目前多用于預(yù)防和治療腫瘤腹膜種植轉(zhuǎn)移，主要包括晚期或復(fù)發(fā)性卵巢癌、輸卵管癌、原發(fā)性腹膜癌［3］、腹膜假性黏液瘤［9］、發(fā)生破裂的黏液性腫瘤（惡性、交界性、良性腫瘤）、使用碎宮器切除的子宮肉瘤以及伴有惡性胸腹水的子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、陰道癌、外陰癌等［10］。對于復(fù)發(fā)性卵巢癌、輸卵管癌、原發(fā)性腹膜癌的患者，HIPEC的適應(yīng)證包括：二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（secondary cytoreductive surgery，SCR）后殘留病灶≤5 mm的鉑敏感復(fù)發(fā)患者（達(dá)到R0者效果更佳）［11］；對于鉑耐藥復(fù)發(fā)患者，HIPEC往往僅用于控制惡性胸腹腔積液［12］。根據(jù)婦科惡性腫瘤HIPEC臨床應(yīng)用專家共識（2019）［12］，HIPEC禁忌證如下：腹腔廣泛黏連；腸梗阻；存在術(shù)后吻合口愈合不良高危因素（如吻合口缺血、水腫、明顯張力、嚴(yán)重的低蛋白血癥等）；存在嚴(yán)重心血管系統(tǒng)疾?。粐?yán)重肝腎功能障礙；生命體征不穩(wěn)定；存在惡病質(zhì)；嚴(yán)重凝血功能障礙；年齡≥75歲是相對禁忌證。

3 HIPEC技術(shù)

3.1 HIPEC治療時(shí)機(jī)及方式

接受腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery，CRS）24 h后，殘留腫瘤生長速度約在1周后恢復(fù)至術(shù)前水平，同時(shí)其侵襲性與耐藥性較術(shù)前增強(qiáng)［13］，因此術(shù)后的HIPEC應(yīng)盡早開始，一般于術(shù)后24 h內(nèi)進(jìn)行，盡量1周之內(nèi)完成治療。目前關(guān)于HIPEC治療婦科惡性腫瘤的最佳治療模式尚未統(tǒng)一，文獻(xiàn)報(bào)道HIPEC主要治療模式為“HIPEC+”，主要包括HIPEC+CRS、HIPEC+腫瘤根治術(shù)（cancer radical resection，CRR）、CRS+HIPEC+靜脈化療以及CRR+HIPEC+靜脈化療等［13］。在置管方面，因超聲引導(dǎo)下置管臨床風(fēng)險(xiǎn)較大，目前臨床上應(yīng)用腹腔鏡置管較多，通常放置4根熱灌注管，包括2根入水管和2根出水管。其中從上腹部皮膚引出的2根管放置于盆底，從下腹部皮膚引出的2根管分別放置于肝腎隱窩與肝脾隱窩，不留治療盲區(qū)，以達(dá)到最佳的治療效果。此外，熱灌注管不要置于大網(wǎng)膜表面，避免大網(wǎng)膜組織可能被吸附于灌注管腔內(nèi)而引起堵管，同時(shí)可使用褥式縫合引流口防止引流口漏液發(fā)生［12］。總之，掌握合適的HIPEC治療時(shí)機(jī)與方式對改善患者預(yù)后十分重要。

3.2 HIPEC的溫度、灌注液及化療藥物選擇

HIPEC時(shí)，溫度應(yīng)設(shè)定于43℃，且全程溫度應(yīng)保持穩(wěn)定［13］。測溫精度≤±0.1 ℃，控溫精度≤±0.5 ℃，流速控制精度≤±5℃。對于灌注液的選擇，生理鹽水、葡萄糖溶液、林格液、蒸餾水等均可，其中臨床上最常用的是生理鹽水，一般用量為3 000～5 000 mL，流速為300～600 mL/min。但2017年MEHTA等［14］研究發(fā)現(xiàn)用奧沙利鉑進(jìn)行HIPEC時(shí)，生理鹽水會引起化療藥物不穩(wěn)定；而用5%葡萄糖溶液溶解會引起患者血糖升高，因此用5%葡萄糖溶液作為灌注液時(shí)，應(yīng)注意監(jiān)測患者血糖情況，尤其伴有糖尿病的患者應(yīng)慎用。

HIPEC的化療藥物應(yīng)根據(jù)原發(fā)腫瘤選擇，其中穿透力強(qiáng)、分子質(zhì)量相對大、腹膜吸收率低、與熱效應(yīng)協(xié)同、腹膜刺激較小的化療藥物是首選［15］。HIPEC劑量可參考靜脈化療所用劑量，目前文獻(xiàn)報(bào)道用于HIPEC的化療藥物及劑量如下［15-16］：順鉑50～150 mg/m2、卡鉑200～800 mg/m2、奧沙利鉑85～460 mg/m2、紫杉醇20～175 mg/m2、吉西他濱 50～1 000 mg/m2、絲裂霉素15～35 mg/m2、奈達(dá)鉑80～100 mg/m2。其中鉑類是目前婦科惡性腫瘤中HIPEC最常用的化療藥物，順鉑使用率最高。2017年GOUY等［17］研究發(fā)現(xiàn)在HIPEC中當(dāng)順鉑劑量為80 mg/m2時(shí)，化療藥物毒性反應(yīng)增強(qiáng)，尤其是腎毒性反應(yīng)發(fā)生率增加，而熱效應(yīng)可能會增強(qiáng)順鉑的細(xì)胞毒性，故該研究認(rèn)為順鉑劑量不應(yīng)超過70 mg/m2。MIKKELSEN等［18］研究顯示，卡鉑在HIPEC給藥90 min時(shí)具有良好的藥代動力學(xué)特征，劑量為800 mg/m2時(shí)血液學(xué)毒性可耐受，但是卡鉑存在顯著的個(gè)體差異性，因此難以預(yù)測全身毒性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。紫杉烷類藥物是繼鉑類藥物后最常用于HIPEC的化療藥物，細(xì)胞毒性顯著小于靜脈給藥，其有效性及安全性均已有臨床研究證實(shí)。如ZHANG等［19］報(bào)道聯(lián)合應(yīng)用多西紫杉醇、順鉑HIPEC治療晚期卵巢癌可提高療效，且毒副作用小。另外，CASCALES-CAMPOS等［20］將111例Ⅲc/Ⅳ期卵巢癌患者分為兩組，其中51例患者應(yīng)用順鉑（75 mg/m2）進(jìn)行HIPEC，60例給予紫杉醇（60 mg/m2）進(jìn)行HIPEC，兩組患者的腹膜轉(zhuǎn)移癌指數(shù)均為11；中位隨訪時(shí)間為34個(gè)月，紫杉醇組和順鉑組的中位無病生存期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（27個(gè)月vs33個(gè)月，P=0.551）。因此認(rèn)為，使用紫杉醇進(jìn)行HIPEC的臨床療效與順鉑HIPEC相似，且安全性較好，值得推廣應(yīng)用。

4 HIPEC在卵巢腫瘤中的應(yīng)用

在我國卵巢癌發(fā)病率居?jì)D科惡性腫瘤第三位，死亡率居女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤首位［21］。卵巢癌起病隱匿，多數(shù)患者初治時(shí)已處于中晚期，且70%～80%的初治有效患者會復(fù)發(fā)。目前一線治療方案是CRS聯(lián)合靜脈化療，然而治療后中位生存期僅為12～24個(gè)月，5年生存率不足30%［22］。對于晚期、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性卵巢癌，與傳統(tǒng)治療方式相比，HIPEC可在一定程度上提高療效。對于少見類型的卵巢腫瘤，包括卵巢黏液性癌、卵巢惡性性索間質(zhì)腫瘤、惡性生殖細(xì)胞腫瘤、小細(xì)胞癌等，HIPEC治療有腹腔種植轉(zhuǎn)移的患者也可改善預(yù)后［23］。此外，要重視HIPEC后患者的生存質(zhì)量，并積極尋找應(yīng)對方案［24］。

4.1 HIPEC應(yīng)用于晚期初治性卵巢癌

CERESOLI等［25］研究回顧性分析了56例晚期初治上皮性卵巢癌患者CRS后接受或不接受HIPEC的預(yù)后，結(jié)果顯示兩組患者的無病生存期相當(dāng)（13.2個(gè)月vs13.9個(gè)月，P=0.454），但接受HIPEC治療的患者總生存期更長（P=0.048），且單純行CRS的患者腹膜復(fù)發(fā)率更高（43%vs14%，P<0.05）。VAN DRIEL等［3］將245例晚期卵巢癌患者分組并對比CRS+HIPEC與CRS后不進(jìn)行HIPEC的結(jié)局，該多中心隨機(jī)臨床對照試驗(yàn)顯示，術(shù)后加用HIPEC治療的患者中位無進(jìn)展生存期和中位總生存期比術(shù)后未加HIPEC治療組分別延長了3.5個(gè)月和11.8個(gè)月，但是兩組患者的生活質(zhì)量和不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。就目前研究所見，HIPEC可能通過降低腹膜復(fù)發(fā)延長生存時(shí)間，但不會降低患者生活質(zhì)量或增加不良反應(yīng)發(fā)生率，因此對于晚期初治卵巢癌，HIPEC作為一種輔助治療手段療效及安全性較好，具有良好的應(yīng)用前景。

4.2 HIPEC應(yīng)用于復(fù)發(fā)性卵巢癌

對于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌，F(xiàn)AGOTTI等［26］比較了30例采用SCR加術(shù)中HIPEC治療的鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者和37例未接受HIPEC患者的生存數(shù)據(jù)，中位隨訪時(shí)間分別為46個(gè)月、36個(gè)月，結(jié)果顯示HIPEC治療患者66.6%出現(xiàn)二次復(fù)發(fā)，而未接受HIPEC治療的患者復(fù)發(fā)率為100.0%（P=0.001）。該研究說明HIPEC可提高鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者的生存率。但是AMIRA等［27］觀察35例鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者并將其分為兩組，其中觀察組15例接受CRS+HIPEC（順鉑100 mg/m2，41～42℃，60 min），對照組20例采用接受卡鉑+紫杉醇靜脈化療，中位隨訪時(shí)間分別為36個(gè)月和38個(gè)月，結(jié)果兩組患者的中位無進(jìn)展生存期（6個(gè)月vs5個(gè)月，P=0.350）、中位總生存期（36個(gè)月vs38個(gè)月，P=0.711）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可見，使用鉑類藥物進(jìn)行HIPEC能否提高鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的生存率還不明確，仍需開展更大樣本量的臨床研究證實(shí)。

對于鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌，一項(xiàng)多中心回顧性研究［28］顯示，接受HIPEC的鉑敏感和鉑耐藥患者的總生存率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。另一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)［11］分析120例復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的療效，試驗(yàn)組（n=60）采用CRS+HIPEC+靜脈化療，對照組（n=60）為CRS+靜脈化療。該研究顯示，試驗(yàn)組的平均生存期較對照組延長（26.7個(gè)月vs13.4個(gè)月，P=0.006）；亞組分析顯示，試驗(yàn)組中鉑敏感患者與鉑耐藥患者的平均生存期相當(dāng)（26.8個(gè)月vs26.6個(gè)月，P>0.05），對照組中鉑敏感與鉑耐藥患者的平均生存期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（15.2個(gè)月vs10.2個(gè)月，P=0.002）。綜上認(rèn)為，使用鉑類藥物進(jìn)行HIPEC可明顯改善復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的預(yù)后，HIPEC治療可能通過熱效應(yīng)逆轉(zhuǎn)鉑耐藥，因此鉑敏感與鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌療效相當(dāng)。但是HIPEC能否作為復(fù)發(fā)性卵巢癌一線輔助治療方案仍需多中心、大樣本臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

4.3 HIPEC應(yīng)用于少見類型卵巢腫瘤

一項(xiàng)來自PSOGI和BIG-RENAPE的前瞻性多中心隊(duì)列研究［23］對少見類型的卵巢惡性腫瘤（包括卵巢黏液性癌、子宮內(nèi)膜樣癌、卵巢惡性性索間質(zhì)腫瘤、惡性生殖細(xì)胞腫瘤、小細(xì)胞癌等）的術(shù)后并發(fā)癥、長期生存情況以及主要的預(yù)后因素等進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，納入的210例患者中，中位隨訪時(shí)間為43.5個(gè)月，中位總生存期為69.3個(gè)月，5年生存率為57.7%；各類腫瘤的總生存期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.383），但無病生存期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。其中黏液性腫瘤和畸胎瘤或胚胎來源腫瘤5年時(shí)未達(dá)到中位總生存期和中位無病生存期；顆粒性腫瘤中位總生存期在5年時(shí)未達(dá)到，中位無病生存期為34.6個(gè)月；由此認(rèn)為CRS聯(lián)合HIPEC可提高少見類型卵巢腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移患者的長期生存率，尤其是黏液性、顆粒性腫瘤或畸胎瘤等組織學(xué)亞型。

對于有惡性行為的卵巢交界性腫瘤及良性腫瘤，與常規(guī)治療方案相比，術(shù)后應(yīng)用HIPEC能否延長患者的復(fù)發(fā)時(shí)間及生存時(shí)間，目前相關(guān)臨床研究較少。但HIPEC已廣泛應(yīng)用于腹膜假黏液瘤的治療，且療效及安全性已得到證實(shí)［9］。鑒于臨床上部分卵巢交界性腫瘤及有惡性行為的良性卵巢腫瘤生物學(xué)行為與腹膜假黏液瘤相似，因此值得開展HIPEC治療這類疾病的高質(zhì)量臨床試驗(yàn)研究。

5 HIPEC應(yīng)用于其他類型婦科惡性腫瘤

晚期/復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、子宮肉瘤等常伴有盆腹腔廣泛種植轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及惡性胸腹水，而且存在使用碎宮器粉碎子宮后發(fā)現(xiàn)子宮肉瘤的情況。這類患者對目前一線治療方案（CRS+靜脈化療）效果較差，預(yù)后改善不明顯，HIPEC應(yīng)用于其他類型婦科惡性腫瘤的安全性和療效成為研究的一大熱點(diǎn)。在復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌中，HELM等［29］研究表明HIPEC聯(lián)合CRS治療的耐受性較好，生存期也有所延長。多項(xiàng)研究也顯示HIPEC對晚期/復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌預(yù)后有改善作用［30-34］。對于子宮肉瘤，DíAZ-MON-TES等［35］報(bào)道復(fù)發(fā)性子宮肉瘤接受HIPEC與僅接受手術(shù)患者相比，中位總生存期延長，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（43.8個(gè)月vs35.9個(gè)月，P>0.05）。對于HIPEC治療子宮肉瘤及使用碎宮器后發(fā)現(xiàn)肉瘤的研究較少，但根據(jù)其腹腔種植特點(diǎn)及既往研究，HIPEC可能作為治療子宮肉瘤的可選擇治療手段。目前局部熱療及腹腔內(nèi)氣溶膠加壓化療可改善晚期、復(fù)發(fā)性宮頸癌的預(yù)后，但關(guān)于HIPEC治療宮頸癌的研究較少，缺乏高質(zhì)量的臨床研究作為理論支撐，能否作為晚期、復(fù)發(fā)性以及特殊類型（小細(xì)胞、透明細(xì)胞）宮頸癌的輔助治療方案還需深入研究。

6 HIPEC的不良反應(yīng)

HIPEC常見的不良反應(yīng)包括腹腔滲漏、胃腸功能紊亂、腸梗阻、骨髓抑制、腸瘺、吻合口漏、胃排空障礙、肝腎功能損害、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)、肺栓塞、術(shù)后感染以及腸麻痹等，同時(shí)可能出現(xiàn)術(shù)后術(shù)口愈合不良、腹腔黏連等不良事件。BAKRIN等［28］報(bào)道566例經(jīng)HIPEC治療的卵巢癌患者中31%的患者出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級不良反應(yīng)，其中11%的患者出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，8%出現(xiàn)急性腎功能損害，2%轉(zhuǎn)化為慢性腎功能不全。與傳統(tǒng)治療方式相比，HIPEC不良反應(yīng)可能與熱效應(yīng)有關(guān)，高溫可能會引起臟器灼傷、胃腸功能紊亂、胃腸功能恢復(fù)延遲、發(fā)熱及疼痛等，但是大部分不良反應(yīng)還與手術(shù)相關(guān)，當(dāng)術(shù)中有胃、腸損傷或進(jìn)行胃、腸切除或修補(bǔ)時(shí)，HIPEC會提高胃腸瘺及出血、腹膜炎等不良反應(yīng)的發(fā)生率。除此之外，胸腔積液是晚期復(fù)發(fā)性卵巢癌最常見的并發(fā)癥之一。ZHAO等［36］研究表明晚期復(fù)發(fā)性卵巢癌患者CRS+HIPEC治療后常發(fā)生胸腔積液，且術(shù)前胸腔積液和膈肌受累是術(shù)后發(fā)生胸腔積液的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，存在這2個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素的患者術(shù)后胸腔積液發(fā)生率約為100%。進(jìn)行HIPEC時(shí)，還要全程監(jiān)測生命體征，治療期間體溫常升高，但一般不超過38℃，若體溫>38℃且持續(xù)不退應(yīng)警惕是否有感染等發(fā)生。在熱灌注治療過程中，患者還可能出現(xiàn)心動過速、大汗淋漓等癥狀，應(yīng)先排除血容量不足等可能。部分患者還會因灌注管堵塞或液體排出不暢而出現(xiàn)呼吸、血氧異常情況，對癥處理后癥狀未好轉(zhuǎn)或加重，應(yīng)及時(shí)終止HIPEC治療［37］。

7 小結(jié)

綜上所述，HIPEC在治療晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性婦科惡性腫瘤治療中已取得一定成效。目前多應(yīng)用于卵巢癌中，其中在晚期初治性卵巢癌中HIPEC作為一種輔助治療手段具有良好的應(yīng)用前景，而在鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌治療中的療效存在爭議。在晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌、肉瘤、宮頸癌等HIPEC也初步顯示了改善預(yù)后的優(yōu)勢。然而，HIPEC在婦科惡性腫瘤中的應(yīng)用還未形成完整規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)，藥物種類、劑量、灌注時(shí)間、溫度等尚未統(tǒng)一，灌注技術(shù)等也存在較大差異，熱效應(yīng)所致的并發(fā)癥也是亟需關(guān)注的一大問題，因此未來尚需開展前瞻性、多中心、大樣本的隨機(jī)對照研究探索其療效和安全性。