壺腹周圍腫瘤術后膽瘺發(fā)生的危險因素及防治

朱付凱，喬海泉

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院胃脾門靜脈高壓外科，哈爾濱 150001)

壺腹周圍腫瘤是起源于十二指腸降部壺腹周圍2 cm以內(nèi)的腫瘤，以惡性腫瘤多見，包括十二指腸乳頭癌、胰頭癌、膽總管下段癌以及壺腹癌。壺腹周圍結構解剖位置較深，壺腹周圍腫瘤早期缺乏典型臨床表現(xiàn)，明確診斷時腫瘤多處于進展期，預后不佳。壺腹周圍腫瘤首選手術治療，胰十二指腸切除術(pancreaticoduodenectomy，PD)是最常用的術式[1]，該手術非常復雜，切除臟器多，涉及多部位吻合。隨著醫(yī)療設備的更新和手術技術的完善，壺腹周圍腫瘤患者的預后顯著改善，但手術帶來良好收益的同時，也出現(xiàn)了一系列并發(fā)癥，包括出血、穿孔、吻合口瘺、胰瘺及膽瘺等，其中膽瘺的發(fā)生率為3%～8%[2-3]。隨著腹腔鏡和機器人輔助PD用于臨床治療中，壺腹周圍腫瘤術后并發(fā)癥的發(fā)生率明顯下降，但膽瘺依然存在，雖然單純膽瘺多不影響患者預后，但合并其他并發(fā)癥時可導致嚴重后果，甚至危及患者生命。為了更好地指導臨床工作，減少膽瘺的發(fā)生，現(xiàn)就影響壺腹周圍腫瘤術后膽瘺發(fā)生的危險因素及防治措施進行綜述。

1 膽瘺的定義和分級

國際肝外科研究小組對膽瘺進行了定義和分級，膽瘺定義為術后第3天腹腔引流液中膽紅素水平是血清膽紅素水平的3倍，同時包括腹腔引流液中含大量膽汁或因膽汁性腹膜炎需行介入或手術治療者[4]。膽瘺分級：①A級膽瘺：引流液中混有膽汁，患者無感染及其他相關癥狀和體征，患者的治療方式無明顯改變，腹腔引流管引流即可，且引流時間<7 d；②B級膽瘺：患者有輕度感染跡象，可能出現(xiàn)腹部不適、發(fā)熱及白細胞增高，僅通過引流管引流無法治愈，需通過內(nèi)鏡或其他介入方式放置膽管內(nèi)引流管支架或外引流，但無需要手術干預；當A級膽瘺膽汁引流時間>7 d即列為B級膽瘺；③C級膽瘺：患者因膽汁滲瘺導致嚴重的腹腔感染，需要再次手術治療[4]。

2 膽瘺的危險因素

2.1全身因素 全身因素在壺腹周圍腫瘤圍手術期具有十分重要的作用。與術后膽瘺有關的全身因素包括臨床特征(性別、年齡、肥胖、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會分級等)和血清學指標(血清白蛋白水平、術前膽堿酯酶水平、術前丙氨酸轉氨酶水平)。

2.1.1臨床特征 性別、年齡、體質指數(shù)以及術前美國麻醉醫(yī)師協(xié)會分級對膽瘺的發(fā)生有影響[2,5-7]。Malgras等[5]研究發(fā)現(xiàn)，男性膽瘺的發(fā)生率高于女性。高齡患者機體功能下降明顯，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會分級高者一般狀態(tài)較差，直接或間接影響膽瘺的發(fā)生[8]。Andrianello等[7]研究發(fā)現(xiàn)，當體質指數(shù)>25 kg/m2時，膽瘺發(fā)生率明顯升高。肥胖患者需要更長的手術時間，且脂肪量增加是腹腔器官脂肪浸潤的危險因素，加之肥胖患者免疫力較差及腹內(nèi)壓較高，可能導致吻合口愈合不良、感染以及恢復緩慢。

2.1.2術前血清學指標 術前低血清膽堿酯酶和血清白蛋白水平以及高血清丙氨酸轉氨酶水平是壺腹周圍腫瘤術后發(fā)生膽瘺的獨立危險因素[6,9-10]。術前高血清丙氨酸轉氨酶水平和低血清膽堿酯酶水平提示肝臟功能較差，合成蛋白質的功能降低[11-12]。血清白蛋白水平低不僅是膽瘺的獨立影響因素，也間接提示患者的營養(yǎng)狀況較差，進而影響膽瘺的發(fā)生。因此，對于術前低血清白蛋白水平、低膽堿酯酶水平及高丙氨酸轉氨酶水平等的壺腹周圍腫瘤患者，應在保肝治療、糾正低蛋白血癥后行手術治療。

2.2局部情況 膽管的局部因素對術中吻合質量起關鍵作用，膽管的直徑、血運及吻合口張力是影響膽瘺的重要因素。文獻報道，大部分發(fā)生膽瘺患者的膽總管直徑≤3 mm[2]。另有文獻報道，膽總管直徑<5 mm是PD術后發(fā)生膽管相關并發(fā)癥的獨立危險因素[5]。當膽管直徑較小時，吻合操作難度非常大，膽腸吻合重建后，由于膽總管細小易受壓，且吻合口局部水腫或存在纖維化引起吻合口狹窄，使膽管內(nèi)壓力增高，導致膽瘺發(fā)生。膽腸吻合口張力及血運也影響吻合口愈合，通過檢查排除腹腔干狹窄可避免因缺血引起的膽瘺[2]。膽腸吻合時應盡可能做好吻合斷端修整，保證血運良好。根據(jù)膽管直徑選擇縫合方式，膽管直徑>5 mm時，建議連續(xù)縫合；膽管直徑<5 mm時，建議間斷縫合[13]。在選擇縫線方面，為減少創(chuàng)傷應選擇較細的縫線，可使用6-0的縫線，并盡可能地減少針數(shù)[2]。對于膽管直徑較小者，使用較細縫線間斷縫合可避免膽管局部缺血。

2.3手術相關因素 手術方式、吻合口位置、手術時間、術后并發(fā)癥(包括術后胃癱、敗血癥、術后胰瘺、術后出血、膽管切緣陽性及其他并發(fā)癥)、相關肝切除等因素可能導致術后膽瘺發(fā)生。

2.3.1手術方式及吻合口位置 壺腹周圍腫瘤的手術方式主要包括PD、保留幽門的PD、腹腔鏡PD以及機器人輔助的PD。研究表明，保留幽門的PD由于切斷了胃右、胃網(wǎng)膜右及胃十二指腸動脈，造成幽門缺血，使十二指腸空腸吻合口隨著時間推移出現(xiàn)增厚、狹窄，影響膽汁及胰液的正常排出，導致膽腸吻合口瘺的發(fā)生[14]。但Cai等[15]研究發(fā)現(xiàn)，是否保留幽門對于術后膽瘺的發(fā)生無影響。因此，幽門的保留與否對于膽瘺的影響需要視具體情況而定，若不影響局部血運，則可能并不會增加膽瘺的發(fā)生風險。

研究發(fā)現(xiàn)，對遠端胃癌患者行BillrothⅡ術式加Braun吻合可以降低術后胃癱等并發(fā)癥的發(fā)生率[16]，但部分臨床醫(yī)師對十二指腸腫瘤患者行經(jīng)典PD+Braun吻合得出不同的臨床研究結果：Watanabe等[17]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)典PD+Braun吻合可以降低術后胃癱的發(fā)生率，但Xu等[18]通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，PD+Braun吻合不能降低術后胃癱的發(fā)生率，且對術后膽瘺無明顯影響。膽汁、胰液和食物可經(jīng)Braun吻合從輸入袢轉移至輸出袢，減小腸道內(nèi)的壓力及吻合口黏膜的刺激和水腫，降低膽瘺和術后胃癱的發(fā)生風險。針對以上不一致的研究結果，還需要加大樣本量進一步證實。

膽腸吻合口位置也會影響術后膽瘺的發(fā)生。Kadaba等[19]研究發(fā)現(xiàn)，在肝總管及膽囊管匯合處以上行膽腸吻合的患者發(fā)生膽瘺的風險是其他吻合口位置的4倍。可能是因為匯合處以上肝管的直徑較小、管壁較薄，吻合口的復雜性及難度相對較大，因此應根據(jù)術中情況盡可能在膽囊管水平以下進行膽腸吻合。吻合方式及吻合質量也影響術后膽瘺的發(fā)生，鄭楷煉等[20]在傳統(tǒng)Child法消化道重建方式的基礎上運用改良膽腸內(nèi)支撐外引流，降低了術后膽瘺的發(fā)生率；金勇等[21]使用包埋式膽腸吻合術在較細的膽管中手術并取得較好的效果，術后膽瘺的發(fā)生率低。

2.3.2手術時間 臨床研究發(fā)現(xiàn)，膽瘺的高發(fā)生率與手術時間較長以及術者的手術技術相關[7,10]。術者的手術技術需要大量的臨床實踐，初期術者經(jīng)驗相對較少，術后膽瘺的發(fā)生風險可能增加，且操作技術的熟練程度與手術時間相關。對于肥胖及膽總管直徑小者，手術時間相對較長，而肥胖和膽總管直徑小也是術后膽瘺發(fā)生的不利因素，不僅導致手術時間延長，還進一步增加了膽瘺的發(fā)生可能，對于此類患者，應行充分的圍手術期準備，以減少膽管相關并發(fā)癥的發(fā)生。

2.3.3術后并發(fā)癥 壺腹周圍腫瘤手術操作復雜、手術難度大，涉及多臟器的切除與吻合，術后并發(fā)癥發(fā)生率高，術后胃癱、敗血癥、胰瘺、出血、膽管切緣陽性等均影響吻合口愈合，并導致術后膽瘺的發(fā)生風險增加[10,22]。術后胃癱導致胃動力不足，胃液、膽汁、胰液及腸液等積聚于胃腸道內(nèi)，腸道壓力增加，導致吻合口愈合不佳；敗血癥與膽管炎相互作用，不利于吻合口愈合；大部分術后膽瘺可能繼發(fā)于胰瘺，且發(fā)生胰瘺的膽瘺患者的死亡率增加；術后出血使低蛋白血癥加重，上述術后并發(fā)癥從側面反映了患者的營養(yǎng)狀況，影響吻合口愈合；膽管切緣陽性導致腫瘤局部復發(fā)，吻合口無法愈合，直接導致術后膽瘺。

2.3.4相關肝部分切除術 若壺腹周圍腫瘤向周圍浸潤，需切除部分肝臟后行肝管空腸吻合術，此時發(fā)生術后膽瘺的可能性較大[9]。由于未明確對患者的膽瘺位置，故研究中術后膽瘺可能包括治療相對簡單的肝實質內(nèi)小膽管瘺，而不是膽腸吻合口瘺。從這一角度來看，該問題與肝部分切除術存在相似之處。對肝部分切除術后膽瘺的研究發(fā)現(xiàn)，與肝小部分切除術相比，肝大部切除術后膽瘺的發(fā)生率較高[23]，肝部分切除術后采用常規(guī)亞甲藍等行術中膽瘺檢查可降低術后膽瘺的發(fā)生風險[24]。大體積肝臟切除的會損傷更多的肝內(nèi)膽管，術中通過膽瘺測試可發(fā)現(xiàn)這些損傷的膽管并及時解決。因此，對壺腹周圍腫瘤手術行肝部分切除時，在保證根治性切除的原則下應盡可能地減小肝臟的切除面積，且應進行術中膽瘺檢查，避免發(fā)生術后膽瘺。

2.4患病情況及術前處置 術前行放療、化療及膽管引流可能會影響術后膽瘺的發(fā)生。若腫瘤無法一期切除，需行放療和(或)化療將腫瘤降期后行手術治療，但放化療會導致局部組織水腫及纖維化，不利于術后膽腸吻合口的愈合。研究表明，術前行放療及化療會增加術后膽瘺的發(fā)生風險[9]。但對于術前行膽管引流術(包括膽管內(nèi)引流和膽管外引流)是否會增加術后膽瘺的風險存在爭議；Gong等[25]的研究認為，術前是否行膽汁引流對術后膽瘺無影響，但El Nakeeb等[2]卻認為，術前膽管引流會增加術后膽瘺的風險?？赡苡捎谀懝芤餍g是有創(chuàng)操作，可導致膽管內(nèi)膜不完整，這與Kadaba等[19]的研究結果一致，若吻合前存在膽管損傷，則膽瘺的風險增加。因此，應嚴格把握惡性腫瘤患者術前的放化療指征，對于存膽管梗阻患者，視病情行術前膽管引流術。

3 膽瘺的預防措施

3.1保證引流通暢 根據(jù)術中情況在膽管內(nèi)放置內(nèi)引流支架或外引流T管，T管周徑應小于膽管內(nèi)徑。用于肝移植手術的可降解膽管支架的機械性能和降解性達到膽管支架要求，且不影響其在模擬膽汁液中的降解性能，可防止術后膽管相關并發(fā)癥的發(fā)生[26]。可降解支架材料降低了常規(guī)膽管支架導致的異物反應，有利于吻合口愈合，并避免了二次手術取支架所帶來的損傷，因此也可用于壺腹周圍腫瘤術中的膽管重建。在膽腸吻合口附近放置引流管，可將吻合口少量滲液快速排出體外，避免膽汁積聚引起更嚴重的后果，因為積聚在腹腔里的膽汁通過發(fā)酵可繼發(fā)胰瘺、感染、出血等，進而導致惡性循環(huán)，甚至危及患者生命。充分引流是重要的外科治療原則，A級膽瘺經(jīng)充分引流可以治愈[27]。但也有少部分研究認為，PD術后引流無益[28-29]，這可能由于引流管的異物反應導致局部組織粘連，進而影響吻合口愈合，且長期留置引流管壓迫腸管，增加腸管破裂的風險，但腹腔引流可盡早發(fā)現(xiàn)術后膽瘺并降低危險，因此建議術后留置腹腔引流管。

3.2生長抑素類似物的使用 生長抑素可以抑制胃酸、胃蛋白酶、膽汁的分泌及胰腺的內(nèi)、外分泌功能，并加快膽汁及胰液進入腸道。吳小濤等[30]應用注射用生長抑素(思他寧)輔助治療術后膽瘺發(fā)現(xiàn)，生長抑素可以減少瘺口引出的膽汁量，縮短膽瘺恢復時間。生長抑素類似物還可降低門靜脈壓力，減輕膽管空腸吻合口水腫，有利于吻合口愈合[31]。因此可將生長抑素類似物作為壺腹周圍腫瘤術后的預防性用藥及術后膽瘺的輔助治療用藥。也有研究認為，生長抑素類似物不能降低胰腺癌術后膽瘺的發(fā)生風險，且治療費用較高[32]，這可能與生長抑素類似物收縮內(nèi)臟小血管，導致吻合口局部血運差有關。因此，生長抑素類似物用于膽瘺的預防和治療還有待進一步的研究證實。

4 膽瘺的治療措施

膽瘺的治療措施包括非手術治療、內(nèi)鏡治療、介入治療、手術治療等。對于膽瘺患者，在給予非手術治療的基礎上視膽瘺具體情況處理，包括保持引流管通暢，行內(nèi)鏡或介入治療，或進一步行腹腔沖洗治療，但臨床效果仍欠佳時，可行手術治療。

4.1非手術治療 對于膽瘺患者均應給予禁食水、胃腸減壓、營養(yǎng)支持及維持機體電解質平衡、預防感染、抑制膽汁分泌等治療[33]。術后膽瘺患者代謝率較高，且大量膽汁丟失導致電解質紊亂，給予患者充足的營養(yǎng)并及時糾正離子紊亂是必不可少的治療措施。對于術前行膽管引流者，抗生素治療可作為標準治療之一，可根據(jù)藥敏結果選擇抗生素，且此類患者發(fā)生感染的可能性低于僅行抗生素預防治療者[34]。有創(chuàng)的術前膽管引流增加了感染的可能性，抗生素治療可控制感染，但也應保持引流管通暢，特別是A級膽瘺患者，僅使用腹腔引流即可治愈。

4.2內(nèi)鏡及介入治療 內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術和經(jīng)皮穿刺置管引流術可有效治療術后膽瘺，降低死亡率[35-36]。對于術中引流管留置位置不佳、膽管下段梗阻以及B級膽瘺患者，可通過內(nèi)鏡或介入治療放置膽管內(nèi)引流或外引流，以保持膽管通暢，降低膽管內(nèi)壓力。隨著新型材料的出現(xiàn)，一些用于膽瘺的膽管支架出現(xiàn)，如經(jīng)皮使用的自膨脹金屬支架及由可移除的鎳鈦諾螺旋形涂層和膨脹聚四氟乙烯組成的封閉裝置[37-38]，這些新型支架可直接封閉瘺口并降低膽管內(nèi)壓力，有利于膽瘺的治療。臨床使用經(jīng)皮自膨脹金屬支架時，并發(fā)癥較多[38]，可能與支架移位以及操作過程中引發(fā)的膽管炎、膽囊炎和肝膿腫等有關，因此需要進一步研究以降低相關并發(fā)癥的發(fā)生率。部分臨床工作者在使用膽管支架的基礎上聯(lián)合應用膽管線圈及纖維蛋白膠封堵膽瘺瘺口，取得了一定的效果[39-40]；另有研究使用無水乙醇消融成功治療了膽瘺，但是需要反復多次消融治療[41]，且無水乙醇可能引起膽管炎及纖維化、膽管上皮壞死，損害鄰近肝組織。內(nèi)鏡或介入治療使用的新材料對于膽瘺有良好治療效果，但也存在一些并發(fā)癥，因此要根據(jù)膽瘺的具體情況選擇合適的治療方法。

4.3外科手術治療 對于經(jīng)非手術治療、內(nèi)鏡和介入治療無效者及非手術治療無法解除的膽管下段梗阻包括C級膽瘺，需外科手術治療?？煞忾]瘺口或行吻合口重建及重新留置引流管。若膽汁泄漏積聚在腹腔內(nèi)引起感染需行腹腔膿腫清除，腹腔引流，結合術后腹腔持續(xù)的負壓沖洗治療。對于吻合口以外的難治性膽瘺，可通過Roux-en-Y行瘺管空腸吻合術，術后行經(jīng)導管膽管造影確定瘺管至空腸無造影劑滲漏[42-43]，在不改變原有吻合結構的前提下，降低膽管內(nèi)壓力。需要外科手術治療的膽瘺往往是一些持續(xù)或反復出現(xiàn)的難治性膽瘺，術前應認真評估患者情況，做好術前準備，包括營養(yǎng)支持和抗感染治療等，術中視情況選擇術式，盡量簡化手術操作，降低醫(yī)源性損傷，術后應延長胃腸減壓及禁食時間，并給予充分支持治療。

5 小 結

雖然膽瘺的發(fā)生率僅是胰瘺發(fā)生率的1/6，但亦嚴重影響患者健康，且治療較復雜[22]。大部分單純膽瘺不需過多治療，或僅通過非手術治療即可治愈，僅出現(xiàn)膽源性腹膜炎患者需要手術治療；當術后膽瘺合并胰瘺時，危及患者生命的風險大大增加，需要特別重視[44]。明確壺腹周圍腫瘤術后膽瘺相關的危險因素，做好圍手術期準備，可降低術后膽瘺的發(fā)生率。同時，進一步研究膽管重建的相關技術及新型材料，提升手術的安全性。Zong等[45]的膽管替代物動物實驗取得了良好效果。未來，膽管替代物可用于臨床壺腹周圍腫瘤術后膽瘺的治療，以改善患者生活質量。