前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的診療熱點(diǎn)、挑戰(zhàn)與機(jī)遇

陳熾煒 周建甫 向松濤

前列腺癌是威脅老年男性健康的重大疾病。在世界范圍內(nèi)，前列腺癌發(fā)病率約占所有男性惡性腫瘤的14.1%，位居第2位，占人類惡性腫瘤的7.4%，位列第4[1]；中國前列腺癌的發(fā)病率以每年12%的增速呈明顯上升趨勢[2]，而對于轉(zhuǎn)移性前列腺癌的治療更是棘手。約54%的患者在初診時(shí)已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中約80%為骨轉(zhuǎn)移[3]。骨轉(zhuǎn)移常引起骨相關(guān)不良事件(skeletal related events, SREs)及一系列并發(fā)癥的發(fā)生，這些并發(fā)癥是導(dǎo)致轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者生活質(zhì)量下降及死亡的主要原因。無骨轉(zhuǎn)移前列腺癌患者的1年和5年生存率分別為87%和56%，出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移前列腺癌患者的1年和5年生存率分別為47%和3%，而骨轉(zhuǎn)移伴隨SREs的前列腺癌患者1年和5年生存率僅為40%和<1%[4]。認(rèn)識和了解前列腺癌骨轉(zhuǎn)移診療的研究熱點(diǎn)、面臨的挑戰(zhàn)及機(jī)遇將有助于臨床問題的解決。

一、前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的研究熱點(diǎn)

1.從“成骨-破骨-腫瘤”的“惡性循環(huán)”轉(zhuǎn)變?yōu)橐浴俺晒?破骨-巨噬細(xì)胞-腫瘤”為主的骨免疫微環(huán)境發(fā)病機(jī)制：腫瘤細(xì)胞與其周圍的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor associated macrophages, TAMs)、髓源性抑制細(xì)胞、炎癥細(xì)胞、趨化因子共同構(gòu)成的復(fù)雜系統(tǒng)稱之為腫瘤微環(huán)境，其共同促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。近年來，隨著對腫瘤微環(huán)境研究的關(guān)注，前列腺癌骨轉(zhuǎn)移微環(huán)境也被深入闡釋。在骨轉(zhuǎn)移微環(huán)境中，除了前列腺癌細(xì)胞、成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞外，還有免疫細(xì)胞、造血干細(xì)胞、趨化因子等。因此，經(jīng)典的“成骨-破骨-腫瘤”的“惡性循環(huán)”顯然不能夠系統(tǒng)闡釋前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)病機(jī)制。近年研究表明骨微環(huán)境中巨噬細(xì)胞的極化型可以介導(dǎo)成骨與破骨間的平衡，促炎型巨噬細(xì)胞可以促進(jìn)破骨細(xì)胞的形成和骨吸收，而抗炎型巨噬細(xì)胞被認(rèn)為有助于骨形成[5]。骨髓來源的巨噬細(xì)胞對凋亡前列腺癌細(xì)胞的胞吞作用誘導(dǎo)了炎癥微環(huán)境，進(jìn)而促使巨噬細(xì)胞向M2表型極化，從而加速了骨中轉(zhuǎn)移性腫瘤的生長[6]。同時(shí)TAMs可以促進(jìn)前列腺癌干細(xì)胞的干性進(jìn)而促進(jìn)小鼠前列腺癌骨轉(zhuǎn)移[7]。趨化因子作為腫瘤細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、成骨和破骨細(xì)胞間的溝通信使介導(dǎo)著上述的作用。研究表明骨基質(zhì)細(xì)胞和TAMs分泌的CCL5、CXCL5可以促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的骨轉(zhuǎn)移[8-9]?？偠灾?，目前，前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)病已從“成骨-破骨-腫瘤”的“惡性循環(huán)”轉(zhuǎn)變?yōu)橐浴俺晒?破骨-巨噬細(xì)胞-腫瘤”為主的骨免疫微環(huán)境復(fù)合的發(fā)病機(jī)制。這種轉(zhuǎn)變揭示了骨轉(zhuǎn)移的潛在免疫學(xué)機(jī)制，可為臨床藥物研發(fā)提供更多的可能靶點(diǎn)。

2.圍繞臨床因素與影像學(xué)結(jié)合預(yù)測的熱點(diǎn)：隨著前列腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(prostate imaging-reporting and data system, PI-RADS)第二版的推出，基于T2WI、DWI和DCE序列的多參數(shù)MRI報(bào)告，使MRI對于前列腺癌的診斷更加精準(zhǔn)。近期文獻(xiàn)報(bào)道了利用多因素回歸納入臨床因素與PI-RADS進(jìn)行骨轉(zhuǎn)移的診斷和預(yù)測。一項(xiàng)研究顯示Gleason評分、CT分期、tPSA 和堿性磷酸酶是骨轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，通過構(gòu)建模型可以預(yù)測骨轉(zhuǎn)移，更重要的是，如果把PI-RADS納入到預(yù)測模型中，可以大大提高模型的預(yù)測準(zhǔn)確率[10]。全身骨顯像仍然是前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的首要診斷和篩查方法，但診斷骨轉(zhuǎn)移的特異性較低[11]，有研究將骨顯像劑異常濃度值這一參數(shù)與臨床因素相結(jié)合，以期提高骨轉(zhuǎn)移的診斷敏感性，其研究發(fā)現(xiàn)骨顯像劑異常濃度值>3.52是單病灶骨轉(zhuǎn)移的最佳診斷值，F(xiàn)/TPSA和TPSA是前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的重要危險(xiǎn)因素[12]。此外，有研究利用臨床因素的多因素分析列線圖避免了前列腺癌患者不必要的骨顯像檢查[13]?？偠灾?，目前預(yù)測和診斷骨轉(zhuǎn)移的方法已不滿足于單一模式，而是通過構(gòu)建診斷技術(shù)、生化指標(biāo)、臨床指標(biāo)的交互風(fēng)險(xiǎn)模型方法來預(yù)測和診斷。

3.圍繞PSMA-PET/CT為前沿的診斷熱點(diǎn)：影像學(xué)的準(zhǔn)確分期對前列腺癌的精準(zhǔn)治療十分重要，傳統(tǒng)影像學(xué)諸如CT、MRI在前列腺癌的初診、復(fù)發(fā)評估中發(fā)揮著重要作用。但對微小病灶、根治術(shù)后生化復(fù)發(fā)的診斷敏感性較低，往往會導(dǎo)致漏診。前列腺特異性膜抗原(prostate-specific membrane antigen, PSMA)-PET/CT作為新興的靶向診斷技術(shù)似乎可以改善這種不足。PSMA是前列腺組織中表達(dá)的一種跨膜糖蛋白，其在前列腺癌組織中表達(dá)最為顯著。用放射性核素68Ga標(biāo)記PSMA后，經(jīng)過靜脈注射進(jìn)入人體，就能完成顯像，68Ga標(biāo)記的PSMA具有引導(dǎo)和成像功能，可以精準(zhǔn)的落在前列腺癌細(xì)胞上。近年許多診斷性臨床研究表明，PSMA-PET/CT在前列腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、高危前列腺癌、低血清PSA值的復(fù)發(fā)診斷上優(yōu)于CT和MRI[14-16]。此外，其在骨轉(zhuǎn)移的診斷上具有比全身骨顯像更敏感的檢測優(yōu)勢[17-18]。雖然PSMA-PET/CT目前的應(yīng)用前景良好，但是其高度敏感性導(dǎo)致非特異性的骨攝取，會對腫瘤分期帶來影響[19]。同時(shí)也有研究表明，盡管PSMA-PET/CT能提供更多的骨病變信息，但這些信息并不能更好地指導(dǎo)臨床診療[16]。隨著PSMA的廣泛應(yīng)用，以PSMA作為靶向提供治療或?qū)⒊蔀榭赡堋?/p>

二、前列腺癌骨轉(zhuǎn)移治療面臨的挑戰(zhàn)

1.疼痛控制的困難：腫瘤所帶來的疼痛依然是治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)。在眾多癌痛中，骨轉(zhuǎn)移帶來的骨痛無疑是十分嚴(yán)重的，其伴隨SREs的發(fā)生，不僅給患者帶來心理上的痛感，還給患者生理以及日常生活帶來極大的困擾。據(jù)報(bào)道，骨轉(zhuǎn)移患者有75%出現(xiàn)骨痛[20]。雖然“三階梯”鎮(zhèn)痛治療原則給醫(yī)生對癌痛的治療帶來指導(dǎo)意義，但對患者的疼痛改善卻療效不一。此外阿片類藥物的不良反應(yīng)及成癮性也給疼痛的管理帶來難點(diǎn)。對于前列腺癌骨轉(zhuǎn)移治療的一線藥物雙膦酸鹽，其降低SREs的療效已得到證實(shí)，然而其對于骨痛治療的療效目前仍存在爭議。以往認(rèn)為雙膦酸鹽可能有助于治療某些類型的慢性疼痛[21]，但近年的系統(tǒng)評價(jià)認(rèn)為支持雙膦酸鹽和地諾單抗鎮(zhèn)痛作用的證據(jù)很弱，雙膦酸鹽和地諾單抗似乎是通過延遲骨痛的發(fā)作而不是通過本身產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用來預(yù)防疼痛[22-23]。同時(shí)有研究認(rèn)為在雄激素剝奪治療的同時(shí)加入新型抗雄藥物阿帕魯安并不能使患者疼痛得到改善[24]，因此我們對骨轉(zhuǎn)移的疼痛控制仍然是以鎮(zhèn)痛藥物為主。近期有研究引入“疼痛教育管理”或“疼痛規(guī)范化管理”來代替單一鎮(zhèn)痛藥物干預(yù)方式，其疼痛教育管理的主要內(nèi)容是通過腫瘤?？漆t(yī)生對患者進(jìn)行疼痛管理教育，改善患者自我意識、身體意識；而疼痛規(guī)范化管理是指嚴(yán)格按照“三階梯”鎮(zhèn)痛原則評估患者，梯度用藥。這兩種方式能夠明顯改善患者癌痛[25-26]?？偠灾?，在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的疼痛控制上，已逐步從單一、分割的治療方法轉(zhuǎn)變?yōu)殒?zhèn)痛規(guī)范化管理的體系，同時(shí)調(diào)動患者在鎮(zhèn)痛管理中的參與性與主觀能動性。這種體系仍有許多細(xì)節(jié)需要明確，仍有許多可能的藍(lán)本需要在未來臨床中探索，從而形成行之有效的前列腺癌骨轉(zhuǎn)移鎮(zhèn)痛規(guī)范體系。

2.前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的靶向藥物有待進(jìn)一步開發(fā)：目前雙膦酸鹽和地諾單抗無疑是研究最透徹的骨轉(zhuǎn)移靶向藥物。雙膦酸鹽通過抑制破骨細(xì)胞活性誘導(dǎo)其凋亡來減輕骨破壞，降低SREs發(fā)生率。地諾單抗是RANKL抑制劑，通過靶向RANKL阻斷破骨分化，從而發(fā)揮作用。隨著研究的深入，這兩種骨保護(hù)劑已被證實(shí)除了可以降低SREs外，還具有可以降低骨轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)和改善患者生活質(zhì)量評分的作用[27]。同時(shí)，地諾單抗在延遲或預(yù)防骨轉(zhuǎn)移患者的SREs和預(yù)防疼痛進(jìn)展方面比雙膦酸鹽更安全，但在總生存率上二者沒有差異，且地諾單抗費(fèi)用更高[27-28]。在放射性藥物治療方面，鐳-223通過靶向腫瘤及靶向骨微環(huán)境的雙靶作用，可以顯著延長去勢抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC)患者的總生存期及降低SREs發(fā)生率，且無明顯的不良反應(yīng)[29]，是目前較有前景的前列腺癌骨轉(zhuǎn)移放射性治療藥物。除了上述3種藥物外，其它應(yīng)用于前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的靶向藥物十分有限。在已通過Ⅲ期臨床試驗(yàn)的靶向藥物中，雷帕霉素抑制劑是M-CSF、RANKL和TNF-α的抗凋亡下游靶點(diǎn)，對破骨細(xì)胞的分化、存活和活性起到至關(guān)重要的作用[30]，但其對前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療收效甚少[31]。蛋白酶體抑制劑——硼替佐米是第一個被批準(zhǔn)用于治療多發(fā)性骨髓瘤的藥物，其可逆性的抑制蛋白酶體的催化活性，阻斷了ⅠκB的降解，進(jìn)而阻斷NF-κB入核轉(zhuǎn)RANKL，從而劑量依賴性地抑制RANKL誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞形成。硼替佐米具有直接抗腫瘤效應(yīng)，同時(shí)能抑制破骨分化和刺激成骨細(xì)胞生成[30]。但目前只有臨床前實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)硼替佐米可以減弱耐藥、體外抑制細(xì)胞增殖作用，尚缺少可靠的臨床證據(jù)[32-34]。而正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的骨靶向藥物諸如組織蛋白酶K抑制劑、C-Src抑制劑、抗硬化素抗體均集中在對乳腺癌及多發(fā)性骨髓瘤的治療上[30]。因此，對于前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的靶向藥物開發(fā)，不論臨床還是臨床前研究都十分迫切。

三、前列腺癌骨轉(zhuǎn)移治療的機(jī)遇

1.新靶點(diǎn)的開發(fā)：面對前列腺癌骨轉(zhuǎn)移治療的挑戰(zhàn)，立足癥狀控制，開發(fā)靶點(diǎn)新藥，減少SREs發(fā)生是當(dāng)前臨床診治的重點(diǎn)。近期研究發(fā)現(xiàn)骨腫瘤微環(huán)境中的相關(guān)細(xì)胞及細(xì)胞因子有望成為抗前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的新靶點(diǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)TAMs分泌的趨化因子CCL5通過前列腺癌細(xì)胞的STAT3基因產(chǎn)生效應(yīng)，從而促進(jìn)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移[7]；另一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)抑制STAT3基因會破壞骨轉(zhuǎn)移微環(huán)境[35]。更重要的是，作為前列腺癌骨轉(zhuǎn)移一線用藥的唑來膦酸，其除了靶向破骨細(xì)胞外，還可以靶向TAMs發(fā)揮抗腫瘤作用[36]。這一系列重要發(fā)現(xiàn)都證明骨腫瘤微環(huán)境中的TAMs、CCL5是抗骨轉(zhuǎn)移的重要靶點(diǎn)，在未來的骨靶向藥物開發(fā)中應(yīng)予以重點(diǎn)關(guān)注。此外，成骨細(xì)胞衍生的WISP-1蛋白、破骨細(xì)胞表達(dá)的NRP2、骨髓巨噬細(xì)胞吞噬介導(dǎo)的高表達(dá)CXCL5、介導(dǎo)前列腺癌溶骨性骨轉(zhuǎn)移的靶向黑色素瘤細(xì)胞黏附分子(MCAM)都是潛在的作用靶點(diǎn)[8,37-39]。

2.免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合放療新組合的曙光：包括針對PD-1/PDL-1、CTLA4的免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune inhibitor of checkpoints, ICIs)已被應(yīng)用在多種免疫“熱”腫瘤。遺憾的是作為免疫“冷”性的前列腺癌，其腫瘤突變負(fù)擔(dān)低，T細(xì)胞較低的腫瘤浸潤及免疫抑制細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中占優(yōu)勢，導(dǎo)致對ICIs的療效一直存有爭議。其中一項(xiàng)臨床研究對比了伊匹單抗與安慰劑在化療后進(jìn)展的mCRPC患者中的療效，發(fā)現(xiàn)二者對患者總生存期的影響沒有顯著差異[40]。另一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示帕博利珠單抗對先前接受化療和靶向內(nèi)分泌治療及骨轉(zhuǎn)移的mCRPC患者顯示出抗腫瘤活性及可接受的安全性[41]。為了克服免疫“冷”性腫瘤的低反應(yīng)性，聯(lián)合治療例如ICIs聯(lián)合PARP抑制劑、ICIs聯(lián)合放療等成為目前主要的研究方向，其中以ICIs聯(lián)合放療最具有治療潛能。一項(xiàng)最新的Ⅱ期單臂臨床研究采用阿維魯單抗聯(lián)合立體定向放療治療mCRPC，疾病控制率為48%；患者中位無進(jìn)展生存期為8.4個月。這種新型的聯(lián)合治療為轉(zhuǎn)移性前列腺癌帶來了新的曙光。其理論依據(jù)主要在于放療后細(xì)胞損傷誘導(dǎo)核酸釋放到細(xì)胞質(zhì)中，DNA片段激活STING信號通路，而RNA片段刺激Rig-I樣受體。這兩個途徑同時(shí)激活NF-κB，進(jìn)而促進(jìn)Ⅰ型干擾素的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。干擾素的分泌導(dǎo)致抗原提呈細(xì)胞以及腫瘤浸潤效應(yīng)細(xì)胞NK和CD8+T細(xì)胞的募集。同時(shí)誘導(dǎo)腫瘤PD-L1表達(dá)上調(diào)，使這些腫瘤細(xì)胞對PD-L1抑制劑敏感[42]。隨著研究的深入，期待ICIs聯(lián)合放療在轉(zhuǎn)移性前列腺癌，尤其是骨轉(zhuǎn)移的治療上有一個更好的結(jié)果。除了上述組合外，作為內(nèi)照射的核素治療，其發(fā)射α粒子的放射性元素(例如鐳-223)展示出對前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的良好療效[43]。目前將發(fā)射α粒子的治療元素與其他治療方案包括化療、雄激素受體靶向藥物、DNA 修復(fù)抑制劑相結(jié)合，以探尋一些協(xié)同增效的組合方法。其中以PSMA結(jié)合α粒子靶向治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移最有前景，相關(guān)的藥物actinium-225 和thorium-227正在研究中[44]。

3.多學(xué)科診療的成熟：對于前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的診療，還涉及到腫瘤科、疼痛治療科、骨科、核醫(yī)學(xué)科、影像科、病理科等，如何為患者制定最佳的診療方案需要多學(xué)科各部門的協(xié)助。我國早在2005年已開展前列腺癌多學(xué)科診療(multi-disciplinary treatment, MDT)，經(jīng)過十幾年的發(fā)展，MDT模式也趨于成熟，在這樣的時(shí)代機(jī)遇下，能使前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者得到更好的診治。中國臨床腫瘤學(xué)會前列腺癌診療指南推薦有條件的醫(yī)院應(yīng)建立前列腺癌MDT團(tuán)隊(duì)。此外MDT還可以減少患者就診于不同學(xué)科間的等待時(shí)間，減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。