前沿進(jìn)展：以國際化視野探索中國意識(shí)障礙研究與轉(zhuǎn)化道路

孫玲秀，劉曉晨，王安琪，楊 昊，狄海波，STEVEN Laureys，2

(1.杭州師范大學(xué) 國際植物狀態(tài)和意識(shí)科學(xué)研究所，浙江 杭州 311121；2.比利時(shí)列日大學(xué) GIGA意識(shí)研究組昏迷科學(xué)團(tuán)隊(duì)，比利時(shí) 列日 4000)

2021年2月28日，由杭州師范大學(xué)國際植物狀態(tài)和意識(shí)科學(xué)研究所主辦的意識(shí)障礙精準(zhǔn)評(píng)估及臨床應(yīng)用論壇暨國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)國際(地區(qū))合作研究項(xiàng)目第一輪培訓(xùn)會(huì)在線上線下同時(shí)召開。國際意識(shí)研究協(xié)會(huì)(Association for the Scientific Study of Consciousness，ASSC)、比利時(shí)列日大學(xué)Steven Laureys進(jìn)行主題為《昏迷醫(yī)療新進(jìn)展》和《用神經(jīng)科學(xué)優(yōu)化腦損傷臨床管理》的前沿報(bào)道，介紹了近年來該領(lǐng)域的主要研究進(jìn)展，并提出目前面臨的挑戰(zhàn)：如何將神經(jīng)科學(xué)知識(shí)轉(zhuǎn)化為更好的腦損傷臨床管理。

1 意識(shí)障礙評(píng)估的研究進(jìn)展

1.1 概述 意識(shí)存在覺醒(arousal)和覺知(awareness)兩個(gè)維度。覺醒使機(jī)體維持一定的興奮狀態(tài)，是大腦意識(shí)內(nèi)容活動(dòng)的基礎(chǔ)。覺知即意識(shí)內(nèi)容，涉及自我及環(huán)境[1]。一些嚴(yán)重腦損傷患者在昏迷期表現(xiàn)持續(xù)閉眼、無覺醒和覺知。急性期后，床邊行為評(píng)估發(fā)現(xiàn)部分患者出現(xiàn)以睜眼為代表的覺醒，但無覺知，這類患者被稱為無反應(yīng)覺醒綜合征(unresponsive wakefulness syndrome，UWS)[2]或植物狀態(tài)(vegetative state，VS)[3]。當(dāng)患者出現(xiàn)最小的但清晰可辨的意識(shí)行為時(shí)，則認(rèn)為其進(jìn)入最小意識(shí)狀態(tài)(minimally consciousness state，MCS)[4]。根據(jù)患者是否保留與語言相關(guān)的行為將MCS患者分為MCS-患者(具有物體定位、視覺追蹤、自主性運(yùn)動(dòng)反應(yīng)等能力)和MCS+患者(對(duì)指令有穩(wěn)定反應(yīng)、識(shí)別物體、語言表達(dá)可理解等能力)[5-6]，以方便對(duì)DOC患者進(jìn)行細(xì)化分類管理。當(dāng)患者可以正確使用物品或進(jìn)行功能性交流，則認(rèn)為該患者意識(shí)已經(jīng)恢復(fù)，將其定義為脫離最小意識(shí)狀態(tài)(emerge from minimally consciousness state, EMCS)。床邊行為評(píng)估依賴于患者的反應(yīng)能力，DOC患者因神經(jīng)系統(tǒng)障礙可能導(dǎo)致失語、肌肉癱瘓、失明、聽覺通路受損或覺醒水平波動(dòng)使行為評(píng)估結(jié)果受到影響[7]。近年來，神經(jīng)影像學(xué)和電生理技術(shù)迅速發(fā)展。大量研究結(jié)果[8-12]顯示，一些床邊行為評(píng)估無反應(yīng)的患者在一些任務(wù)范式中(如想象打網(wǎng)球)，可通過調(diào)節(jié)大腦代謝活動(dòng)對(duì)指令進(jìn)行反應(yīng)，并將這類行為學(xué)證據(jù)和腦功能影像學(xué)證據(jù)不一致的患者定義為MCS*患者[7]。MCS*患者包括認(rèn)知運(yùn)動(dòng)分離(cognitive motor dissociation，CMD)[8-9]和高級(jí)皮層運(yùn)動(dòng)分離 (higher-order cortex motor dissociation，HMD)[9]等。

1.2 意識(shí)障礙行為學(xué)評(píng)估 臨床行為學(xué)評(píng)估具有實(shí)用性、成本低、方便床邊評(píng)估等優(yōu)勢，是評(píng)估DOC患者意識(shí)水平的首選方法[13]。歐洲神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)關(guān)于昏迷和意識(shí)障礙的診斷指南中推薦昏迷恢復(fù)量表修訂版(coma recover scale-revised，CRS-R)為首選量表，在患者各個(gè)階段進(jìn)行使用。FOUR量表則更被推薦用于評(píng)估ICU中的DOC患者，其測試時(shí)間短于CRS-R量表。另外，WHIM量表、SMART量表也可以用于分辨患者的意識(shí)障礙水平[14]。但上述量表測量的準(zhǔn)確性仍需提高，即使使用最優(yōu)的CRS-R量表，誤診率仍高達(dá)32%[13,15]。Wannez等[16]研究表明，對(duì)慢性意識(shí)障礙患者進(jìn)行多次CRS-R評(píng)估可獲得更為準(zhǔn)確的診斷結(jié)果。另外，Cheng等[17]研究發(fā)現(xiàn)，相比其他聲音刺激，患者對(duì)自己的名字更敏感；而相對(duì)其他物品刺激，使用鏡子進(jìn)行視覺追蹤更適合[18-19]。比利時(shí)COMA SCIENCE GROUP團(tuán)隊(duì)在CRS-R量表的基礎(chǔ)上進(jìn)行優(yōu)化，開發(fā)出意識(shí)障礙簡化評(píng)估量表(simplified evaluation of consciousness disoders，SECONDs)[20]以縮短測試時(shí)間，目前該量表的中文版和其他語言版本正在進(jìn)行多中心驗(yàn)證。

1.3 意識(shí)障礙神經(jīng)影像學(xué)評(píng)估 意識(shí)障礙領(lǐng)域中常用的影像學(xué)技術(shù)包括功能磁共振(functional magnetic resonance imagery，fMRI)、PET-CT、功能性光譜技術(shù)(functional near-infrared spectroscopy, fNIR)等。神經(jīng)生理學(xué)技術(shù)包括腦電圖EEG、事件相關(guān)電位ERP、TMS-EEG等[21]。目前fMRI研究范式主要包括靜息態(tài)(在無外部刺激的情況下，測量受試者的自發(fā)腦功能活動(dòng))和任務(wù)態(tài)范式。任務(wù)態(tài)范式又分為主動(dòng)范式(患者通過想象等主動(dòng)方式執(zhí)行任務(wù)時(shí)，測量其特定腦區(qū)信號(hào)能否被有意識(shí)調(diào)節(jié))和被動(dòng)范式(受試者在被動(dòng)執(zhí)行任務(wù)時(shí)，測量其大腦對(duì)外部感覺刺激的反應(yīng))[22]。Coleman等[23]采用聽覺刺激被動(dòng)范式進(jìn)行fMRI檢測，研究結(jié)果顯示大約50%的UWS或MCS患者可對(duì)聲音產(chǎn)生正?；蚪咏１辉囌叩姆磻?yīng)，部分DOC患者可以理解一些詞的含義，少數(shù)患者甚至可以理解語言。Davis等[24]使用fMRI和麻醉劑檢測大腦對(duì)語言的反應(yīng)，研究表明僅靠大腦視級(jí)聽覺皮層的激活并不能用于檢測DOC患者的意識(shí)水平，聯(lián)合額頂網(wǎng)絡(luò)的激活似乎是意識(shí)的一個(gè)指標(biāo)。這些研究顯示簡單的涉及語言甚至語言理解的被動(dòng)范式很難真正決定DOC患者行為學(xué)上的診斷，但預(yù)后價(jià)值顯著，DOC患者大腦網(wǎng)絡(luò)激活程度與恢復(fù)的可能性成正相關(guān)[23-24]。Naci等[25-26]通過懸疑電影片段、驚險(xiǎn)情節(jié)音頻等引起不同個(gè)體產(chǎn)生相同的意識(shí)體驗(yàn)，用于檢測慢性期甚至急性期DOC患者的意識(shí)水平。狄海波等[27]使用喚名范式fMRI研究顯示呼喚患者名字可以引發(fā)MCS患者和部分UWS患者不同的大腦激活，且初級(jí)皮層和高級(jí)聯(lián)合皮層同時(shí)激活的UWS患者預(yù)后更好。除了使用被動(dòng)范式，Edlow等[9]通過主動(dòng)范式(如想象打網(wǎng)球或想象空間移動(dòng)任務(wù))測量特定腦區(qū)信號(hào)是否被有意識(shí)調(diào)節(jié)。Abdalmalak等[28]通過近紅外功能成像技術(shù)fNIR使用主動(dòng)范式的研究表明，fNIR可以達(dá)到與fMRI類似的結(jié)果。Claassen等[10]使用握手、松手更為簡單的運(yùn)動(dòng)想象任務(wù)，利用EEG床邊檢測急性腦損傷無反應(yīng)患者的腦活動(dòng)。Kondziella等[29]關(guān)于主動(dòng)范式的Meta分析顯示，約15%的UWS患者可以通過調(diào)節(jié)大腦活動(dòng)來遵循指令。但數(shù)據(jù)處理和信息解碼的過程中造成的大量假陰性結(jié)果，導(dǎo)致患者意識(shí)水平被低估[7,30]。臨床中，靜息態(tài)的FDG-PET比fMRI對(duì)DOC患者的診斷更敏感[7,31]。Stender等[31]使用PET研究顯示額頂網(wǎng)絡(luò)代謝保存多的UWS患者預(yù)后更好。Thibaut等[32]研究顯示，通過組分析發(fā)現(xiàn)DOC患者大腦代謝水平與正常被試者存在差異，且不同意識(shí)水平的DOC患者個(gè)體間局部腦區(qū)代謝存在差異性。

2 意識(shí)障礙的臨床轉(zhuǎn)化進(jìn)展

越來越多的研究[33-35]表明，UWS患者治療情況有所好轉(zhuǎn)。Laureys等[3]認(rèn)為應(yīng)使用無反應(yīng)覺醒綜合征替換具有暗示性色彩的術(shù)語——持續(xù)性植物狀態(tài)。大腦可塑性理論、現(xiàn)代神經(jīng)影像技術(shù)、不同的腦掃描結(jié)果，這些從科研向臨床轉(zhuǎn)化的數(shù)據(jù)也向我們展現(xiàn)了部分DOC患者具備重拾有價(jià)值生活的可能性。

2.1 多模態(tài)診斷評(píng)估 臨床上37%～45%的UWS/VS的患者被誤診[13,36]。近年來，功能神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)迅速發(fā)展，為DOC患者的客觀診斷提供了新的證據(jù)。臨床所用評(píng)估手段各有優(yōu)勢和局限性：fMRI可通過大腦血氧水平的變化量化大腦功能，提供高分辨率的結(jié)構(gòu)成像和功能成像，但對(duì)運(yùn)動(dòng)偽影非常敏感，從而影響DOC患者診斷結(jié)果。PET對(duì)DOC患者診斷敏感性較高，但需注射微量放射藥物，檢查次數(shù)受限制。fMRI和PET對(duì)儀器設(shè)備要求高，場所固定，不適合床邊評(píng)估。EEG可以檢測神經(jīng)細(xì)胞電生理活動(dòng)在大腦皮層或頭皮表面的總體反映，時(shí)間分辨率高、方便移動(dòng)、適合床邊評(píng)估[37]，但空間分辨率不如fMRI、也易受偽跡干擾。歐洲神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)關(guān)于昏迷和意識(shí)障礙的診斷指南建議通過完整的意識(shí)評(píng)估程序提高診斷準(zhǔn)確率。使用標(biāo)準(zhǔn)化量表進(jìn)行多次行為評(píng)估[14](如10天內(nèi)對(duì)慢性DOC患者進(jìn)行5次CRS-R評(píng)估)，使用優(yōu)化且適用于臨床的神經(jīng)影像和神經(jīng)電生理范式來檢測嚴(yán)重腦損傷患者殘余的認(rèn)知功能。通過優(yōu)化算法對(duì)神經(jīng)影像和神經(jīng)生理學(xué)得到的數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，以此平衡假陰性率、假陽性率。通過整合神經(jīng)影像學(xué)結(jié)果、臨床行為學(xué)檢查的多模態(tài)診斷，可幫助臨床醫(yī)師得出較為全面、客觀、可信的診斷結(jié)果，有利于對(duì)DOC患者進(jìn)行臨床決策和后續(xù)治療。

2.2 分類精準(zhǔn)治療 基于精準(zhǔn)評(píng)估對(duì)DOC患者進(jìn)行分類管理。對(duì)于一些意識(shí)已完全恢復(fù)，因運(yùn)動(dòng)輸出障礙導(dǎo)致無行為反應(yīng)的患者應(yīng)積極防治并發(fā)癥?？蓢L試將腦-機(jī)接口、智能上下肢機(jī)器人等新技術(shù)應(yīng)用于DOC患者交流和運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)。根據(jù)DOC患者的意識(shí)障礙程度來制定促進(jìn)意識(shí)恢復(fù)的個(gè)性化治療方案。目前DOC治療方法包括藥物治療和非藥物治療。研究顯示[36]，金剛烷胺、唑吡坦、巴氯芬、咪達(dá)唑侖等藥物被用于改善意識(shí)障礙患者的意識(shí)狀態(tài)和功能恢復(fù)，其中金剛烷胺是目前唯一具有二級(jí)臨床證據(jù)的藥物。Sanz等[33]的藥物臨床試驗(yàn)顯示，阿撲嗎啡也可用于病程早期以提升DOC患者量表評(píng)分和增強(qiáng)其腦代謝活動(dòng)。非藥物治療包括無創(chuàng)性和有創(chuàng)性大腦刺激技術(shù)等。無創(chuàng)性大腦神經(jīng)刺激技術(shù)包括經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation，tDCS)、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repeated transcranial magnetic stimulation，rTMS)、低強(qiáng)度聚焦超聲脈沖(low intensity focused ultrasound pulse)、迷走神經(jīng)刺激(vagal nerve stimulation，VNS)等[36]。tDCS是唯一在MCS患者群體多個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中顯示出臨床效果的干預(yù)措施。Schiff等[37-38]研究表明，使用有創(chuàng)性大腦深部電刺激(deep brain stimulation，DBS)刺激中央丘腦區(qū)域可以促進(jìn)一些慢性DOC患者的晚期功能恢復(fù)。Adams等[39]、Gottshall等[40]研究顯示中央丘腦DBS可以調(diào)節(jié)DOC患者的睡眠覺醒結(jié)構(gòu)。目前還需通過大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、優(yōu)化參數(shù)(如目標(biāo)區(qū)域、頻率、刺激的持續(xù)時(shí)間)來驗(yàn)證這些大腦刺激技術(shù)的有效性。

3 國際前沿報(bào)告對(duì)我國意識(shí)障礙領(lǐng)域研究的啟示

3.1 提高對(duì)DOC患者的診斷水平 為應(yīng)對(duì)不斷增強(qiáng)的臨床和社會(huì)訴求，中國意識(shí)障礙領(lǐng)域的研究越來越深入。如何準(zhǔn)確評(píng)估嚴(yán)重意識(shí)障礙患者意識(shí)水平并在此基礎(chǔ)上來正確管理這類患者，已經(jīng)成為目前醫(yī)療界面臨的一大難題。除了神經(jīng)影像學(xué)(磁共振、PET等)和電生理學(xué)(腦電圖、經(jīng)顱磁刺激)等輔助手段以外，基于行為量表的行為學(xué)方法是臨床意識(shí)診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”[34]。每種檢查方法都有各自的優(yōu)勢和局限。因此聯(lián)合多種手段，對(duì)DOC患者進(jìn)行多模態(tài)精準(zhǔn)診斷至關(guān)重要[18]。

3.2 合作提高轉(zhuǎn)化效率 推進(jìn)意識(shí)障礙的國際分類診斷標(biāo)準(zhǔn)讓研究者達(dá)成共識(shí)可以使研究效率更高。通過共同探討研究進(jìn)展、整合新技術(shù)可加快科研向臨床的應(yīng)用轉(zhuǎn)化。我們需要建立多中心、跨學(xué)科的合作模式，讓臨床醫(yī)護(hù)人員、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究人員、工科技術(shù)人員等不同背景的人員交叉合作，共同進(jìn)行多中心臨床研究，通過建立統(tǒng)一的數(shù)據(jù)庫來共享專業(yè)技術(shù)，使產(chǎn)學(xué)研高效率轉(zhuǎn)化。最終，通過新技術(shù)的應(yīng)用來降低意識(shí)障礙和閉鎖綜合征患者的誤診率，優(yōu)化其治療。

3.3 意識(shí)障礙科學(xué)研究及臨床應(yīng)用方向 應(yīng)積極開發(fā)特異性強(qiáng)、敏感性高的意識(shí)相關(guān)標(biāo)志物來補(bǔ)充當(dāng)前DOC患者的臨床檢查和神經(jīng)生理影像學(xué)評(píng)估手段，提高臨床意識(shí)的診斷和預(yù)后能力；發(fā)展并檢驗(yàn)個(gè)性化的醫(yī)療和康復(fù)治療手段，充分挖掘DOC患者的恢復(fù)潛力；探索符合實(shí)際的醫(yī)療倫理框架，切實(shí)為DOC患者和家庭提供幫助；構(gòu)建一個(gè)由醫(yī)護(hù)、科研人員、患者監(jiān)護(hù)者組成的共同體來優(yōu)化DOC患者的分類管理。

回顧意識(shí)障礙臨床領(lǐng)域中神經(jīng)科學(xué)的應(yīng)用進(jìn)展，將豐富的神經(jīng)科學(xué)知識(shí)轉(zhuǎn)化為更好的系統(tǒng)性腦損傷臨床管理是對(duì)當(dāng)前意識(shí)障礙臨床體系提出的巨大挑戰(zhàn)。目前，對(duì)意識(shí)恢復(fù)至關(guān)重要的關(guān)鍵腦區(qū)和神經(jīng)機(jī)制尚未闡明[41]，對(duì)意識(shí)障礙患者進(jìn)行的臨床研究既可加快揭開意識(shí)神秘面紗的步伐，科研成果的臨床轉(zhuǎn)化又將為廣大的意識(shí)障礙患者帶來更大的福祉。