阻塞性睡眠呼吸暫停-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征的研究進(jìn)展

周鈺皓 劉輝國

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會呼吸疾病重點實驗室,武漢430030

OSAHS是睡眠狀態(tài)下由于上氣道塌陷引起的間歇性低氧血癥伴高碳酸血癥以及睡眠結(jié)構(gòu)紊亂,進(jìn)而使機(jī)體發(fā)生一系列病理生理改變的臨床綜合征。COPD 是以持續(xù)氣流受限為主要特征的疾病,與氣道和肺組織對香煙煙霧等有害氣體或有害顆粒的異常慢性炎癥反應(yīng)有關(guān)。當(dāng)OSAHS與COPD 并存時,被稱為重疊綜合征 (OSAHSCOPD overlap syndrome,OCOS)。目前越來越多的證據(jù)提示,兩者共存于同一機(jī)體并非機(jī)會性,其中存在復(fù)雜的病理生理學(xué)聯(lián)系。因此,本文將對OSAHS與COPD 之間相互影響及可能的機(jī)制作一綜述。

1 流行病學(xué)

OSAHS與COPD 均是臨床常見的呼吸系統(tǒng)疾病。一項納入24項臨床病例的系統(tǒng)性回顧研究顯示,普通人群中睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index,AHI)≥5次/h的比例為9%～37%[1]。值得注意的是,與歐洲人相比,中國人OSAHS 的患病率更高,疾病嚴(yán)重程度也更高[2]。一項納入5萬余人的大型全國性的人群橫斷面研究顯示,我國20歲以上COPD 的患病率約為8.6%[3]。預(yù)計到2030年,COPD 將成為全球第三大死因[4]。

OCOS同時具有COPD 和OSAHS的臨床特征。相比于單純的COPD 或OSAHS,OCOS具有更嚴(yán)重的夜間低氧血癥,且伴隨著更高的心血管疾病患病率和全因死亡率[5]。有研究表明,合并OSAHS 的COPD 患者每年COPD 急性加重次數(shù)增加,生活質(zhì)量更差,住院風(fēng)險和死亡風(fēng)險也相應(yīng)增加[6-7]。以往的研究數(shù)據(jù)顯示,成年人中OCOS的患病率約為1%[8]。一項基于44個受試者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn),在排除了性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù) (body mass index,BMI)、頸圍、吸煙等混雜因素后,OSAHS在中、重度COPD 患者中的患病率高達(dá)65.9%[9]。在Schreiber等[10]發(fā)表的一項回顧性研究中,納入 “住院肺康復(fù)計劃”的422例COPD 患者中AHI≥15 次/h的比例為45%。另外,Shawon 等[11]通過系統(tǒng)性回顧發(fā)現(xiàn),雖然OCOS在總?cè)巳褐胁怀Ｒ?但是其在COPD 或OSAHS中都具有較高的發(fā)病率 (分別為7.6%～55.7%和2.9%～65.9%)。這些研究提示,COPD 與OSAHS的共存并非偶然,其中很可能存在病理生理方面的交互作用。

盡管目前已有關(guān)于OCOS的流行病學(xué)的相關(guān)研究和報道,但是各研究之間對疾病尤其是OSAHS的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)沒有統(tǒng)一,缺乏大樣本的研究和前瞻性研究,研究的人群特征和方法學(xué)等也不盡相同,導(dǎo)致OCOS的患病率在各研究之間存在較大差異。因此,關(guān)于OCOS流行病學(xué)特點的研究需要進(jìn)一步開展和優(yōu)化。

2 OCOS患者夜間低氧的病理生理特點

COPD、OSAHS和OCOS之間氧飽和度降低的模式不同。在COPD 患者睡眠期間,存在持續(xù)性氧飽和度降低[12]。在OSAHS患者前后的呼吸暫停之間,間歇性低氧飽和度通常恢復(fù)至接近正常氧飽和水平。而OCOS患者存在兩種疾病低氧病理生理過程的重疊,其睡眠期間也發(fā)生間歇性氧飽和度降低,但是是在低氧飽和度基線上發(fā)生的,由于起始基線低,OCOS患者低氧飽和度相對前兩者更為明顯,形成了OCOS獨特的病理生理特點[13]。

3 COPD對OSAHS的作用

3·1 COPD 患者肺過度充氣對OSAHS的雙向作用 一方面,COPD 患者肺過度充氣可能減輕OSAHS的嚴(yán)重程度。Van de Graaff[14]的動物實驗表明,胸腔運(yùn)動產(chǎn)生的張力和牽引力可通過 “尾側(cè)牽拉”作用開放上氣道。有研究證實,呼氣末肺容積的增加也通過作用于氣管的 “尾側(cè)牽拉”促進(jìn)上氣道的開放,減小氣道阻力,這可能是COPD 對OSAHS的保護(hù)機(jī)制[15]。一項針對19位正常受試者的研究發(fā)現(xiàn),肺容積對正常個體的咽腔通暢程度有重要影響。在非快眼動睡眠 (non rapid eye movement,NREM)中,研究人員通過體外設(shè)備調(diào)節(jié)受試者胸外壓以減少呼氣末肺容積,發(fā)現(xiàn)雖然頦舌肌活動增強(qiáng),但上氣道仍然更易塌陷,這可能是因為肺容積減少導(dǎo)致了上氣道解剖改變 (內(nèi)徑變小)、促使咽腔塌陷的氣道表面張力增加以及胸腔對上氣道的牽引力減小[16]。一項對 “COPD 遺傳流行病學(xué)項目”納入的51 位吸煙者的研究發(fā)現(xiàn),其中AHI>5 次/h 的OSAHS患者經(jīng)過胸部CT 掃描顯示的肺氣腫百分比和氣體陷閉的百分比與AHI均呈負(fù)相關(guān) (r=-0.43、-0.49,P 值均<0.05)[17]。

另一方面,也有研究發(fā)現(xiàn)COPD 患者過多的殘氣量可能促進(jìn)OSAHS 的發(fā)生、發(fā)展。最新的一項納入10 例OCOS患者的橫斷面研究結(jié)果顯示,反映氣體陷閉的指標(biāo)(殘氣量和殘氣量/肺總量)與覺醒閾值呈負(fù)相關(guān) (r2=0.48、0.53,P 值均<0.05)[18]。而低的覺醒閾會破壞睡眠連續(xù)性,導(dǎo)致睡眠期間上氣道肌肉募集不足,不利于OSAHS患者呼吸氣流的恢復(fù),在COPD 患者的OSAHS發(fā)病過程中發(fā)揮關(guān)鍵的促進(jìn)作用[18-19]。這項研究還發(fā)現(xiàn),COPD 患者較高的環(huán)路增益也在一定程度上促進(jìn)了低覺醒閾的發(fā)生。環(huán)路增益是一個工程學(xué)術(shù)語,用以描述負(fù)反饋回路控制的系統(tǒng) (如機(jī)械、電氣、生理等)的穩(wěn)定性。在呼吸生理中,環(huán)路增益表示控制呼吸的負(fù)反饋回路的增益或敏感度,是糾正性反應(yīng) (如呼吸過度)與干擾 (如呼吸暫停)的比率[20]。作為OSAHS的重要表型之一,環(huán)路增益與呼吸控制不穩(wěn)定密切相關(guān),在OSAHS非解剖學(xué)發(fā)病機(jī)制中扮演著重要角色[19-20]。另外有研究表明,由于肺氣腫患者肺生理死腔增加,通氣/血流比例降低,引起低氧血癥的發(fā)生,導(dǎo)致中樞和外周化學(xué)感受器興奮性增加,繼而加強(qiáng)了環(huán)路增益[21],這也為COPD 患者由于肺過度充氣加重OSAHS提供了依據(jù)。

3·2 COPD 通過影響快眼動睡眠 (rapid eye movement,REM)對OSAHS產(chǎn)生保護(hù)作用 在整個睡眠過程中,相比于NREM,OSAHS患者發(fā)生在REM 時相的呼吸暫停更為常見[22]。并且對于OSAHS患者而言,相比于NREM,REM 對其心血管疾病并發(fā)癥的影響更為顯著。來自威斯康辛州的睡眠隊列研究證實,發(fā)生在NREM 的AHI并不是高血壓的顯著預(yù)測因子,而發(fā)生在REM 的AHI水平越高,患高血壓的風(fēng)險越大[23]。McSharry等[24]發(fā)表的一項回顧性研究顯示,相比于正常人,COPD 患者睡眠效率下降,其睡眠結(jié)構(gòu)發(fā)生變化,REM 時間所占比例減少。也有研究表明,OCOS患者的肺氣腫和氣體陷閉程度不影響發(fā)生在NREM 的AHI,而與發(fā)生在REM 的AHI呈負(fù)相關(guān) (r=-0.43、-0.39,P 值均<0.05)[17]。因此從睡眠結(jié)構(gòu)方面考慮,COPD 對OSAHS有一定的保護(hù)作用。

3·3 COPD 在其他方面對OSAHS的影響 COPD 可導(dǎo)致患者出現(xiàn)全身骨骼肌功能障礙,包括呼吸和非呼吸相關(guān)肌群損害[25],當(dāng)累及上氣道擴(kuò)張肌時,可能加重OSAHS的嚴(yán)重程度。此外,COPD 的不同表型影響OSAHS的發(fā)生。一般來說,COPD 具有兩種不同表型——肺氣腫型和慢性支氣管炎型,前者的BMI一般較低,加上肺過度充氣對降低睡眠期間上氣道臨界閉合壓的保護(hù)作用[15],不利于OSAHS的發(fā)生。相反,由于后者更容易發(fā)生肺源性心臟病,導(dǎo)致全身外周液體潴留,當(dāng)人體由白天的站立位轉(zhuǎn)為夜間的平臥位時,液體重新分布,特別是頸部組織液體積聚,導(dǎo)致組織間壓力增加,上呼吸道塌陷,因而容易誘發(fā)或加重OSAHS[26]。

4 OSAHS對COPD的作用

4·1 OSAHS對COPD 的促進(jìn)作用 OSAHS可能通過加重肺部炎癥導(dǎo)致COPD 急性加重。武漢大學(xué)人民醫(yī)院的一項臨床隊列研究發(fā)現(xiàn),OCOS患者的肺泡灌洗液中的中性粒細(xì)胞百分比、腫瘤壞死因子α和IL-8 水平高于單純的COPD 患者[27]。Philippe等[28]開展的一項基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn),在間歇性缺氧條件下,人氣道上皮細(xì)胞和氣道平滑肌細(xì)胞分泌IL-8和血管內(nèi)皮生長因子水平均高于正常氧氣供應(yīng)組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 (P 值均<0.05)。另外,da Rosa等[29]在小鼠間歇性缺氧模型中觀察到肺組織中核因子κB信號通路的激活以及相關(guān)炎癥細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子α的表達(dá)升高,內(nèi)源性超氧化物歧化酶活性降低。這些研究提示,間歇性缺氧可誘導(dǎo)氣道細(xì)胞產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。也有動物實驗發(fā)現(xiàn),相比于對照組,間歇性缺氧使小鼠肺組織自由基釋放增多,CD68+肺巨噬細(xì)胞百分比增加,彈性蛋白酶表達(dá)增加,彈性蛋白降解產(chǎn)物增多,提示間歇性缺氧可能通過氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)及促進(jìn)蛋白酶/非蛋白酶的失衡導(dǎo)致肺組織損傷[30]。以上研究提示,OSAHS可能通過間歇性缺氧引發(fā)氣道炎癥,從而加重原有的肺部基礎(chǔ)疾病如COPD,但是,未來需要開展更多關(guān)于OCOS的基礎(chǔ)及臨床研究以提供更有力的證據(jù)。

4·2 OSAHS對COPD 的保護(hù)作用 OSAHS可能通過增加上氣道阻力加強(qiáng)COPD 患者的呼吸驅(qū)動,在一定程度上減輕COPD 導(dǎo)致的血氧飽和度下降。臨床研究發(fā)現(xiàn),COPD 患者睡眠相關(guān)的低通氣是由于呼吸相關(guān)的神經(jīng)驅(qū)動減弱[31]。在一項臨床橫斷面研究中,對正常受試者、只患有COPD 的受試者、只患有OSAHS的受試者和患OCOS的受試者的膈肌肌電 (反映呼吸相關(guān)的神經(jīng)驅(qū)動)、潮氣量分別進(jìn)行了檢測,并計算潮氣量與膈肌肌電的比值 (反映上氣道阻力),結(jié)果顯示,在由覺醒到入睡過程中,正常人膈肌肌電活動無明顯變化,只患有COPD 患者的膈肌肌電活動明顯減弱,只患有OSAHS患者的膈肌肌電活動加強(qiáng),而OCOS患者的膈肌肌電活動無明顯變化。這提示,合并OSAHS對COPD 患者睡眠中減弱的呼吸驅(qū)動產(chǎn)生了一定的代償作用[32]。因此,當(dāng)嚴(yán)重的COPD 合并輕、中度OSAHS時,睡眠期間增加的上氣道阻力可能使COPD 導(dǎo)致的呼吸驅(qū)動減弱得到一定程度的逆轉(zhuǎn),從而防止夜間通氣量進(jìn)一步下降。

5 COPD患者OSAHS的臨床篩查

Soler等[33]在美國一項長達(dá)2 年的 “肺康復(fù)計劃”的前瞻性隊列研究中調(diào)查了44例中、重度COPD 患者,他們發(fā)現(xiàn),中、重度COPD 患者與普通群體OSAHS的預(yù)測因子不同。男性、高齡、較大的頸圍等OSAHS的傳統(tǒng)危險因素與中、重度COPD 患者中OSAHS的發(fā)生無明顯關(guān)聯(lián),而BMI≥25 kg/m2(OR =3.94,P =0.04)和心血管疾病的確診 (OR =5.06,P =0.03)與OSAHS 呈顯著相關(guān),并且以這兩項評分指標(biāo)組成的COPD-OSAHS篩查問卷的敏感度為92.0%,特異度為83.0%。但是,由于樣本量偏小以及對納入的患者可能存在的選擇偏倚等,需要未來更大規(guī)模、更完善的臨床設(shè)計予以驗證。另外的一項納入177例COPD 患者的橫斷面研究顯示,除了BMI之外,吸煙史也與AHI呈正相關(guān),兩者都可能是COPD 患者合并OSAHS的預(yù)測因子[34]。另一方面,Epworth 嗜睡量表、柏林問卷、STOP-BANG 問卷等雖然在臨床篩查單純OSAHS患者中發(fā)揮著重要的作用,但相關(guān)研究表明,在COPD患者中,這三項問卷并不能有效篩查出OSAHS[33,35]。最近的一項納入36 例COPD 患者的臨床研究發(fā)現(xiàn),在多導(dǎo)睡眠圖診斷的AHI分別≥5 次/h、≥15次/h、≥30次/h的患者中,采用新型家庭睡眠呼吸暫停診斷設(shè)備 “Watchpat”檢測的敏感度分別為95.8%、92.3%、88.9%,特異度分別為55.6%、65.0%、95.8%,在未來有望成為COPD 患者篩查OSAHS的便捷、準(zhǔn)確的工具[36]。但是,由于樣本量的限制以及沒有納入重度COPD患者,需要未來開展更完善的臨床研究以提供更有力的證據(jù)。因此,目前關(guān)于COPD 患者OSAHS的篩查尚缺乏足夠證據(jù)支持的高敏感度、高特異度的檢測手段。

6 治療

目前,關(guān)于OCOS 的治療尚無臨床指南可循,在COPD 治療基礎(chǔ)上合理使用無創(chuàng)氣道正壓通氣是目前的主要治療策略[37-38]。目前沒有證據(jù)證實OCOS患者需要減輕體質(zhì)量。雖然體質(zhì)量是OSAHS的危險因素之一,OSAHS患者通常應(yīng)把減輕體質(zhì)量作為重要的輔助治療手段之一,但是COPD 作為一種消耗性疾病,常伴隨機(jī)體營養(yǎng)不良的發(fā)生,且低BMI是COPD 進(jìn)展和導(dǎo)致死亡的重要危險因素,因此OCOS 患者體質(zhì)量減輕可能會帶來不良臨床結(jié)局,而保持合適的體質(zhì)量可降低患者COPD 的進(jìn)展風(fēng)險及病死率[39-40]。

由于COPD 與OSAHS 之間復(fù)雜的交互作用以及OCOS獨特的病理生理特點,作為OSAHS主流治療方法的持續(xù)氣道正壓通氣 (continuous positive airway pressure,CPAP)也并不總適用于同時合并COPD 的患者。對于以不同疾病為主導(dǎo)方的OCOS患者,臨床醫(yī)師應(yīng)該在無創(chuàng)通氣的具體選擇上予以區(qū)分:臨床特征以O(shè)SAHS 為主的OCOS患者,標(biāo)準(zhǔn)CPAP是首選方案,可設(shè)置為固定壓力模式或自動壓力模式;當(dāng)COPD 為主導(dǎo)方時,采用雙水平氣道正壓通氣 (bi-level positive airway pressure,BiPAP)形式的無創(chuàng)通氣可能更合適[41]。

臨床上,部分OCOS患者并不耐受CPAP,此時使用BiPAP替代CPAP 可能取得更好的臨床獲益。一項納入105例OSAHS患者的前瞻性兩中心研究顯示,在其中合并有COPD 的16 例患者中,因不耐受CPAP 而改為BiPAP治療的比例高達(dá)56%[42]。在一項納入84例OCOS患者的回顧性研究中,所有患者均使用CPAP 治療,其中19例因不耐受CPAP而改用BiPAP治療,結(jié)果普遍耐受良好且高碳酸血癥均得到了明顯改善[43]。此項研究還通過多變量分析發(fā)現(xiàn),日間的高碳酸血癥和夜間低氧血癥是OCOS患者CPAP治療早期失敗的獨立預(yù)測因子。

由于OSAHS被證實是一種異質(zhì)性疾病,除了上氣道塌陷性之外,針對不同患者上氣道肌肉反應(yīng)性、環(huán)路增益及覺醒閾等其他特征的個性化治療將顯著降低AHI并改善日間嗜睡癥狀[19,44]。最近的一項橫斷面臨床研究在控制了年齡、性別和BMI等混雜因素后,將15 例OSAHS 患者與15例OCOS患者進(jìn)行配對研究,發(fā)現(xiàn)OCOS患者較差的肺功能 (殘氣量和殘氣量/肺總量)與上氣道反應(yīng)低下和呼吸控制不穩(wěn)定 (即環(huán)路增益加強(qiáng))顯著相關(guān)[45]。因此,詳細(xì)評估OCOS患者的肺功能在針對OSAHS不同特征的治療方面有積極作用。

此外,低劑量間歇性缺氧也可能作為OCOS的一種潛在的創(chuàng)新性的治療手段。低劑量的間歇性缺氧對呼吸和非呼吸的運(yùn)動神經(jīng)功能的恢復(fù)均有促進(jìn)作用,同時檢測不出相關(guān)病理改變[32]。這一過程使機(jī)體產(chǎn)生呼吸可塑性,即長時程易化,頦舌肌和呼吸相關(guān)肌肉的神經(jīng)活動增強(qiáng),有利于維持上氣道的穩(wěn)定[46]。因此,在OCOS患者中,低劑量間歇性缺氧可通過呼吸可塑性維持上氣道穩(wěn)定,從而使CPAP所需壓力降低,OCOS患者因此更易耐受,對CPAP的依從性提高,夜間使用CPAP的時間增加,從而有利于改善OCOS患者的預(yù)后[47]。另一方面,低劑量間歇性缺氧也可直接改善COPD 導(dǎo)致的睡眠中呼吸驅(qū)動的減弱。未來,低劑量間歇性缺氧可能成為可行、低成本而具有高治療收益的治療手段,但是有待于以后更多大樣本的隨機(jī)臨床試驗的開展以驗證其治療效果。

其他一些方法也為治療OCOS提供了新思路。如最近一項動物實驗證實,在對誘發(fā)OCOS的大鼠模型移植骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞后,觀察到大鼠肺氣腫程度減輕,氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)減小,肺泡壁內(nèi)皮細(xì)胞凋亡減少[48]。抗氧化劑如4-羥基-2，2，6，6-四甲基哌啶也被證實對OCOS動物模型循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡及炎癥反應(yīng)有抑制作用[49]。

綜上所述,雖然目前對于OSAHS和COPD 相互影響的基礎(chǔ)及臨床研究取得了一些進(jìn)展,但尚未完全闡明其中復(fù)雜的交互作用。對COPD 和OSAHS的交互作用的進(jìn)一步研究將有助于OCOS患者的準(zhǔn)確篩查及個性化治療。低劑量間歇性缺氧、針對OSAHS不同病理生理特征的個性化治療等將為OCOS患者的治療提供新思路。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突