睡眠呼吸障礙對(duì)妊娠婦女母嬰結(jié)局影響的研究進(jìn)展

譚慧文 劉奕姝 曾尹 肖莉

1中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,沈陽(yáng)110004;2中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院睡眠醫(yī)學(xué)中心,沈陽(yáng)110004

睡眠呼吸障礙是一類與睡眠有關(guān)的呼吸障礙,包括阻塞性睡眠呼吸暫停、中樞性睡眠呼吸暫停、睡眠相關(guān)肺泡低通氣和睡眠相關(guān)低氧血癥,其中以阻塞性睡眠呼吸暫停最常見(jiàn)。OSAHS是以睡眠過(guò)程中由于上氣道阻塞引起反復(fù)、頻繁發(fā)生呼吸暫停和低通氣為特點(diǎn)的睡眠呼吸障礙性疾病,容易導(dǎo)致低氧血癥、高碳酸血癥、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng),長(zhǎng)期可導(dǎo)致呼吸、循環(huán)、代謝等多系統(tǒng)損害[1]。妊娠期是從末次月經(jīng)的第1日開(kāi)始計(jì)算,約為280 d (40周),臨床上分為3個(gè)時(shí)期:妊娠未達(dá)14周稱為早期妊娠,第14～27+6周稱為中期妊娠,第28 周及其以后稱為晚期妊娠。研究已經(jīng)顯示,妊娠期睡眠呼吸紊亂疾病 (主要是OSAHS)的患病率逐年上升,并且與母體及胎、嬰兒妊娠結(jié)局相關(guān)[1-4]。但是由于妊娠期OSAHS的臨床表現(xiàn)不典型,篩查效果欠佳,因此臨床上存在對(duì)妊娠期OSAHS的低估或診斷不足。

1 概述

在女性群體中,OSAHS的患病率為4%[5]。國(guó)外研究顯示,妊娠期OSAHS的總體患病率為10%～32%,歐洲地區(qū)妊娠期OSAHS 的患病率為5%,美洲地區(qū)妊娠期OSAHS的患病率為20%,提示妊娠期OSAHS的患病率具有地域差異[6]。我國(guó)妊娠期OSAHS的患病率為32.8%,其中妊娠晚期OSAHS患病率高于妊娠中期 (38.13% 比24.22%),提示妊娠期OSAHS的患病率隨著孕周延長(zhǎng)而逐漸增加[7]。除此之外,妊娠期體質(zhì)量增加、頸圍增大也會(huì)導(dǎo)致妊娠婦女更容易產(chǎn)生OSAHS。

妊娠期OSAHS患病率升高與妊娠期特有的生理改變是密不可分的。首先,妊娠期雌、孕激素水平上升會(huì)促進(jìn)OSAHS發(fā)生。在雌激素的作用下,上呼吸道黏膜發(fā)生充血、水腫,鼻腔和咽腔的橫截面積縮小,誘發(fā)呼吸暫停和/或低通氣[8]。改良Mallampati分級(jí)是臨床上評(píng)估口咽部軟組織狹窄程度的常用方法,分為1～4級(jí),級(jí)別越高,表示口咽部狹窄程度越嚴(yán)重。研究表明,與Mallampati 1級(jí)的孕婦相比,Mallampati 2/3級(jí)和4級(jí)的孕婦OSAHS患病率更高[9]。孕激素不僅能通過(guò)增強(qiáng)呼吸中樞的化學(xué)敏感性而增加通氣驅(qū)動(dòng),還可以增強(qiáng)頦舌肌的活性以擴(kuò)張上呼吸道內(nèi)徑,導(dǎo)致通氣過(guò)度、功能殘氣量下降、肺泡動(dòng)脈氧梯度減低、氧合血紅蛋白解離曲線右移[8]。雌、孕激素既相互拮抗,又相互協(xié)調(diào),雌、孕激素水平的變化和相互作用的平衡對(duì)孕婦是否發(fā)生OSAHS意義重大。妊娠期另一大特點(diǎn)是呼吸系統(tǒng)的機(jī)械性適應(yīng)性改變。子宮在妊娠期進(jìn)行性增大,引起腹腔壓力增加,橫膈上移 (最大上移幅度可達(dá)4 cm),導(dǎo)致殘氣量和補(bǔ)呼氣量減少,功能殘氣量下降,影響肺泡體積,產(chǎn)生低氧血癥。所以,孕婦可能在睡眠低通氣期間更早發(fā)生低氧血癥[10]。所以,相對(duì)于非妊娠期婦女,妊娠婦女存在特殊生理改變,OSAHS 的患病率會(huì)更高。

2 妊娠期OSAHS對(duì)母體妊娠結(jié)局的影響

2·1 妊娠期OSAHS與妊娠期高血壓疾病

2·1·1 妊娠期OSAHS與妊娠期高血壓疾病的關(guān)系 妊娠期高血壓疾病是妊娠與高血壓并存的一類疾病,包括妊娠期高血壓、先兆子癇、子癇、妊娠合并慢性高血壓、慢性高血壓并發(fā)子癇前期,妊娠期高血壓疾病是造成母嬰死亡和發(fā)病的原因之一,其中最常見(jiàn)的形式是先兆子癇。一項(xiàng)大型前瞻性隊(duì)列研究顯示,相對(duì)于無(wú)OSAHS的孕婦,患OSAHS的孕婦出現(xiàn)妊娠期高血壓和先兆子癇的風(fēng)險(xiǎn)更高,而且呼吸暫停指數(shù) (apnea hypopnea index,AHI)還與高血壓疾病之間存在正向的暴露-反應(yīng)關(guān)系[3]。楊琳等[11]還指出AHI 每上升10 次/h,產(chǎn)前血壓約上升8 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。同時(shí),與健康孕婦相比,伴妊娠期高血壓疾病的孕婦發(fā)生OSAHS的概率也更高 (19% 比41%)[12]。從這些研究中可以看出妊娠期OSAHS 與妊娠期高血壓疾病之間可能存在相互作用。

2·1·2 妊娠期高血壓疾病可能的發(fā)病機(jī)制 近年來(lái),隨著對(duì)OSAHS合并妊娠期高血壓疾病認(rèn)識(shí)的深入,越來(lái)越多的學(xué)者開(kāi)始探究OSAHS在妊娠期高血壓疾病的病理生理過(guò)程中的作用。OSAHS所導(dǎo)致的長(zhǎng)期的慢性間歇性缺氧可能誘發(fā)胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲能力異常和子宮螺旋小動(dòng)脈重塑障礙,引起胎盤(pán)灌注降低并釋放生物活性因子,導(dǎo)致促血管生成因子與抗血管生成因子之間的不平衡。胎盤(pán)生長(zhǎng)因子 (placental growth factor,PLGF)和可溶性的酪氨酸激酶1 (soluble fms-like tyrosine 1,s-flt-1)均是由胎盤(pán)分泌的具有調(diào)節(jié)血管功能的標(biāo)記物,前者主要促進(jìn)血管舒張,后者主要導(dǎo)致血管收縮,可以作為先兆子癇的標(biāo)志物。研究表明,與無(wú)OSAHS的孕婦相比,妊娠期OSAHS患者的s-flt-1/PLGF更高,更容易出現(xiàn)先兆子癇[13]。此外,機(jī)體在間歇性缺氧狀態(tài)下會(huì)產(chǎn)生周期性復(fù)氧,促進(jìn)活性氧的產(chǎn)生?；钚匝鯛顟B(tài)不穩(wěn)定,容易引起過(guò)度的氧化應(yīng)激反應(yīng),導(dǎo)致細(xì)胞損傷,促進(jìn)妊娠期高血壓疾病的發(fā)生[14]。

2·2 妊娠期OSAHS與妊娠期糖尿病 (gestational diabetes mellitus,GDM)

2·2·1 妊娠期OSAHS與GDM 的關(guān)系 GDM 是指妊娠前糖代謝正常,隨著妊娠才出現(xiàn)的糖尿病。GDM 是妊娠期間常見(jiàn)的代謝性疾病,全球患病率5%～8%[15],我國(guó)患病率為13%,呈逐年增加趨勢(shì)[16]。據(jù)統(tǒng)計(jì),GDM 增加子代和母體患代謝性疾病、心血管疾病以及不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn),增加醫(yī)療系統(tǒng)和經(jīng)濟(jì)的負(fù)擔(dān)[2]。

健康的睡眠是維持血糖平衡的重要因素。最近的研究發(fā)現(xiàn),妊娠期OSAHS 與GDM 發(fā)病顯著相關(guān) (OR =4.71,95%CI:1.05～21.04)[2],而且OSAHS的嚴(yán)重程度與空腹血糖、胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能相關(guān),與糖化血紅蛋白無(wú)關(guān)[17]。然而,按國(guó)家、研究設(shè)計(jì)進(jìn)行分層后發(fā)現(xiàn),妊娠期OSAHS與GDM 的相關(guān)性在針對(duì)亞洲人群的研究 (OR =1.17,95%CI:0.42～3.27)、前瞻性研究 (OR =1.20,95%CI:0.93～1.53)中并不顯著[18]。對(duì)于這種不同的研究結(jié)論,有學(xué)者推測(cè)可能是肥胖作為重要的混雜因素影響了研究結(jié)果[2]。美國(guó)的流行病學(xué)調(diào)查顯示,60%的育齡婦女存在超重或肥胖,而伴有肥胖的妊娠期OSAHS患者的GDM 發(fā)生率明顯升高[2,19]。因此,對(duì)肥胖等混雜因素的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理在妊娠期OSAHS患者的研究中相當(dāng)重要。

有趣的是,部分學(xué)者在GDM 對(duì)OSAHS 的影響方面也做了研究。數(shù)據(jù)表明,22% 的GDM 患者可能出現(xiàn)OSAHS,其中15% 存在輕度OSAHS,7% 存在中度OSAHS[2]。對(duì)GDM 患者的后代進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)25 年的隨訪,結(jié)果顯示,GDM 患者的后代與無(wú)GDM 的后代相比,二者在常見(jiàn)呼吸系統(tǒng)疾病住院率方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (包括哮喘、肺炎、肺氣腫、胸膜疾病等),但GDM 患者的后代因?yàn)?OSAHS 相關(guān)疾病住院率增高 (OR =1.88,95%CI:1.07～3.23),利用COX 風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行亞組分析提示孕婦GDM 與后代OSAHS 具有獨(dú)立相關(guān)性(OR =1.26,95%CI:1.02～1.55,P =0.036)[20]。由此可見(jiàn),OSAHS與GDM 是相互影響的,目前需要更多基于人口學(xué)的大規(guī)模研究進(jìn)行進(jìn)一步探索。

2·2·2 GDM 可能的發(fā)病機(jī)制 OSAHS導(dǎo)致GDM 可能與夜間反復(fù)間歇性低氧、交感神經(jīng)過(guò)度激活以及炎癥反應(yīng)有關(guān)。間歇性低氧是OSAHS的主要病理特征。有動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn),大鼠處于連續(xù)30 d的慢性間歇性缺氧環(huán)境會(huì)損害胰島β細(xì)胞功能,導(dǎo)致基礎(chǔ)胰島素分泌增多、胰島素抵抗、胰島素分泌功能受損,血糖升高[21]。這種反應(yīng)在妊娠期OSAHS患者中主要體現(xiàn)為氧減指數(shù)與空腹血糖、胰島素抵抗和β細(xì)胞功能顯著相關(guān)[17]。

健康成年人在睡眠期間的交感神經(jīng)活性比覺(jué)醒時(shí)更低。相比之下,OSAHS患者在覺(jué)醒和睡眠期間都表現(xiàn)出更高的交感神經(jīng)活性。在交感神經(jīng)激活的過(guò)程中釋放腎上腺素、皮質(zhì)醇觸發(fā)葡萄糖水平的增加,并減弱胰島素分泌功能[22]。一項(xiàng)關(guān)于GDM 的橫斷面研究顯示[23],GDM 合并OSAHS的患者的唾液皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律正常,但皮質(zhì)醇喚醒反應(yīng)減弱;雖然低氧血癥似乎與皮質(zhì)醇喚醒反應(yīng)的減弱有關(guān),但不能完全解釋OSAHS與GDM 的關(guān)系。

炎癥反應(yīng)也促進(jìn)了GDM 的發(fā)生。Bouloukaki等[24]比較健康對(duì)照、輕度、中度及重度OSAHS患者的炎癥指標(biāo)含量,發(fā)現(xiàn)超敏C反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原和尿酸在各組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示炎癥標(biāo)記物與OSAHS嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān)。女性在妊娠狀態(tài)下會(huì)產(chǎn)生動(dòng)態(tài)的且具有高度可調(diào)節(jié)性的炎癥反應(yīng),但在胰島β細(xì)胞的調(diào)節(jié)下,這種炎癥反應(yīng)不僅不會(huì)損害胰島功能,還有利于胎兒生長(zhǎng)[25]。當(dāng)孕婦出現(xiàn)OSAHS,炎癥反應(yīng)加重,超過(guò)胰島β細(xì)胞的調(diào)節(jié)能力時(shí),可能導(dǎo)致GDM 的發(fā)生。

3 妊娠期OSAHS對(duì)胎、嬰兒妊娠結(jié)局的影響

3·1 妊娠期OSAHS與胎、嬰兒妊娠結(jié)局的關(guān)系 妊娠期OSAHS不僅與孕婦自身的多種圍產(chǎn)期不良結(jié)局相關(guān),還與胎、嬰兒的妊娠結(jié)局相關(guān)。一項(xiàng)基于人群的大型隊(duì)列研究結(jié)果提示,妊娠期OSAHS 與早產(chǎn) (OR =1.50,95%CI:1.21～1.84)、5 分鐘Apgar<7 分 (OR =1.60,95%CI:1.07～2.38)、進(jìn)入新生兒重癥監(jiān)護(hù)室/特別護(hù)理所 (OR =1.26,95%CI:1.11～1.44)、大于胎齡兒 (OR =1.27,95%CI:1.04～1.55)顯著相關(guān),與圍產(chǎn)期胎兒死亡 (OR =1.73,95%CI:0.92～3.25)、小于胎齡兒 (OR =0.81,95%CI:0.61～1.08)無(wú)關(guān)[4]。妊娠期OSAHS不會(huì)對(duì)新生兒和嬰兒運(yùn)動(dòng)神經(jīng)發(fā)育產(chǎn)生影響,但可能會(huì)影響1 歲時(shí)的社會(huì)功能發(fā)育[26]。然而,Telerant等[27]在妊娠晚期非肥胖孕婦 [體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)≤30 kg/m2]中進(jìn)行研究提示,與對(duì)照組相比,妊娠期OSAHS患者的新生兒出生身長(zhǎng)和三頭肌厚度明顯更高,大于胎齡兒的新生兒比例更高 (8%比28%),其中輕度OSAHS孕婦分娩的新生兒出生體質(zhì)量百分比高于非OSAHS組的新生兒 (72% 比57%),提示妊娠晚期的OSAHS (即使是輕度)可能促進(jìn)胎兒生長(zhǎng),反應(yīng)了胎兒對(duì)OSAHS造成的宮內(nèi)缺氧有強(qiáng)大的適應(yīng)能力。

3·2 妊娠期OSAHS對(duì)胎、嬰兒妊娠結(jié)局影響的機(jī)制 目前,對(duì)妊娠期OSAHS 與胎、嬰兒結(jié)局相關(guān)的機(jī)制不明,主要考慮可能與胎盤(pán)缺氧、間歇性低氧和炎癥反應(yīng)有關(guān)。有臨床研究發(fā)現(xiàn),妊娠期暴露于OSAHS 的胎盤(pán)組織中Normoblasts細(xì)胞 (一種對(duì)胎盤(pán)缺氧有提示意義的細(xì)胞)和碳酸酐酶Ⅸ (一種提示缺氧的標(biāo)志物)免疫反應(yīng)性增加,表明存在胎盤(pán)缺氧[28]。Chen等[29]將受孕3～19 d的大鼠暴露在間歇性低氧環(huán)境中 (氧含量為4%～5%,每次1 min,每天持續(xù)8 h)來(lái)模擬妊娠期OSAHS患者所處的間歇期低氧狀態(tài),在仔鼠出生后的第8周完善身體測(cè)量及心血管功能方面指標(biāo)測(cè)定,結(jié)果顯示,與對(duì)照組 (暴露于空氣中的大鼠)相比,實(shí)驗(yàn)組仔鼠體質(zhì)量和脛骨長(zhǎng)度更小,雄性仔鼠脂質(zhì)過(guò)氧化物含量更高,提示妊娠期間歇性缺氧可能導(dǎo)致后代生長(zhǎng)受限、氧化應(yīng)激增強(qiáng)。除此之外,還有研究表明IL-6、腫瘤壞死因子α、C反應(yīng)蛋白水平等炎癥因子的增加與早產(chǎn)有關(guān)[30],因此推測(cè)OSAHS誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)可能在妊娠期OSAHS與胎兒不良妊娠結(jié)局之間提供了一條生物學(xué)通路。在大多數(shù)體細(xì)胞中,端粒會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而逐漸縮短,可以作為衰老的生物標(biāo)志。有研究提示,妊娠期間暴露于OSAHS的胎兒端粒長(zhǎng)度縮短。由于端粒長(zhǎng)度縮短與癌癥和心血管疾病等與年齡有關(guān)的疾病相關(guān),所以有必要對(duì)于在妊娠期暴露于OSAHS的胎兒出生后進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪[31]。

4 妊娠期OSAHS的篩查

整夜多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)是診斷OSAHS的金標(biāo)準(zhǔn),但實(shí)際上,孕婦到睡眠中心進(jìn)行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)檢查有諸多不便;妊娠期OSAHS患者通常表現(xiàn)為疲倦、日間嗜睡、頭痛,甚至抑郁,而不是典型的睡眠打鼾,導(dǎo)致臨床診斷不足[8]。因此,找到能夠?qū)θ焉锲贠SAHS進(jìn)行準(zhǔn)確、快速、簡(jiǎn)便且廉價(jià)的篩查方法尤為重要。初篩便攜式診斷儀目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于妊娠群體中[12]。但是Epworth 嗜睡量表、Stop-Bang問(wèn)卷、柏林問(wèn)卷等在妊娠人群中的篩查能力較差[8]。在妊娠期,Epworth嗜睡量表篩查OSAHS 的敏感度和特異度分別為0.44和0.62;柏林問(wèn)卷的敏感度和特異度分別為0.66和0.62。除此之外,也有學(xué)者通過(guò)結(jié)合人口學(xué)特點(diǎn)、上氣道解剖學(xué)指標(biāo)建立模型來(lái)預(yù)測(cè)孕婦患OSAHS的風(fēng)險(xiǎn),一項(xiàng)針對(duì)非裔美國(guó)人提出的BATE 模型(BMI,Age and Tongue Enlargement)篩查效能良好。在妊娠早期,BATE 模型的敏感度為76.9%,特異度為81.5%;在妊娠晚期,BATE 模型的敏感度為76.2%,特異度為81.8%[32]。

5 妊娠期OSAHS的治療

由于妊娠期OSAHS的患病率逐年升高,并且妊娠期OSAHS還可能與不良妊娠結(jié)局相關(guān),所以,對(duì)妊娠期OSAHS的早期識(shí)別和有效治療非常重要,需要聯(lián)合睡眠、婦產(chǎn)、內(nèi)分泌、耳鼻喉等醫(yī)師制訂多學(xué)科的個(gè)體化治療方案。

5·1 體位治療 在妊娠期,當(dāng)孕婦處于仰臥或右側(cè)臥位時(shí),胎兒活動(dòng)減少;左側(cè)臥位時(shí),胎兒運(yùn)動(dòng)增加、胎心率變異性改善[33]。與平臥位相比,睡眠體位上升45°后,AHI改善87%,而且不影響睡眠質(zhì)量與睡眠結(jié)構(gòu),提示45°抬高體位是治療妊娠期OSAHS的有效方法[34]。

5·2 持續(xù)氣道正壓通氣 (continuous positive airway pressure,CPAP)治療 在普通成人OSAHS 患者中,CPAP 是最常用的治療方法。在妊娠期OSAHS 群體中,大樣本的CPAP 治療數(shù)據(jù)缺乏,但有小樣本研究顯示CPAP治療可能改善病情、逆轉(zhuǎn)一些不良事件[35]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究提示[36],在妊娠期OSAHS合并GDM 的患者中,依從性良好 (在70%的睡眠時(shí)間中接受CPAP 治療,且每晚治療時(shí)間>4 h)的患者接受連續(xù)2周的CPAP治療能改善胰島素分泌。但是,也有學(xué)者并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)CPAP 對(duì)血壓、炎癥標(biāo)志物有改善作用[37]。分娩以后,雌、孕激素水平下降、腹腔壓力減低,OSAHS的病情可能得到改善,此時(shí)的CPAP治療方案可能需要結(jié)合患者實(shí)際情況重新調(diào)整。由于這些研究樣本量較少,無(wú)法代表CPAP 治療在妊娠期OSAHS群體中的真正療效以及對(duì)妊娠結(jié)局的影響。因此,需要更多的基于人口學(xué)的大樣本大規(guī)模研究進(jìn)行探索。

5·3 其他治療方法 口腔矯治器是一種通過(guò)向前拉伸下頜來(lái)保持氣道開(kāi)放的裝置。但是,孕婦體質(zhì)量和上呼吸道的改變會(huì)影響口腔矯治器的舒適度及療效,導(dǎo)致口腔矯治器配型次數(shù)增多,因此該療法的臨床可行性差[38]。

考慮到妊娠期的特殊性,妊娠期OSAHS患者一般不考慮各種外科手術(shù)及減重治療。

6 小結(jié)與展望

由于妊娠期OSAHS患病率逐年上升,臨床表現(xiàn)不典型,缺乏有效的篩查工具,臨床上存在診斷不足。妊娠期OSAHS可能與母嬰妊娠結(jié)局相關(guān),但具體機(jī)制不詳。小樣本研究提示CPAP治療可能改善妊娠期OSAHS的嚴(yán)重程度,扭轉(zhuǎn)不良妊娠結(jié)局。所以,目前需要在OSAHS與妊娠期高血壓疾病、GDM 的相互作用機(jī)制、OSAHS對(duì)母嬰妊娠結(jié)局的影響途徑、CPAP 療效等方面開(kāi)展更多大規(guī)模多中心的研究。OSAHS的發(fā)生及其并發(fā)的各種不良結(jié)局是基因多態(tài)性和環(huán)境交互作用的結(jié)果[39]。目前對(duì)妊娠期OSAHS的研究多集中在探索環(huán)境與OSAHS發(fā)生、發(fā)展、干預(yù)、預(yù)后的關(guān)系,對(duì)蛋白組學(xué)、基因組學(xué)等方面的隊(duì)列研究較少,這可能成為一個(gè)新的挑戰(zhàn)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突