新冠肺炎引起心肌損傷的機(jī)制及其治療探討

浙江中醫(yī)藥大學(xué) 杭州 310053

2019年12月以來，中國武漢及全球多個(gè)不同國家發(fā)生了新型冠狀肺炎（Corona Virus Disease 2019，COVID-19）疫情。研究發(fā)現(xiàn)，新型冠狀病毒（以下簡稱新冠病毒）是一種傳染性囊膜RNA病毒，可直接引起嚴(yán)重的呼吸道、消化道、肝臟、神經(jīng)及心血管系統(tǒng)疾病，其基因組與嚴(yán)重急性呼吸綜合征病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV）核苷酸序列同源高達(dá)86.9%[1]。截至2020年8月17日24時(shí)，據(jù)國家衛(wèi)生健康委員會(huì)的報(bào)告，國內(nèi)累計(jì)報(bào)告確診病例84 871例，現(xiàn)有確診病例595例（其中重癥病例27例），累計(jì)治愈出院病例79 642例，累計(jì)死亡病例4 634例[2]。截至2020年8月17日24時(shí)，浙江省現(xiàn)有確診病例8例，累計(jì)確診COVID-19患者1 275例（包括境外輸入病例56例），出院1 268例，死亡1例，治愈率為99.45%[3]。目前COVID-19缺乏特效藥物，現(xiàn)有抗病毒西藥均缺乏足夠的循證證據(jù)支持。已有文獻(xiàn)表明，COVID-19會(huì)引起全身多器官功能的異常，其中常見的有心臟并發(fā)癥如心肌炎等，病情嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)急性心肌損傷，輔助檢查表現(xiàn)為高敏肌鈣蛋白（hypersensitive troponin T，hs-TnT）升高等[4-6]，但其具體機(jī)制未明，尚缺少針對(duì)性治療。本文通過臨床觀察、文獻(xiàn)研究和病案分析，深入探討COVID-19引起心肌損傷的機(jī)制及中醫(yī)治療方法，以期進(jìn)一步夯實(shí)中西醫(yī)結(jié)合治療COVID-19的理論基礎(chǔ)。

1 COVID-19引起心肌損傷的西醫(yī)機(jī)制

《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第八版）》中指出，COVID-19患者可能會(huì)出現(xiàn)多器官的病理改變，部分心肌細(xì)胞可見變性、壞死、間質(zhì)充血或水腫，以及免疫細(xì)胞的炎性浸潤；同時(shí)全身的小血管可見內(nèi)膜炎癥、內(nèi)皮細(xì)胞脫落、血管內(nèi)混合血栓形成，甚則血管栓塞，從而發(fā)生梗死[7]。既往分析顯示，嚴(yán)重急性呼吸綜合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）患者合并其他心腦血管系統(tǒng)疾病的比例達(dá)17%，而其中轉(zhuǎn)為重癥SARS的患者發(fā)生心腦血管意外的概率是普通患者的1.819倍[8]。此外，COVID-19患者超聲心動(dòng)圖也發(fā)現(xiàn)左心室異常包括收縮功能障礙、心肌梗死、心肌炎，以及右心室異常如收縮功能障礙、肺動(dòng)脈高壓或者心臟填塞等[9]。

研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19并發(fā)心血管疾病的患者體內(nèi)的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶Ⅱ（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）水平升高，其中高血壓患者還表現(xiàn)出較高的ACE2活性[10]。ACE2是腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin angiotensin system，RAS）的主要組成成分之一，是COVID-19的主要受體[11]。ACE2主要在肺（尤其是Ⅱ型肺泡細(xì)胞）中表達(dá)，但其在心臟、胃腸道、腎以及大腦中也呈高表達(dá)。ACE2作為維持體內(nèi)環(huán)境相對(duì)穩(wěn)定的RAS系統(tǒng)的負(fù)調(diào)節(jié)劑，能夠防止RAS系統(tǒng)的過度激活，避免高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化以及心力衰竭的發(fā)生，從而保護(hù)心血管系統(tǒng)[12]。此外，ACE2也可將部分血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）轉(zhuǎn)化為Ang1-9或Ang1-7，其中Ang1-7具有調(diào)控血壓、防止動(dòng)脈粥樣硬化形成以及改善心功能缺血等重要作用[13]。

新冠病毒在跨膜蛋白酶絲氨酸2（transmembrane protease serine 2，TMPRSS2）的輔助下，利用受體ACE2進(jìn)行內(nèi)化，而病毒誘導(dǎo)的ACE2下調(diào)可能導(dǎo)致抗炎作用減弱，AngⅡ活性增強(qiáng)[14]；同時(shí)還可引起淋巴細(xì)胞（CD4+和CD8+T細(xì)胞）減少，導(dǎo)致免疫反應(yīng)失衡，病毒清除延遲，巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞過度激活，持續(xù)的免疫反應(yīng)可導(dǎo)致類噬血細(xì)胞綜合征，細(xì)胞因子產(chǎn)生急劇增多，導(dǎo)致患者發(fā)生多器官衰竭和死亡[15]?？梢娀颊咴诟腥拘鹿诓《镜耐瑫r(shí)，由于自身免疫系統(tǒng)的紊亂，局部及全身炎性因子的浸潤，心血管疾病的發(fā)生率明顯增高。

據(jù)目前分析，COVID-19對(duì)于心血管系統(tǒng)的影響，除了直接造成心血管系統(tǒng)的損傷外，還可能伴隨發(fā)熱、血氧飽和度下降、炎癥因子浸潤或嚴(yán)重休克等，間接對(duì)心腦血管系統(tǒng)造成影響[16]。ACE2在心血管系統(tǒng)中發(fā)揮著重要的保護(hù)作用，能夠平衡RAS系統(tǒng)，并可通過免疫調(diào)節(jié)，抑制炎性反應(yīng)、抑制平滑肌細(xì)胞增殖等。新冠病毒通過s蛋白與ACE2結(jié)合而直接感染細(xì)胞，影響ACE2途徑，使ACE2調(diào)節(jié)RAS系統(tǒng)的作用減弱，導(dǎo)致RAS過度激活，造成心血管損傷，于是部分COVID-19患者亦會(huì)出現(xiàn)心肌損傷、肌鈣蛋白或心肌酶譜的異常。

2 COVID-19引起心肌損傷的中醫(yī)病機(jī)

中醫(yī)認(rèn)為，寒疫是因感受陰寒疫毒之氣或非時(shí)暴寒所形成的急性傳染性疾病，包括寒濕疫、寒燥疫等。武漢自2019年11月中下旬后，長時(shí)間氣候溫燥，驟遇冷空氣，轉(zhuǎn)為暴寒。2020年1月中下旬氣候干燥，降雨次數(shù)增多，氣溫低且濕度大，陰寒濕冷，加之感受疫毒之氣，其符合寒濕疫[17]，故COVID-19在中醫(yī)上屬“寒濕疫”，病位在肺脾。

由于外感六淫之邪自皮毛或口鼻而入，肺與皮毛相合，故感邪多從肺臟而發(fā)。COVID-19初期大多患者癥狀表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、乏力，嚴(yán)重者可能同時(shí)出現(xiàn)呼吸困難，肺部電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）影像學(xué)表現(xiàn)為明顯的磨玻璃影（100%）和實(shí)變（63%）[18]。外濕內(nèi)犯，最易困脾，脾疏布清陽水谷之氣以充養(yǎng)四肢，故COVID-19的主要癥狀除發(fā)熱外，四肢乏力也是其重要的癥狀之一，為肺病而脾虛不能使中氣充養(yǎng)所致。

2.1 疫毒犯肺，逆?zhèn)餍陌瑴丶颐魑?溫病學(xué)派觀點(diǎn)對(duì)認(rèn)識(shí)COVID-19有所借鑒。王孟英[19]在《溫?zé)峤?jīng)緯·三時(shí)伏氣外感篇》中提到：“此手太陰氣分之先為病，失治則入手厥陰心包絡(luò)，血分亦傷……肺病失治，逆?zhèn)餍陌j(luò)，人多不知?！倍鴧蔷贤╗20]在《溫病條辨》有云：“溫病由口鼻而入，鼻氣通于肺，肺病逆?zhèn)?，則為心包?！?/p>

心肺同位上焦，心主血脈，肺朝百脈，心主血屬營，肺主氣屬衛(wèi)，兩者生理位置相近，病理功能相互影響。根據(jù)人體五行生克，心屬火，肺屬金，火克金，而病邪則由肺反傳至心，為“逆?zhèn)鳌薄Ｐl(wèi)、氣、肺、皮毛皆屬其表，營、血、心包均為里，溫邪致病后，邪氣入侵，由表及里。由此可以推得，只要六淫邪氣深入，無論在營、在血，皆傳于心包，即所謂“逆?zhèn)餍陌?。且凡“傳”皆認(rèn)為是“逆”[21]，邪出而愈為順，邪不解而傳變?yōu)槟?，若病邪逆?zhèn)餍陌瑒t提示患者病情危重，出現(xiàn)心慌煩躁等癥。

2.2 脾虛濕困，肺臟受損，漸傷于心 COVID-19屬于“寒濕疫”，寒濕困脾，脾氣受損，脾運(yùn)化水濕功能失常，脾虛濕困加重，出現(xiàn)腹痛腹瀉、倦怠乏力、納呆肢重。脾為氣血生化之源，心主血脈，根據(jù)五行生克規(guī)律，脾屬土，心屬火，火生土，兩者為子母關(guān)系，子病及母，脾虛濕困則導(dǎo)致心脈受損，出現(xiàn)心慌心悸的癥狀。疫毒入侵，脾虛濕困，母病及子，肺臟受損，疫邪鴟張，金氣過盛，反侮心火，心氣受損。

脾為后天之本，氣血生化之源，脾氣虛則正虛，脾土足則正氣足，正氣足方能抗邪。脾氣虛則易感邪，肺氣虛損，脾肺兩虛則中氣運(yùn)化虛弱無力，水濕之氣凝聚，加上人體感受寒濕疫毒之邪氣，進(jìn)一步損傷脾土和肺金，正氣衰，元?dú)馍?，不能?qū)邪外出，導(dǎo)致邪毒傳播病變的速度加快，濕毒郁肺，心氣受損，最終導(dǎo)致心肌損傷發(fā)生。

3 審癥求因參機(jī)變，培元宣化解毒法

COVID-19屬“寒濕疫”，素體脾肺兩虛者，脾虛不能運(yùn)化，肺虛易受外邪侵襲，當(dāng)疫毒邪氣侵犯人體，則患者正虛無以抗邪，脾虛不能運(yùn)化水濕，則腹痛腹瀉、舌苔厚膩；疫毒閉肺，肺失宣降則導(dǎo)致患者出現(xiàn)鼻塞流涕、乏力、干咳、呼吸困難等癥狀；濕毒化熱導(dǎo)致患者出現(xiàn)發(fā)熱，肺部CT也提示有炎性病變；脾虛濕困，肺臟受損，逆?zhèn)餍陌?，則導(dǎo)致心肌損傷，患者出現(xiàn)心悸煩躁，實(shí)驗(yàn)室檢查亦可提示心肌酶譜異常。

基于患者的臨床表現(xiàn)及輔助檢查，本團(tuán)隊(duì)提出培元宣化解毒法：培元即培土生金，宣化解毒即宣肺疏風(fēng)、化濕解毒。培元可使脾胃后天之本得以運(yùn)化水谷，使氣血充實(shí)，改善患者乏力、腹痛腹瀉之癥?！端貑枴そ?jīng)脈別論篇》中說道：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道?！本珰馍陷斞a(bǔ)益脾肺，有助于恢復(fù)肺之宣發(fā)肅降的功能，便可疏散外邪；同時(shí)肺可通調(diào)水道，脾又可運(yùn)化水液代謝，故通過培土生金又可健脾益肺化濕，使?jié)袢峁?，有利于患者體溫下降。通過宣肺疏風(fēng)來宣發(fā)肺氣，肺氣宣降則患者呼吸調(diào)暢，能夠祛散外邪；通過化濕解毒，祛除體內(nèi)水液停留，則使經(jīng)絡(luò)臟腑通暢，可排出疫毒之邪；而脾肺充實(shí)，疫毒減輕，逆?zhèn)餍陌Y能夠得以糾正，心慌煩躁得以改善。

此外，培元、宣化、解毒三者并非孤立，而是如環(huán)無端，層層遞進(jìn)，絲絲入扣。因?yàn)橥ㄟ^化濕解毒后，逆?zhèn)餍陌Y較前改善，脾肺受疫毒之邪的損害也較前減輕，脾土更能生肺金，肺氣充實(shí)則更能夠疏風(fēng)；脾肺充實(shí)則又更能化濕解毒，使心氣得以充實(shí)，正氣則更能抗邪，有利于病退而愈。因此，針對(duì)脾肺兩虛型的COVID-19患者，筆者提出培元宣化解毒的治療方法，具體方藥如下：黨參9g，淮山藥9g，金銀花12g，蒼術(shù)9g，茯苓9g，虎杖15g，生麻黃9g，生姜9g，杏仁9g，厚樸9g，炙甘草6g。此方在收集和總結(jié)本校附屬杭州市西溪醫(yī)院（杭州市COVID-19定點(diǎn)收治醫(yī)院）各例COVID-19患者資料的基礎(chǔ)上，通過系統(tǒng)辨證組成，配伍靈活合理，用藥縝密。方中黨參、山藥健脾補(bǔ)中益氣，蒼術(shù)、茯苓、厚樸健脾祛風(fēng)化濕，虎杖、金銀花清熱解毒，杏仁、麻黃、生姜宣肺化痰、止咳平喘，甘草調(diào)和諸藥。藥理學(xué)研究顯示虎杖、金銀花、蒼術(shù)等多種藥物可有效抑制皰疹病毒、流感病毒、SARS CoV、呼吸道合胞病毒等多種病毒的擴(kuò)增[22-24]。在心血管疾病治療方面，黨參可提高心梗后心肌復(fù)極的速度，改善心功能[25]；山藥能夠有效保護(hù)缺血再灌注心肌[26]；金銀花提取物可有效對(duì)抗心肌損傷，改善患者的心血管功能[27]；茯苓具有寧心作用，可有效增強(qiáng)心肌收縮，改善心肌舒張，增加心血容量[28]；厚樸通過抗氧化防止心肌損傷，提高心肌細(xì)胞能量供應(yīng)，抑制心血管炎癥反應(yīng)，對(duì)于心肌缺血患者具有一定保護(hù)作用[29]。

4 病案分析

患者方某，男，56歲，2020年2月3日初診?；颊咭颉案雇锤篂a2d，發(fā)熱1d”入院?；颊咧饕Y狀為腹痛2d，反復(fù)稀便，無惡心嘔吐、胸悶心悸，伴納寐欠安，當(dāng)時(shí)體溫37.5℃，咽拭子新冠病毒核酸檢測（-）。2月5日第2次新冠病毒核酸檢測（+）。既往有高血壓史5年，最高血壓190/105mmHg，口服非洛地平緩釋片（波依定）10mg，1次/d。2020年2月5日輔助檢查示：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）246U·L-1（參考值為0～40U·L-1），谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate transaminase，AST）97U·L-1（參考值為0～40U·L-1），C反應(yīng)蛋白（C reaction protein，CRP）46mg·L-1（參考值為≤10mg·L-1），hs-TnT 0.039ng·mL-1（參考值為0ng·mL-1），B型腦利鈉肽前體（brain natriuretic peptide，BNP）481pg·mL-1（參考值為0～125pg·mL-1），重組人干擾素α2b針500萬U氧霧化吸入狀態(tài)下氧分壓（partial pressure of oxygen，PaO2）151.0mmHg（海平面呼吸空氣狀態(tài)下參考值為75～100mmHg，1 mmHg=0.133kpa），二氧化碳分壓（partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）46mmHg （海平面呼吸空氣狀態(tài)下參考值為35～45mmHg），氧飽和度（oxygen saturation，SaO2）99.2%（參考值為95%～98%），白細(xì)胞（white blood cell，WBC）計(jì)數(shù)10.08×109/L（參考值為3.5～9.5×109/L），中性粒細(xì)胞（neutrophil，NEUT）8.32×109/L（參考值為2～7×109/L），肌酸激酶（creatine kinase，CK）71U·L-1（參考值為25～200U·L-1），肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme-MB，CK-MB）10U·L-1（參考值為0～20U·L-1）。2020年2月6日肺部CT示：右肺下葉結(jié)節(jié)，右肺下葉少許纖維灶。西醫(yī)診斷：1.COVID-19（普通型），2.高血壓3級(jí)（高危）；中醫(yī)診斷：寒濕疫（脾肺氣虛證）。西醫(yī)以西藥洛匹那韋利托那韋片（克力芝）400mg口服，1次/12h；鹽酸阿比多爾顆粒2片，3次/d；滅菌注射用水2mL+重組人干擾素α2b針 （凱因益生針）500萬U氧霧化吸入，3次/d抗病毒治療。中醫(yī)治以培土生金、寧心宣肺、化濕解毒法，方藥：黨參9g，淮山藥9g，金銀花12g，蒼術(shù)9g，茯苓9g，虎杖15g，生麻黃9g，生姜9g，杏仁9g，厚樸9g，炙甘草6g。共7劑，每日1劑，水煎成400mL，早晚分服。

2020年2月12日二診?；颊卟∏樯杂泻棉D(zhuǎn)，2020年2月10日肺部CT：右肺下葉結(jié)節(jié)，右肺下葉少許纖維灶，與前片（2020年2月6日）大致相仿。2020年2月12日ALT 136U·L-1，AST 56U·L-1，CRP 10mg·L-1，hs-TnT 0.025ng·mL-1，CK 71U·L-1，CK-MB 10U·L-1，WBC 7.36×109/L，NEUT 5.30×109/L，氧霧化吸入狀態(tài)下PaO282.1mmHg、PaCO245.7mmHg、SaO296.6%。繼續(xù)予以西藥治療，培元宣化解毒法化裁續(xù)進(jìn)。

2020年2月19日三診?；颊卟∏槊黠@好轉(zhuǎn)，無咳嗽咳痰，無發(fā)熱，無腹痛腹瀉，無胸悶心悸等。2020年2月17日下午14:00大便采樣送檢杭州市西湖區(qū)疾控中心，提示新冠病毒核酸檢測（-）。肺部CT：兩肺下葉少許炎性纖維灶，兩側(cè)胸腔及少量積液，較前片部分稍有吸收；右肺下葉結(jié)節(jié)。2020年2月18日21:30鼻咽拭子送檢西湖區(qū)疾控中心，提示新冠病毒核酸檢測（-）。2020年2月19日復(fù)查：ALT 117U·L-1，AST 48U·L-1，CRP＜1mg·L-1，hs-TnT 0.018ng·mL-1，肌鈣蛋白I（troponin I，TnI）0.04ng·mL-1（參考值為＜0.02 ng·mL-1），降鈣素原（procalcitonin，PCT）0.080ng·mL-1（參考值為＜0.050ng·mL-1），WBC 7.24×109/L，NEUT 5.66×109/L，氧霧化吸入狀態(tài)下PaO285.7mmHg、PaCO244.5mmHg、SaO297%?；颊吒黜?xiàng)檢測指標(biāo)較前好轉(zhuǎn)，肺部炎癥有所吸收。

按：患者因“腹痛腹瀉2d，發(fā)熱1d”入院，舌質(zhì)紅苔黃膩，脈濡，辨為寒濕疫（脾肺氣虛證）?；颊咚伢w脾肺兩虛，脾虛不能運(yùn)化，故見腹痛腹瀉；肺失宣降，則肺部CT見右肺下葉少許纖維灶，又感疫毒之邪，正虛無以抗邪，故發(fā)為本??；邪氣逆轉(zhuǎn)心包，可見hs-TnT升高。hs-TnT和TnI都可作為診斷心肌損傷的參考，其中hs-TnT是近年來臨床最常用的高敏感性心肌損傷標(biāo)志物[30]。當(dāng)hs-TnT升高超過正常值，即提示心肌損傷，且hs-TnT具有高敏性和高特異性，能夠有效地鑒別心肌損傷和心肌梗死[31]。此外，患者AST升高，AST的異常增高也可見于心血管疾病，如心肌梗死、心肌炎、心衰等，故進(jìn)一步證實(shí)該患者存在心肌損傷。治以培土生金、寧心宣肺、化濕解毒，方中黨參補(bǔ)益脾肺，淮山藥、蒼術(shù)健脾化濕，茯苓寧心，金銀花清熱解毒，虎杖解毒化瘀，生麻黃解表散邪，生姜溫中和胃，杏仁、厚樸利肺氣下行，炙甘草調(diào)和諸藥。研究證實(shí)，黨參、山藥、金銀花、茯苓、厚樸均有保護(hù)心肌、修復(fù)心肌損傷的作用[25-29]，故此患者使用本方后病情好轉(zhuǎn)，影像學(xué)顯示肺部炎癥有所吸收，hs-TnT、AST、CRP水平有所下降，提示使用培元宣化解毒法治療COVID-19肺脾氣虛證確實(shí)起到了良好效果，并能有效顧護(hù)心肌，減少心肌損傷。

5 結(jié)語

COVID-19引起心肌損傷的西醫(yī)機(jī)制在于新冠病毒通過s蛋白與ACE2結(jié)合，從而感染細(xì)胞，并在TMPRSS2的輔助下，利用ACE2進(jìn)行內(nèi)化，抑制受體抗炎作用；同時(shí)使AngⅡ活性增強(qiáng)，導(dǎo)致免疫失衡。除了肺臟，ACE2在心血管中也呈高表達(dá)，可將AngⅡ轉(zhuǎn)化為具有保護(hù)心血管系統(tǒng)功能的Ang1-7，從而改善心肌損傷。當(dāng)新冠病毒感染后，ACE2途徑被破壞，調(diào)節(jié)體內(nèi)抗RAS系統(tǒng)作用減弱，AngⅡ過度激活，導(dǎo)致心血管系統(tǒng)損傷。從中醫(yī)角度分析，COVID-19屬“寒濕疫”，病位在肺脾，素體脾虛濕盛，加之疫毒入侵，首先犯肺，損傷肺金，反侮心火，逆?zhèn)餍陌?，心氣受損，出現(xiàn)心慌煩躁等。結(jié)合臨床觀察與理論分析，研究組提出培土生金、宣肺疏風(fēng)、化濕解毒的治療方法，即“培元宣化解毒法”，目的是通過補(bǔ)益脾胃，使水谷得以運(yùn)化，氣血充盈，宣肺健脾以通調(diào)水道，化濕解毒以排出疫毒之邪，使脾肺充實(shí)，疫毒減輕，顧護(hù)正氣，防止病邪逆?zhèn)餍陌?，從而保護(hù)心肌。