Irisin在慢性腎臟病中的作用及機(jī)制

劉雙，張麗潔，趙占正

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎臟內(nèi)科，鄭州 450052)

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)是對(duì)全球健康有巨大影響的疾病，流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，2017年全球CKD患者達(dá)6.975億，占世界人口的9.1%[1]。一項(xiàng)橫斷面調(diào)查顯示，CKD已成為我國重要的公共衛(wèi)生問題，我國成年人CKD患病率高達(dá)10.8%[2]。CKD嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，給患者、家庭、社會(huì)帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。CKD晚期合并癥增多，如心腦血管疾病、胰島素抵抗、礦物質(zhì)-骨異常等，導(dǎo)致死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。然而，目前CKD治療方法有限，且效果不佳，因此積極尋找延緩CKD進(jìn)展的新的作用靶點(diǎn)意義重大。CKD患者存在多種代謝紊亂，而運(yùn)動(dòng)可以改善多種代謝性疾病，對(duì)延緩CKD進(jìn)展有益，但具體機(jī)制尚不明確，可能與肌肉因子有關(guān)。

鳶尾素(irisin)是一種新型肌肉因子，運(yùn)動(dòng)后由骨骼肌分泌，可誘導(dǎo)白色脂肪棕色化，改善胰島素抵抗[3]，在維持體內(nèi)能量平衡和代謝平衡的過程中起重要作用[4]。研究發(fā)現(xiàn)，irisin與多種代謝性疾病關(guān)系密切，如肥胖、糖尿病、脂質(zhì)代謝異常、心血管疾病、非酒精性肝病、多囊卵巢綜合征和代謝性骨病等[5-9]，有望成為新的標(biāo)志物和藥物治療靶點(diǎn)。近年來，irisin與CKD的關(guān)系也受到越來越多的關(guān)注。既往臨床研究顯示，循環(huán)irisin與CKD患者腎功能獨(dú)立相關(guān)[10-11]，并與CKD多種并發(fā)癥具有相關(guān)性[12-13]，推測其可能參與CKD的發(fā)生發(fā)展。基礎(chǔ)研究證實(shí)，irisin能夠通過多種機(jī)制減輕腎損傷，發(fā)揮腎臟保護(hù)作用[14-16]。現(xiàn)對(duì)irisin在CKD中的作用及機(jī)制進(jìn)展予以綜述，以期為CKD的治療提供新的思路。

1 Irisin概述

1.1Irisin的結(jié)構(gòu)和分布 Irisin是由Bostr?m等[3]首次發(fā)現(xiàn)的一種新的肌肉因子。運(yùn)動(dòng)能夠誘導(dǎo)骨骼肌表達(dá)過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子-1α(peroxisome proliferator activated receptor γ coactivator-1α，PGC-1α)，進(jìn)而促進(jìn)膜蛋白Ⅲ型纖連蛋白結(jié)構(gòu)域5(fibronectin type Ⅲ domain-containing protein 5，F(xiàn)NDC5)表達(dá)，隨后FNDC5經(jīng)蛋白水解酶的剪切修飾后轉(zhuǎn)為irisin釋放入血[3]。Jedrychowski等[17]通過質(zhì)譜分析技術(shù)確定了人類irisin的存在，并證實(shí)irisin受耐力運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)。Irisin主要由肌肉產(chǎn)生，近年研究證實(shí)，irisin還可由皮下脂肪組織和內(nèi)臟脂肪組織分泌產(chǎn)生[18-19]，提示其不僅是肌肉因子，還是脂肪因子。但人體脂肪組織irisin基因表達(dá)量明顯低于肌肉組織，僅為1/(100～200)[20]。通過實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)法對(duì)人組織進(jìn)行檢測發(fā)現(xiàn)，irisin前體FNDC5主要表達(dá)于肌肉及富含肌肉的組織，如心包和直腸，在心臟中度表達(dá)，而在腎、肝、肺和脂肪組織中低度表達(dá)[21]。Irisin在體內(nèi)分布廣泛，骨骼肌、心肌、脂肪組織、腎臟、卵巢、睪丸、直腸、心臟、胃、神經(jīng)細(xì)胞、胎盤等部位均有表達(dá)[22-23]，提示體內(nèi)irisin在多種器官中可能具有生理調(diào)節(jié)作用。

1.2Irisin的受體 Irisin作為肌肉脂肪因子，在體內(nèi)以二聚體形式存在[18]，但其具體作用機(jī)制尚不明確。Bostr?m等[3]發(fā)現(xiàn)，irisin在所有已測序的哺乳物種間高度保守，人與小鼠的irisin具有100%同源性，推測irisin的功能可能通過細(xì)胞表面受體介導(dǎo)實(shí)現(xiàn)。Kim等[8]研究發(fā)現(xiàn)，irisin與骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞表面的整合素受體結(jié)合，且與整合素αV/β5受體親和力最高。另一項(xiàng)研究表明，irisin與腸細(xì)胞內(nèi)整合素αVβ5受體結(jié)合，起到保護(hù)腸屏障的功能，推測整合素αVβ5受體是機(jī)體組織中irisin的主要作用受體[24]。然而，irisin與整合素受體的結(jié)合對(duì)腸道屏障功能的影響尚不清楚，需要進(jìn)一步研究證實(shí)。此外，整合素αV/β5對(duì)其他配體也顯示特異性，包括骨橋蛋白、骨唾液蛋白和玻連蛋白[25]。即使Kim等[8]在小鼠中闡明了irisin作用的分子基礎(chǔ)，其在人類中的存在和功能仍存在爭議，因此需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證其可能的生理作用和機(jī)制。

1.3Irisin的生理作用 Irisin在維持體內(nèi)糖、脂及能量代謝平衡方面具有積極的生理效應(yīng)[26]，能夠促進(jìn)白色脂肪組織向棕色脂肪組織轉(zhuǎn)換，調(diào)節(jié)胰島素抵抗。此外，動(dòng)物研究證實(shí)，irisin還具有血壓調(diào)節(jié)作用[27]，在動(dòng)脈粥樣硬化[28]、骨代謝[8]中發(fā)揮作用，還可以作為促肌源因子誘導(dǎo)骨骼肌肥大[29]。近年研究表明，irisin可通過抑制細(xì)胞凋亡、減輕炎癥、改善氧化應(yīng)激等方式參與各種疾病的病理生理過程，對(duì)器官產(chǎn)生保護(hù)作用，如胰腺炎和缺血再灌注引起的肝、肺、心臟損傷[30-33]。研究顯示，irisin是肌肉和腎臟之間信息傳遞的因子，對(duì)腎臟損傷起保護(hù)作用，可能成為新的CKD治療靶點(diǎn)和檢測目標(biāo)[14]。

2 CKD患者循環(huán)irisin水平及其影響因素

CKD患者循環(huán)irisin水平較健康對(duì)照組下降[10-12,34]，其影響因素尚不清楚，其可能原因包括尿毒癥毒素抑制、肌肉質(zhì)量下降、內(nèi)臟肥胖影響和運(yùn)動(dòng)調(diào)控等。

2.1尿毒癥毒素對(duì)irisin水平的影響 CKD患者尤其是終末期腎病患者體內(nèi)尿毒癥毒素蓄積，可能抑制骨骼肌中irisin的產(chǎn)生和釋放。研究顯示，CKD患者循環(huán)irisin水平與腎功能呈正相關(guān)[10,34]，可能受到尿毒癥毒素的影響。Wen等[12]利用不同濃度(0、50、250、500 μmol/L)硫酸吲哚酚處理人骨骼肌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)irisin前體FNDC5表達(dá)呈劑量依賴性下降，循環(huán)irisin水平降低，證實(shí)尿毒癥毒素對(duì)irisin表達(dá)和分泌的抑制作用。隨后，Tan等[35]發(fā)現(xiàn)，非糖尿病腹膜透析患者的血irisin水平與透析充分性呈正相關(guān)，提示充分的透析有利于毒素清除，改善irisin水平。此外，CKD相關(guān)的多種病理生理(包括炎癥因子增加、氧化應(yīng)激和晚期糖基化終末產(chǎn)物受體激活等)都可能導(dǎo)致CKD患者irisin水平降低[11]，但尚未被證實(shí)。

2.2肌肉質(zhì)量對(duì)irisin水平的影響 Huh等[21]研究表明，肌肉質(zhì)量是人體irisin水平的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。蛋白質(zhì)能量消耗在CKD患者尤其是透析患者中普遍存在[36]，以低白蛋白血癥、體重下降和肌肉質(zhì)量下降為特征。在腹膜透析和血液透析患者中均觀察到，伴有蛋白質(zhì)能量消耗的患者irisin水平顯著低于無蛋白質(zhì)能量消耗的患者，循環(huán)irisin水平與肌肉質(zhì)量及痩體重呈正相關(guān)[37-38]。此外，Lee等[39]研究顯示，腹膜透析患者上臂中肌圍是血清irisin的獨(dú)立預(yù)測因子。多項(xiàng)臨床研究并未觀察到irisin水平與身體成分之間的相關(guān)性[10-11,34-35,40-41]，原因可能是各研究對(duì)骨骼肌萎縮的評(píng)估和測量方法不一，影響了結(jié)果的準(zhǔn)確性。Pan等[42]證實(shí)，5/6腎切除的CKD小鼠模型骨骼肌存在萎縮，且irisin前體FNDC5在萎縮骨骼肌中表達(dá)減少，尾加壓素Ⅱ通過增強(qiáng)自噬誘導(dǎo)骨骼肌萎縮，抑制irisin前體FNDC5的表達(dá)。然而，骨骼肌萎縮對(duì)循環(huán)irisin的影響及機(jī)制尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.3內(nèi)臟肥胖對(duì)irisin水平的影響 人體脂肪組織也可少量分泌irisin。在血液透析患者中，較低的體脂率和內(nèi)臟脂肪率可能也是irisin下降的一個(gè)潛在原因[38]。Yilmaz等[43]對(duì)108例非糖尿病血液透析患者的研究發(fā)現(xiàn)，腰圍和總脂肪質(zhì)量與irisin水平呈明顯正相關(guān)，提示血清irisin水平與非糖尿病血液透析患者的內(nèi)臟肥胖有關(guān)，增加的脂肪組織可能在循環(huán)FNDC5/irisin水平中起作用。因此，明確CKD患者FNDC5/irisin的表達(dá)和分泌情況時(shí)，應(yīng)同時(shí)評(píng)估患者的皮下脂肪組織和骨骼肌樣本。此外，還應(yīng)測定CKD患者的棕色脂肪組織活性，以判斷其是否與循環(huán)irisin水平一致。

2.4運(yùn)動(dòng)對(duì)irisin水平的影響 運(yùn)動(dòng)可以促進(jìn)骨骼肌中的FNDC5表達(dá)和irisin的分泌[3,44-45]，而不同運(yùn)動(dòng)模式(如運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度、時(shí)間、方式)及運(yùn)動(dòng)后irisin測量的時(shí)機(jī)對(duì)循環(huán)irisin的影響較大，導(dǎo)致研究結(jié)果不一致[46]。運(yùn)動(dòng)對(duì)CKD循環(huán)irisin影響的研究較少，且無陽性發(fā)現(xiàn)。Moraes等[40]對(duì)血液透析患者的研究發(fā)現(xiàn)，阻力運(yùn)動(dòng)(持續(xù)6個(gè)月)不能影響血漿irisin水平。為了驗(yàn)證運(yùn)動(dòng)對(duì)irisin調(diào)節(jié)的急性影響，該研究測量15例透析30 min后行高強(qiáng)度急性訓(xùn)練血液透析患者運(yùn)動(dòng)后的即時(shí)irisin水平發(fā)現(xiàn)，irisin水平未升高[47]。利用國際體育活動(dòng)調(diào)查表對(duì)血液透析和腹膜透析患者的運(yùn)動(dòng)情況進(jìn)行調(diào)查，未發(fā)現(xiàn)血irisin與運(yùn)動(dòng)評(píng)分的相關(guān)性[37-38]，推測運(yùn)動(dòng)不是CKD患者血irisin的主要調(diào)節(jié)因素。Wu等[48]對(duì)心肌梗死小鼠進(jìn)行6周的中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練后發(fā)現(xiàn)，小鼠腎臟irisin表達(dá)增加，腎功能改善，故推測有氧運(yùn)動(dòng)可以增加骨骼肌irisin的分泌，并將irisin通過循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)至受損腎臟，保護(hù)腎臟免受心肌梗死的傷害，但此研究未檢測血irisin水平，且未發(fā)現(xiàn)有氧運(yùn)動(dòng)刺激骨骼肌釋放irisin的直接證據(jù)。因此，運(yùn)動(dòng)對(duì)CKD患者循環(huán)irisin的影響仍需進(jìn)一步深入探討。

2.5其他 CKD患者常伴糖脂代謝紊亂，體外實(shí)驗(yàn)表明，高糖刺激下，肌細(xì)胞FNDC5的表達(dá)被抑制[49]。CKD患者一般需要服用多種藥物，二甲雙胍、非諾貝特、辛伐他汀等均會(huì)影響irisin水平[50]。此外，目前沒有關(guān)于irisin的蛋白質(zhì)結(jié)合率、代謝和排泄途徑的數(shù)據(jù)，進(jìn)一步研究irisin的綜合代謝途徑有利于全面了解其在CKD中的作用。由此可見，CKD患者irisin水平的降低不是單一因素引起，而是多種因素的共同結(jié)果。

3 Irisin在CKD中的作用

CKD患者中存在多種代謝紊亂和能量失衡，如胰島素抵抗、炎癥和氧化應(yīng)激、礦物質(zhì)及骨代謝紊亂、內(nèi)皮功能障礙等，而irisin在改善代謝紊亂和調(diào)節(jié)能量代謝、骨代謝紊亂、內(nèi)皮功能方面具有重要作用，其可能參與了CKD的發(fā)生發(fā)展。

3.1Irisin與腎功能和蛋白尿 腎功能與蛋白尿是評(píng)估腎臟損傷程度的主要標(biāo)志物。Ebert等[10]研究發(fā)現(xiàn)，血清irisin水平隨CKD進(jìn)展而降低，且CKD 5期患者血清irisin水平最低。Liu等[11]亦認(rèn)為，與伴腎功能保留[估算的腎小球?yàn)V過率≥60 mL/(min·1.73 m2)]的2型糖尿病患者相比，伴腎功能不全[估算的腎小球?yàn)V過率<60 mL/(min·1.73 m2)]的2型糖尿病患者的irisin水平更低，且CKD 5期減少最明顯，表明irisin水平與估算的腎小球?yàn)V過率呈正相關(guān)。一項(xiàng)橫斷面研究[34]調(diào)查了1 115例在中國社區(qū)生活的肥胖患者，按照四分位數(shù)分組，血清高水平irisin組的CKD患病率最低，推測血清高水平irisin患者的CKD患病風(fēng)險(xiǎn)降低(OR=0.572,P=0.023)。糖尿病腎病是CKD的主要病因之一。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病患者的血清irisin水平明顯低于T2DM患者和健康對(duì)照者，尿蛋白排泄率的對(duì)數(shù)值與血清irisin水平呈負(fù)相關(guān)[51-52]，推測irisin可能參與了蛋白尿的發(fā)生。但Liu等[11]并未發(fā)現(xiàn)irisin水平與微量白蛋白尿之間的相關(guān)性，可能由于試驗(yàn)過程中排除了伴有大量蛋白尿的患者，弱化了irisin水平與蛋白尿的相關(guān)性。Irisin在CKD腎功能進(jìn)展及蛋白尿形成中的作用和機(jī)制尚不清楚，有待進(jìn)一步研究。

3.2Irisin與CKD并發(fā)癥 CKD晚期患者可多種并發(fā)癥，如胰島素抵抗、動(dòng)脈粥樣硬化、CKD-礦物質(zhì)骨異常(mineral and bone disorder，MBD)，且irisin與上述并發(fā)癥之間存在相關(guān)性。

3.2.1Irisin與胰島素抵抗 CKD患者存在胰島素抵抗[53]，而irisin可以減輕胰島素抵抗，故irisin可能參與了CKD患者的胰島素抵抗。Ebert等[10]對(duì)CKD 1～5期患者的研究顯示，血irisin水平與胰島素抵抗指數(shù)呈獨(dú)立正相關(guān)。而Yang等[34]對(duì)中國社區(qū)生活的肥胖成年患者(CKD患者占23.1%)的調(diào)查研究顯示，根據(jù)不同irisin水平分組患者的胰島素抵抗指數(shù)、血糖水平均未見差異。Tan等[35]發(fā)現(xiàn)，非糖尿病腹膜透析患者血irisin水平與其空腹血糖水平呈負(fù)相關(guān)，但與胰島素抵抗指數(shù)無相關(guān)性。Lee等[39]在合并肌少癥和頸動(dòng)脈粥樣硬化的腹膜透析患者中，未發(fā)現(xiàn)irisin與血糖的相關(guān)性。上述研究結(jié)果不一致的原因可能與研究人群以及患者合并癥(如糖尿病)的差異有關(guān)。此外，可能與irisin檢測試劑盒及檢測方法的差異有關(guān)[20]。因此，關(guān)于irisin與CKD胰島素抵抗之間的關(guān)系還需要進(jìn)一步證實(shí)。

3.2.2Irisin與動(dòng)脈粥樣硬化 動(dòng)脈粥樣硬化在CKD患者中較為常見，是導(dǎo)致CKD患者心血管死亡的重要因素。irisin可能與CKD患者動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)。Wen等[12]對(duì)CKD5期患者分析發(fā)現(xiàn)，irisin水平與高密度脂蛋白水平呈正相關(guān)，故其可能與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)。Lee等[39]在腹膜透析患者中發(fā)現(xiàn)，血清irisin與頸動(dòng)脈粥樣硬化獨(dú)立相關(guān)，調(diào)整腹膜透析患者的高敏C反應(yīng)蛋白水平后，血清irisin仍是頸動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)重要獨(dú)立預(yù)測因子。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，irisin可通過激活A(yù)MP活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)-磷脂酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶B-內(nèi)皮型一氧化氮合酶信號(hào)通路保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞損傷[54]，上調(diào)miR-126-5p的表達(dá)，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖[28]，從而減輕載脂蛋白E缺陷小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化?？梢?，irisin具有治療CKD患者動(dòng)脈粥樣硬化的潛力。

3.2.3Irisin與CKD-MBD CKD-MBD是終末期腎病最常見并發(fā)癥之一，表現(xiàn)為鈣、磷、甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)代謝異常、骨代謝異常和血管或其他軟組織鈣化。已有研究顯示，irisin與PTH的生物學(xué)作用存在一定的負(fù)相關(guān)[55]；研究證實(shí)，irisin在改善骨代謝中具有突出貢獻(xiàn)，而血管鈣化與鈣、磷、PTH代謝紊亂密切相關(guān)[56]，因此推測irisin可能與CKD-MBD相關(guān)，但目前相關(guān)研究非常少，且結(jié)果不一致。He等[13]對(duì)血液透析患者進(jìn)行腹部側(cè)位X線檢查發(fā)現(xiàn)，血irisin與血管鈣化呈獨(dú)立負(fù)相關(guān)，與全段PTH呈負(fù)相關(guān)；但并未發(fā)現(xiàn)irisin及血管鈣化與鈣、磷的相關(guān)性，也未發(fā)現(xiàn)血管鈣化與全段PTH的相關(guān)性。Tan等[35]沒有觀察到腹膜透析患者血清irisin水平與全段PTH及骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物總堿性磷酸酶之間的關(guān)聯(lián)，可能是這些標(biāo)志物不能準(zhǔn)確評(píng)估骨組織形態(tài)學(xué)，需要增加CKD-MBD的評(píng)估方法進(jìn)一步明確。因此，Irisin與CKD-MBD發(fā)生及其作用機(jī)制的關(guān)系和潛在作用仍需進(jìn)一步探索。

4 Irisin的腎臟保護(hù)作用及機(jī)制

有氧運(yùn)動(dòng)可以延緩CKD進(jìn)展[57]，其機(jī)制尚未完全闡明。irisin作為運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的肌肉因子對(duì)腎臟發(fā)揮保護(hù)作用，其主要的作用及機(jī)制如下。

4.1改善代謝重編程、減輕腎臟纖維化 腎纖維化是CKD進(jìn)展至終末期腎病的主要組織學(xué)表現(xiàn)，通常不可逆轉(zhuǎn)。腎損傷可以誘發(fā)腎小管細(xì)胞發(fā)生代謝重編程，在腎纖維化過程中起關(guān)鍵作用。轉(zhuǎn)化生長因子-β1作為腎纖維化的關(guān)鍵介質(zhì)，不僅可激活纖維化基因的表達(dá)，還可刺激腎細(xì)胞中的代謝重編程[58]。Peng等[14]的研究顯示，irisin可通過抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β1信號(hào)通路誘導(dǎo)代謝重編程，激活腎小管線粒體功能，減輕腎小管細(xì)胞損傷，抑制腎間質(zhì)纖維化，顯著改善小鼠的腎功能，證實(shí)irisin具有改善腎功能和抑制腎纖維化的作用，并闡明了irisin保護(hù)腎臟的可能機(jī)制。此外，Jiang等[15]的研究顯示，中藥“多菊散”可通過增加單側(cè)輸尿管梗阻小鼠血漿irisin提高肌細(xì)胞中FNDC5的基礎(chǔ)表達(dá)，抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β誘導(dǎo)的鼠近端腎小管上皮細(xì)胞Ⅰ型膠原上調(diào)，進(jìn)而抑制腎纖維化，改善腎功能。

4.2抑制細(xì)胞凋亡、減輕氧化應(yīng)激 急性腎損傷(acute kidney disease，AKI)是CKD發(fā)生發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素[59]，常見病因包括腎缺血再灌注、腎毒性藥物和敗血癥。細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激、線粒體損傷和炎癥反應(yīng)均與AKI的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[60]。Liu等[16]研究發(fā)現(xiàn)，在缺血再灌注損傷模型小鼠的腎小管細(xì)胞和ATP耗竭損傷模型小鼠的腎近端小管細(xì)胞中，irisin前體FNDC5均被誘導(dǎo)。多項(xiàng)研究證實(shí)，irisin可通過多種作用減輕AKI腎臟損傷[16,48,61-63]，其作用機(jī)制主要如下。

4.2.1抑制p53激活 Liu等[16]發(fā)現(xiàn)，在體外培養(yǎng)的近端腎小管細(xì)胞中沉默F(xiàn)NDC5可增加對(duì)ATP耗竭誘導(dǎo)的凋亡的敏感性，而FNDC5的過度表達(dá)和重組irisin的補(bǔ)充均可減輕ATP耗竭誘導(dǎo)的凋亡。重組irisin可顯著減輕缺血再灌注損傷模型小鼠的腎功能不全、組織損傷、腎小管細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)[16]。p53是凋亡刺激蛋白抑制因子，也是人體內(nèi)關(guān)鍵的細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)因子，發(fā)揮促凋亡功能。在腎缺血再灌注損傷的體內(nèi)和體外模型中，irisin能抑制p53的激活[16]，但具體激活機(jī)制尚不清楚。

4.2.2上調(diào)解偶聯(lián)蛋白(uncoupling protein，UCP)2 UCP是線粒體內(nèi)膜蛋白，參與線粒體解偶聯(lián)，限制活性氧類(reactive oxygen species，ROS)的形成，與氧化應(yīng)激關(guān)系密切。研究表明，UCP2可以保護(hù)缺血再灌注誘導(dǎo)的AKI[64]。Zhang等[62]在缺血再灌注小鼠模型中，irisin預(yù)處理可上調(diào)UCP2的表達(dá)，對(duì)腎細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激有保護(hù)作用；在體外，irisin預(yù)處理改善了缺氧/復(fù)氧誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，而轉(zhuǎn)染UCP2干擾小RNA則顯著降低了irisin對(duì)細(xì)胞的保護(hù)作用。此外，AMPK信號(hào)通路可能參與了irisin介導(dǎo)的UCP2上調(diào)，但具體機(jī)制還需進(jìn)一步驗(yàn)證。

4.2.3上調(diào)GPX4表達(dá)、減輕鐵死亡 谷胱甘肽過氧化物酶 (glutathione peroxidase，GSH-Px/GPx)4是鐵死亡的重要調(diào)節(jié)因子，其失活可通過誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生而加重腎缺血再灌注損傷。Zhang等[61]研究發(fā)現(xiàn)，irisin可以上調(diào)缺血再灌注小鼠GPx4表達(dá)，減少GPx4失活引起的鐵死亡和ROS形成，進(jìn)而減輕腎臟損傷。RSL3(GPx4抑制劑)可消除irisin對(duì)缺血再灌注小鼠腎損傷的保護(hù)作用，可見GPx4可能是irisin在缺血再灌注誘導(dǎo)的AKI中起保護(hù)作用的關(guān)鍵蛋白；此外，UCP2可能是GPx4信號(hào)通路的下游分子，但兩者之間的相互作用還需要進(jìn)一步研究。

4.2.4抑制核因子κB通路 核因子κB是重要的轉(zhuǎn)錄激活因子，其錯(cuò)誤調(diào)節(jié)會(huì)引發(fā)自身免疫病、慢性炎癥及癌癥。Jin等[63]研究發(fā)現(xiàn)，irisin通過抑制核因子κB 通路相關(guān)因子p65和核因子κB抑制蛋白激酶α的水平，上調(diào)核因子κB抑制蛋白α的表達(dá)，抑制脂多糖誘導(dǎo)的HK-2細(xì)胞炎癥和凋亡，但其在體內(nèi)模型中的作用還需要更多研究的進(jìn)一步證明。

4.2.5激活A(yù)MPK-Sirt1-PGC-1α信號(hào)通路和抑制心磷脂酰基轉(zhuǎn)移酶1(lysocardiolipin acyltransferase 1,ALCAT1) 心磷脂是線粒體內(nèi)膜上的關(guān)鍵磷脂，ALCAT1參與催化心磷脂支鏈的病理性重構(gòu)[65]，與很多線粒體疾病的發(fā)生相關(guān)。沉默信息調(diào)節(jié)因子1(silent information regulator 1，Sirt1)是一種去乙?；?，可以被AMPK激活以調(diào)節(jié)能量代謝，它還參與抑制ROS過度產(chǎn)生，改善氧化損傷，減輕心肌細(xì)胞的凋亡[66]。Wu等[48]通過敲除小鼠ALCAT1基因證實(shí)，ALCAT1參與了心肌梗死誘導(dǎo)的腎臟氧化應(yīng)激和凋亡，而有氧運(yùn)動(dòng)可以逆轉(zhuǎn)ALCAT1的腎臟損傷作用。體外irisin可以抑制ALCAT1過度表達(dá)誘導(dǎo)的大鼠腎臟細(xì)胞氧化應(yīng)激和凋亡，部分通過AMPK-Sirt1-PGC-1α途徑，表明有氧運(yùn)動(dòng)通過激活FNDC5/Irisin-AMPK-Sirt1-PGC-1α信號(hào)通路和抑制ALCAT1表達(dá)，參與減輕心肌梗死后受損腎組織的氧化應(yīng)激和凋亡水平。然而，ALCAT1與irisin通路的關(guān)系還有待進(jìn)一步研究。

5 小 結(jié)

Irisin是一種新型肌肉因子，可在運(yùn)動(dòng)時(shí)作為“信使”參與多種疾病的病理生理過程，發(fā)揮器官保護(hù)作用。CKD患者循環(huán)irisin表達(dá)降低，與多種因素相關(guān)，但確切原因尚不清楚。目前，Irisin在CKD腎功能進(jìn)展、蛋白尿及胰島素抵抗、動(dòng)脈粥樣硬化、CKD-MBD中的作用尚存在爭議，其潛在作用需要高質(zhì)量的臨床研究及基礎(chǔ)研究的驗(yàn)證。Irisin可通過多條通路發(fā)揮對(duì)急慢性腎臟損傷的保護(hù)作用，這為CKD的診治提供了新的思路，但其作用和機(jī)制仍需進(jìn)一步研究和探討。