前沿進展：以國際化視野探索中國意識障礙研究與轉(zhuǎn)化道路

孫玲秀，劉曉晨，王安琪，楊 昊，狄海波，STEVEN Laureys，2

(1.杭州師范大學 國際植物狀態(tài)和意識科學研究所，浙江 杭州 311121；2.比利時列日大學 GIGA意識研究組昏迷科學團隊，比利時 列日 4000)

2021年2月28日，由杭州師范大學國際植物狀態(tài)和意識科學研究所主辦的意識障礙精準評估及臨床應用論壇暨國家自然科學基金重點國際(地區(qū))合作研究項目第一輪培訓會在線上線下同時召開。國際意識研究協(xié)會(Association for the Scientific Study of Consciousness，ASSC)、比利時列日大學Steven Laureys進行主題為《昏迷醫(yī)療新進展》和《用神經(jīng)科學優(yōu)化腦損傷臨床管理》的前沿報道，介紹了近年來該領(lǐng)域的主要研究進展，并提出目前面臨的挑戰(zhàn)：如何將神經(jīng)科學知識轉(zhuǎn)化為更好的腦損傷臨床管理。

1 意識障礙評估的研究進展

1.1 概述 意識存在覺醒(arousal)和覺知(awareness)兩個維度。覺醒使機體維持一定的興奮狀態(tài)，是大腦意識內(nèi)容活動的基礎。覺知即意識內(nèi)容，涉及自我及環(huán)境[1]。一些嚴重腦損傷患者在昏迷期表現(xiàn)持續(xù)閉眼、無覺醒和覺知。急性期后，床邊行為評估發(fā)現(xiàn)部分患者出現(xiàn)以睜眼為代表的覺醒，但無覺知，這類患者被稱為無反應覺醒綜合征(unresponsive wakefulness syndrome，UWS)[2]或植物狀態(tài)(vegetative state，VS)[3]。當患者出現(xiàn)最小的但清晰可辨的意識行為時，則認為其進入最小意識狀態(tài)(minimally consciousness state，MCS)[4]。根據(jù)患者是否保留與語言相關(guān)的行為將MCS患者分為MCS-患者(具有物體定位、視覺追蹤、自主性運動反應等能力)和MCS+患者(對指令有穩(wěn)定反應、識別物體、語言表達可理解等能力)[5-6]，以方便對DOC患者進行細化分類管理。當患者可以正確使用物品或進行功能性交流，則認為該患者意識已經(jīng)恢復，將其定義為脫離最小意識狀態(tài)(emerge from minimally consciousness state, EMCS)。床邊行為評估依賴于患者的反應能力，DOC患者因神經(jīng)系統(tǒng)障礙可能導致失語、肌肉癱瘓、失明、聽覺通路受損或覺醒水平波動使行為評估結(jié)果受到影響[7]。近年來，神經(jīng)影像學和電生理技術(shù)迅速發(fā)展。大量研究結(jié)果[8-12]顯示，一些床邊行為評估無反應的患者在一些任務范式中(如想象打網(wǎng)球)，可通過調(diào)節(jié)大腦代謝活動對指令進行反應，并將這類行為學證據(jù)和腦功能影像學證據(jù)不一致的患者定義為MCS*患者[7]。MCS*患者包括認知運動分離(cognitive motor dissociation，CMD)[8-9]和高級皮層運動分離 (higher-order cortex motor dissociation，HMD)[9]等。

1.2 意識障礙行為學評估 臨床行為學評估具有實用性、成本低、方便床邊評估等優(yōu)勢，是評估DOC患者意識水平的首選方法[13]。歐洲神經(jīng)病學學會關(guān)于昏迷和意識障礙的診斷指南中推薦昏迷恢復量表修訂版(coma recover scale-revised，CRS-R)為首選量表，在患者各個階段進行使用。FOUR量表則更被推薦用于評估ICU中的DOC患者，其測試時間短于CRS-R量表。另外，WHIM量表、SMART量表也可以用于分辨患者的意識障礙水平[14]。但上述量表測量的準確性仍需提高，即使使用最優(yōu)的CRS-R量表，誤診率仍高達32%[13,15]。Wannez等[16]研究表明，對慢性意識障礙患者進行多次CRS-R評估可獲得更為準確的診斷結(jié)果。另外，Cheng等[17]研究發(fā)現(xiàn)，相比其他聲音刺激，患者對自己的名字更敏感；而相對其他物品刺激，使用鏡子進行視覺追蹤更適合[18-19]。比利時COMA SCIENCE GROUP團隊在CRS-R量表的基礎上進行優(yōu)化，開發(fā)出意識障礙簡化評估量表(simplified evaluation of consciousness disoders，SECONDs)[20]以縮短測試時間，目前該量表的中文版和其他語言版本正在進行多中心驗證。

1.3 意識障礙神經(jīng)影像學評估 意識障礙領(lǐng)域中常用的影像學技術(shù)包括功能磁共振(functional magnetic resonance imagery，fMRI)、PET-CT、功能性光譜技術(shù)(functional near-infrared spectroscopy, fNIR)等。神經(jīng)生理學技術(shù)包括腦電圖EEG、事件相關(guān)電位ERP、TMS-EEG等[21]。目前fMRI研究范式主要包括靜息態(tài)(在無外部刺激的情況下，測量受試者的自發(fā)腦功能活動)和任務態(tài)范式。任務態(tài)范式又分為主動范式(患者通過想象等主動方式執(zhí)行任務時，測量其特定腦區(qū)信號能否被有意識調(diào)節(jié))和被動范式(受試者在被動執(zhí)行任務時，測量其大腦對外部感覺刺激的反應)[22]。Coleman等[23]采用聽覺刺激被動范式進行fMRI檢測，研究結(jié)果顯示大約50%的UWS或MCS患者可對聲音產(chǎn)生正?；蚪咏１辉囌叩姆磻糠諨OC患者可以理解一些詞的含義，少數(shù)患者甚至可以理解語言。Davis等[24]使用fMRI和麻醉劑檢測大腦對語言的反應，研究表明僅靠大腦視級聽覺皮層的激活并不能用于檢測DOC患者的意識水平，聯(lián)合額頂網(wǎng)絡的激活似乎是意識的一個指標。這些研究顯示簡單的涉及語言甚至語言理解的被動范式很難真正決定DOC患者行為學上的診斷，但預后價值顯著，DOC患者大腦網(wǎng)絡激活程度與恢復的可能性成正相關(guān)[23-24]。Naci等[25-26]通過懸疑電影片段、驚險情節(jié)音頻等引起不同個體產(chǎn)生相同的意識體驗，用于檢測慢性期甚至急性期DOC患者的意識水平。狄海波等[27]使用喚名范式fMRI研究顯示呼喚患者名字可以引發(fā)MCS患者和部分UWS患者不同的大腦激活，且初級皮層和高級聯(lián)合皮層同時激活的UWS患者預后更好。除了使用被動范式，Edlow等[9]通過主動范式(如想象打網(wǎng)球或想象空間移動任務)測量特定腦區(qū)信號是否被有意識調(diào)節(jié)。Abdalmalak等[28]通過近紅外功能成像技術(shù)fNIR使用主動范式的研究表明，fNIR可以達到與fMRI類似的結(jié)果。Claassen等[10]使用握手、松手更為簡單的運動想象任務，利用EEG床邊檢測急性腦損傷無反應患者的腦活動。Kondziella等[29]關(guān)于主動范式的Meta分析顯示，約15%的UWS患者可以通過調(diào)節(jié)大腦活動來遵循指令。但數(shù)據(jù)處理和信息解碼的過程中造成的大量假陰性結(jié)果，導致患者意識水平被低估[7,30]。臨床中，靜息態(tài)的FDG-PET比fMRI對DOC患者的診斷更敏感[7,31]。Stender等[31]使用PET研究顯示額頂網(wǎng)絡代謝保存多的UWS患者預后更好。Thibaut等[32]研究顯示，通過組分析發(fā)現(xiàn)DOC患者大腦代謝水平與正常被試者存在差異，且不同意識水平的DOC患者個體間局部腦區(qū)代謝存在差異性。

2 意識障礙的臨床轉(zhuǎn)化進展

越來越多的研究[33-35]表明，UWS患者治療情況有所好轉(zhuǎn)。Laureys等[3]認為應使用無反應覺醒綜合征替換具有暗示性色彩的術(shù)語——持續(xù)性植物狀態(tài)。大腦可塑性理論、現(xiàn)代神經(jīng)影像技術(shù)、不同的腦掃描結(jié)果，這些從科研向臨床轉(zhuǎn)化的數(shù)據(jù)也向我們展現(xiàn)了部分DOC患者具備重拾有價值生活的可能性。

2.1 多模態(tài)診斷評估 臨床上37%～45%的UWS/VS的患者被誤診[13,36]。近年來，功能神經(jīng)影像學技術(shù)迅速發(fā)展，為DOC患者的客觀診斷提供了新的證據(jù)。臨床所用評估手段各有優(yōu)勢和局限性：fMRI可通過大腦血氧水平的變化量化大腦功能，提供高分辨率的結(jié)構(gòu)成像和功能成像，但對運動偽影非常敏感，從而影響DOC患者診斷結(jié)果。PET對DOC患者診斷敏感性較高，但需注射微量放射藥物，檢查次數(shù)受限制。fMRI和PET對儀器設備要求高，場所固定，不適合床邊評估。EEG可以檢測神經(jīng)細胞電生理活動在大腦皮層或頭皮表面的總體反映，時間分辨率高、方便移動、適合床邊評估[37]，但空間分辨率不如fMRI、也易受偽跡干擾。歐洲神經(jīng)病學學會關(guān)于昏迷和意識障礙的診斷指南建議通過完整的意識評估程序提高診斷準確率。使用標準化量表進行多次行為評估[14](如10天內(nèi)對慢性DOC患者進行5次CRS-R評估)，使用優(yōu)化且適用于臨床的神經(jīng)影像和神經(jīng)電生理范式來檢測嚴重腦損傷患者殘余的認知功能。通過優(yōu)化算法對神經(jīng)影像和神經(jīng)生理學得到的數(shù)據(jù)進行處理，以此平衡假陰性率、假陽性率。通過整合神經(jīng)影像學結(jié)果、臨床行為學檢查的多模態(tài)診斷，可幫助臨床醫(yī)師得出較為全面、客觀、可信的診斷結(jié)果，有利于對DOC患者進行臨床決策和后續(xù)治療。

2.2 分類精準治療 基于精準評估對DOC患者進行分類管理。對于一些意識已完全恢復，因運動輸出障礙導致無行為反應的患者應積極防治并發(fā)癥?？蓢L試將腦-機接口、智能上下肢機器人等新技術(shù)應用于DOC患者交流和運動功能康復。根據(jù)DOC患者的意識障礙程度來制定促進意識恢復的個性化治療方案。目前DOC治療方法包括藥物治療和非藥物治療。研究顯示[36]，金剛烷胺、唑吡坦、巴氯芬、咪達唑侖等藥物被用于改善意識障礙患者的意識狀態(tài)和功能恢復，其中金剛烷胺是目前唯一具有二級臨床證據(jù)的藥物。Sanz等[33]的藥物臨床試驗顯示，阿撲嗎啡也可用于病程早期以提升DOC患者量表評分和增強其腦代謝活動。非藥物治療包括無創(chuàng)性和有創(chuàng)性大腦刺激技術(shù)等。無創(chuàng)性大腦神經(jīng)刺激技術(shù)包括經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation，tDCS)、重復經(jīng)顱磁刺激(repeated transcranial magnetic stimulation，rTMS)、低強度聚焦超聲脈沖(low intensity focused ultrasound pulse)、迷走神經(jīng)刺激(vagal nerve stimulation，VNS)等[36]。tDCS是唯一在MCS患者群體多個隨機對照試驗中顯示出臨床效果的干預措施。Schiff等[37-38]研究表明，使用有創(chuàng)性大腦深部電刺激(deep brain stimulation，DBS)刺激中央丘腦區(qū)域可以促進一些慢性DOC患者的晚期功能恢復。Adams等[39]、Gottshall等[40]研究顯示中央丘腦DBS可以調(diào)節(jié)DOC患者的睡眠覺醒結(jié)構(gòu)。目前還需通過大樣本隨機對照試驗、優(yōu)化參數(shù)(如目標區(qū)域、頻率、刺激的持續(xù)時間)來驗證這些大腦刺激技術(shù)的有效性。

3 國際前沿報告對我國意識障礙領(lǐng)域研究的啟示

3.1 提高對DOC患者的診斷水平 為應對不斷增強的臨床和社會訴求，中國意識障礙領(lǐng)域的研究越來越深入。如何準確評估嚴重意識障礙患者意識水平并在此基礎上來正確管理這類患者，已經(jīng)成為目前醫(yī)療界面臨的一大難題。除了神經(jīng)影像學(磁共振、PET等)和電生理學(腦電圖、經(jīng)顱磁刺激)等輔助手段以外，基于行為量表的行為學方法是臨床意識診斷的“金標準”[34]。每種檢查方法都有各自的優(yōu)勢和局限。因此聯(lián)合多種手段，對DOC患者進行多模態(tài)精準診斷至關(guān)重要[18]。

3.2 合作提高轉(zhuǎn)化效率 推進意識障礙的國際分類診斷標準讓研究者達成共識可以使研究效率更高。通過共同探討研究進展、整合新技術(shù)可加快科研向臨床的應用轉(zhuǎn)化。我們需要建立多中心、跨學科的合作模式，讓臨床醫(yī)護人員、基礎醫(yī)學研究人員、工科技術(shù)人員等不同背景的人員交叉合作，共同進行多中心臨床研究，通過建立統(tǒng)一的數(shù)據(jù)庫來共享專業(yè)技術(shù)，使產(chǎn)學研高效率轉(zhuǎn)化。最終，通過新技術(shù)的應用來降低意識障礙和閉鎖綜合征患者的誤診率，優(yōu)化其治療。

3.3 意識障礙科學研究及臨床應用方向 應積極開發(fā)特異性強、敏感性高的意識相關(guān)標志物來補充當前DOC患者的臨床檢查和神經(jīng)生理影像學評估手段，提高臨床意識的診斷和預后能力；發(fā)展并檢驗個性化的醫(yī)療和康復治療手段，充分挖掘DOC患者的恢復潛力；探索符合實際的醫(yī)療倫理框架，切實為DOC患者和家庭提供幫助；構(gòu)建一個由醫(yī)護、科研人員、患者監(jiān)護者組成的共同體來優(yōu)化DOC患者的分類管理。

回顧意識障礙臨床領(lǐng)域中神經(jīng)科學的應用進展，將豐富的神經(jīng)科學知識轉(zhuǎn)化為更好的系統(tǒng)性腦損傷臨床管理是對當前意識障礙臨床體系提出的巨大挑戰(zhàn)。目前，對意識恢復至關(guān)重要的關(guān)鍵腦區(qū)和神經(jīng)機制尚未闡明[41]，對意識障礙患者進行的臨床研究既可加快揭開意識神秘面紗的步伐，科研成果的臨床轉(zhuǎn)化又將為廣大的意識障礙患者帶來更大的福祉。