cN0甲狀腺微小乳頭狀癌中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險分析及對手術(shù)的指導(dǎo)意義

王子康，鄧福生，齊 燦，張 恒，任 云，吳德林，高 健

甲狀腺癌的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈現(xiàn)逐年上升趨勢，最常見的類型是甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)。其中病灶最大直徑≤10 mm的PTC被定義為甲狀腺微小乳頭狀癌(papillary thyroid microcarcinoma，PTMC)。目前超過一半的PTC病人為 PTMC。由于PTMC生長緩慢，惡性程度較低，預(yù)后較好，有指南推薦對于無腺體外侵襲且淋巴結(jié)術(shù)前評估為陰性(clinically negative lymph node，cN0)的PTMC病人，可以僅行單側(cè)甲狀腺葉+峽部切除術(shù)或甲狀腺全切除術(shù)，無需進(jìn)行頸部淋巴結(jié)清掃[1]。但研究[2]發(fā)現(xiàn)，PTMC早期便會發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，有相關(guān)研究表明初診為PTMC的病人中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率在30%左右。且?guī)缀蹙性谥醒雲(yún)^(qū)淋巴結(jié)，而更為重要的是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是甲狀腺癌病人復(fù)發(fā)的重要危險因素。同時臨床依賴的術(shù)前超聲檢查對中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否的診斷具有一定的主觀性和漏診概率，更甚者可能一半以上的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移PTMC病人術(shù)前存在漏診[2-3]。因此，關(guān)于cN0的PTMC是否需要預(yù)防性行頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，一直存在臨床爭議。有專家認(rèn)為cN0的PTMC預(yù)后較好，診療應(yīng)遵照指南無需行淋巴結(jié)清掃，且清掃淋巴結(jié)會增加喉返神經(jīng)損傷和甲狀旁腺功能減低等并發(fā)癥的風(fēng)險[4]。但另一部分學(xué)者認(rèn)為如果忽略潛在轉(zhuǎn)移的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)，會增加復(fù)發(fā)風(fēng)險，進(jìn)而增加二次手術(shù)難度及并發(fā)癥的發(fā)生率[5-6]。故如何術(shù)前更加精確地識別那些存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人就顯得尤為重要，本研究通過回顧性收集本臨床中心術(shù)前評估為cN0的PTMC 病人臨床資料，分析中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素，為cN0 PTMC病人的手術(shù)范圍提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2019-2020年我院甲乳外科收治的200例PTMC病人的臨床資料。入組標(biāo)準(zhǔn):(1)術(shù)前影像學(xué)檢查提示為頸部淋巴結(jié)陰性；(2)首次就診，且由同一診療組收治；(3)所有病人術(shù)前均接受甲狀腺細(xì)針穿刺及BRAF基因檢測，最終由術(shù)后病理證實(shí)PTMC；(4)單側(cè)甲狀腺癌行患側(cè)甲狀腺腺葉切除+峽部切除+患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，雙側(cè)癌行甲狀腺全切除術(shù)+雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。若原發(fā)癌灶位于峽部，行雙側(cè)甲狀腺切除+雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃；(5)具有完整的病歷資料及病理報告。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡<18歲；(2)頸部手術(shù)病史；(3)甲狀腺癌疾病家族史；(4)頸部放射線接觸史；(5)術(shù)前超聲有提示中央?yún)^(qū)或側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；(6)同時伴有其他惡性腫瘤者；(7)病歷資料及病理報告不全者。

1.2 觀察指標(biāo) 收集并分析入組病人以下臨床資料：性別、年齡、術(shù)前促甲狀腺激素、BRAF基因、腫瘤直徑、單/多灶、單/雙側(cè)、是否合并慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎、是否侵犯包膜、是否腺體外侵犯、術(shù)后淋巴結(jié)病理。對于多發(fā)病灶或雙側(cè)癌，取最大腫瘤直徑作為該病人的腫瘤直徑。以中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移將病人分為淋巴結(jié)陰性組和淋巴結(jié)陽性組。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用t檢驗、χ2檢驗和logistic回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 PTMC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析 年齡、腫瘤直徑、多灶、侵犯包膜、腺體外侵犯、BRAF基因突變與PTMC病人發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有相關(guān)性(P<0.05～P<0.01)；而病人性別、腫瘤單/雙側(cè)、是否合并橋本氏甲狀腺炎、術(shù)前TSH與病人是否發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無明顯相關(guān)性(P>0.05)(見表1)。

表1 PTMC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析[ n；百分率(%)]

2.2 PTMC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險的多因素分析 將單因素分析結(jié)果中有統(tǒng)計學(xué)意義的臨床特征納入logistic回歸分析，以中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移作為因變量(是=1，否=0)，以單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的因素作為自變量，分類變量中多灶、侵犯包膜、腺體外侵犯、BRAF突變陽性賦值為1；單灶、未侵犯包膜、無腺體外侵犯、BRAF突變陰性賦值為0。連續(xù)變量中年齡原值、腫瘤直徑錄入。多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡、腫瘤直徑、多灶、侵犯包膜、BRAF基因突變陽性是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素(P<0.05～P<0.01)(見表2)。

表2 PTMC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險的多因素logistic 回歸分析

3 討論

隨著超聲及體檢的普及，PTMC的發(fā)病率逐年增加，而目前PTMC 的治療仍以手術(shù)為主，根據(jù)歷年P(guān)TMC診斷與治療專家共識指南，均推薦對于術(shù)前檢查提示已存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的 PTMC 病人，術(shù)中必須行相應(yīng)頸淋巴結(jié)的清掃，但對于cN0的 PTMC 病人，是否預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃臨床上仍存在爭議[7-8]，部分專家認(rèn)為淋巴結(jié)清掃對cN0病人的總體生存無明顯獲益，反因過度治療，增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的概率，同時也有學(xué)者認(rèn)為中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是腫瘤局部復(fù)發(fā)的重要危險因素，如不能徹底清除會增加二次手術(shù)的概率及難度[13]。有學(xué)者[9-10]認(rèn)為PTMC在早期即可發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移。國內(nèi)外研究[11-12]表明PTMC首診發(fā)生頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高達(dá)24.1%～48.6%，且有相當(dāng)一部分術(shù)前超聲評估陰性的病人在術(shù)后病理中證實(shí)存在中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移[14]，以本臨床中心為例，cN0的PTMC病人發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例為31.5%，證明在包括本研究中心在內(nèi)，術(shù)前對PTMC病人的臨床評估仍存在不足，對于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的漏診率較高，而發(fā)生術(shù)前漏診的原因在于部分轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)在影像學(xué)上并不典型、且超聲的評估受主客觀因素影響較多，對cN0的PTMC的診斷并不十分準(zhǔn)確，但如果首診不能清除這些轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，毋庸置疑會成為后期復(fù)發(fā)甚至轉(zhuǎn)移的根源，而如果全部行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的清掃，又可能會增加總體病人并發(fā)癥的概率，故目前臨床研究的重點(diǎn)就在于如何更加精確地識別那些術(shù)前存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人，特別是術(shù)前超聲評估陰性的病人中哪些又是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危人群，以此能夠更加精確地進(jìn)行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的清掃術(shù)，既能保證那些淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人進(jìn)行了淋巴結(jié)的清掃，又可使那些無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人豁免淋巴結(jié)清掃，從而降低術(shù)后甲狀旁腺功能低下發(fā)生的概率。因此，本研究針對本地區(qū)cN0的PTMC病人發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床特征進(jìn)行分析，旨在為cN0的PTMC病人的手術(shù)范圍提供參考，最大限度的平衡臨床獲益與術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。

本研究單因素分析結(jié)果顯示，年齡、腫瘤直徑、多灶、侵犯包膜、腺體外侵犯、BRAF基因突變與PTMC病人發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有相關(guān)性。而在進(jìn)一步多因素分析結(jié)果顯示，病人年齡、腫瘤直徑、多灶、侵犯包膜、BRAF基因突變陽性是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素。同時淋巴結(jié)陽性組病人較淋巴結(jié)陰性組病人年輕，這與國內(nèi)外其他類似研究結(jié)果一致，即PTMC病人越年輕，越易進(jìn)展，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險越大[10,15]。目前大部分研究是根據(jù)第八版 AJCC 分期將年齡按 55 歲為界限分為2組分類變量，進(jìn)行分類統(tǒng)計得出此結(jié)論[16]。本研究則直接錄入病人真實(shí)年齡數(shù)據(jù)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人年齡為(42.94±11.68)歲，淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移的病人年齡為(47.36±11.56)歲。故本臨床中心建議，對年輕病人行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃較為安全。

在目前關(guān)于PTMC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)研究報道中，腫瘤大小一直被多數(shù)專家納入淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移獨(dú)立危險中。各個研究結(jié)果報道的直徑預(yù)測點(diǎn)并不統(tǒng)一，以直徑5 mm為預(yù)測臨界點(diǎn)的研究較多[10，15-16]，即腫瘤直徑>5 mm的病人，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險較大。本研究結(jié)果顯示，腫瘤直徑是病人淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素，淋巴結(jié)陽性組病人腫瘤直徑明顯大于淋巴結(jié)陽性組病人。SHENG等[16]對PTMC病人的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，腫瘤直徑≥5 mm時中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)移風(fēng)險明顯增加，此結(jié)果與本研究一致。程鳴鳴等[17]研究結(jié)果認(rèn)為腫瘤直徑>7.5 mm，發(fā)生 CLNM 的風(fēng)險明顯增加，與本結(jié)果稍有出入，這可能是不同地區(qū)不同臨床中心，病人臨床特征有所差異。但以上研究均顯示，腫瘤直徑與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險呈正相關(guān)。

研究[18-19]發(fā)現(xiàn)多發(fā)病灶的PTMC病人更易發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。本臨床中心研究，多灶的PTMC病人中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險較高，轉(zhuǎn)移率為46.1%，與單發(fā)病灶組差異有統(tǒng)計學(xué)意義，這與徐余興等[10]研究結(jié)果一致。因此，臨床手術(shù)中，術(shù)前證實(shí)為多灶腫瘤，則應(yīng)更為積極地行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。

侵犯包膜的腫瘤往往具有較強(qiáng)的侵襲力，更易直接侵犯包膜周圍組織及淋巴網(wǎng)，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。本研究結(jié)果證明腫瘤侵犯包膜是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移獨(dú)立危險因素，相較未侵犯包膜的PTMC病人更易發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且轉(zhuǎn)移率較高。彭梅等[3]研究認(rèn)為，PTMC為親淋巴性腫瘤，當(dāng)腫瘤突破包膜時，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險較高。與本研究結(jié)果一致，但本臨床中心病人，出現(xiàn)包膜侵犯后70%病人具有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，這可能是單中心偏倚造成，盡管如此，針對包膜侵犯的PTMC，本中心建議行預(yù)防性清掃。

BRAF V600E基因突變是PTC中常見的遺傳事件，發(fā)生率為45.0%～73.4%[20]，該突變與腫瘤侵襲、復(fù)發(fā)有關(guān)，可增加病人轉(zhuǎn)移風(fēng)險，是影響病人預(yù)后的重要預(yù)測指標(biāo)。本研究入組200例Cn0的PTMC病人，BRAF基因突變陽性病人163例，占81.5%，突變率略高于其他中心。經(jīng)單因素及多因素統(tǒng)計分析，證實(shí)BRAF基因突變是病人中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素。與突變陰性的病人相比，BRAF基因突變陽性的病人淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險較高。LI等[21]研究發(fā)現(xiàn)在PTMC病人中 BRAF V600E 突變與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，突變陽性病人更具侵襲性，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險較高，本研究結(jié)果與之一致。但JI等[22]關(guān)于cN0的PTMC病人淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險研究發(fā)現(xiàn)，BRAF基因突變與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無明顯相關(guān)性。這可能是由于各個臨床中心入組病人檢測水平與評估方式都有誤差，無法統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)和水平。

本研究結(jié)果證實(shí)cN0的PTMC病人性別、是否雙側(cè)、是否腺體外侵犯、是否合并橋本以及術(shù)前TSH水平，與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并無明顯相關(guān)性，與相關(guān)研究[14-18]結(jié)果大致相同。cN0的PTMC病人以女性多見，但中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險在男女之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。LIANG等[23]研究認(rèn)為性別是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素，女性更容易轉(zhuǎn)移，也有研究則認(rèn)為男性更易發(fā)生轉(zhuǎn)移，然目前針對性別是否是轉(zhuǎn)移危險因素的研究偏倚誤差較大，尚無明確定論。

綜上，術(shù)前評估cN0的PTMC病人仍具有較高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，對于年齡較小、腫瘤直徑相對較大、多個病灶、侵犯包膜、BRAF基因突變陽性的病人，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險較高，術(shù)前這些高危因素越多，術(shù)中更應(yīng)積極實(shí)行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，減少癌癥殘留及復(fù)發(fā)的風(fēng)險。對于無以上高危因素的病人或合并高危因素少者，臨床評估較好，可根據(jù)術(shù)中具體情況免于淋巴結(jié)清掃，減少術(shù)后并發(fā)癥與創(chuàng)傷。但本研究為單中心回顧性研究，可能存在入組偏倚；本研究缺少術(shù)后隨訪數(shù)據(jù)，未隨訪病人術(shù)后轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)率等相關(guān)資料，病人淋巴結(jié)清掃的遠(yuǎn)期獲益情況尚不明確。因此，還需要進(jìn)行多中心、大樣本研究，對病人術(shù)后進(jìn)行長期隨訪，進(jìn)一步分析術(shù)前評估cN0的病人行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃的適應(yīng)癥。