阿加曲班在腦出血治療中的研究進(jìn)展

廖曉琳

（四川護(hù)理職業(yè)學(xué)院 藥學(xué)與檢驗(yàn)系，四川 成都 610100）

0 引言

腦卒中可分為出血性腦卒中和缺血性腦卒中，是一種以腦部缺血及出血性損傷癥狀為主要臨床表現(xiàn)的疾病，出血性腦卒中又包括腦出血（ICH）和蛛網(wǎng)膜下腔出血（SAH）[1]。出血性腦卒中具有發(fā)病率、病死率和致殘率高的特點(diǎn)，又被稱為腦出血，約50%的患者會(huì)在發(fā)病后一個(gè)月內(nèi)死亡，臨床手術(shù)清除血腫解除壓迫后，受損的神經(jīng)功能卻無(wú)法完全恢復(fù)，存活患者中遺留明顯殘疾者約占40%[2]。

腦出血所導(dǎo)致的腦部損傷可以分為原發(fā)性損傷（Primary injury）和繼發(fā)性損傷（Secondary injury）。原發(fā)性損傷通常發(fā)生于腦出血后最初幾個(gè)小時(shí)內(nèi)，主要是形成的血腫對(duì)鄰近組織造成的機(jī)械性損傷[3,4]。然而，繼發(fā)性損傷才是導(dǎo)致腦出血患者病情加重，預(yù)后不良的重要因素。研究表明，腦出血后周圍腦組織發(fā)生繼發(fā)性缺血，繼而腦內(nèi)血腫引起凝血酶釋放、血紅蛋白的毒性作用以及炎性反應(yīng)等都參與了神經(jīng)細(xì)胞的損傷過(guò)程。凝血酶是一種絲氨酸蛋白酶，腦出血后凝血酶可激活細(xì)胞毒性、興奮毒性、和炎性通路，從而導(dǎo)致水腫的發(fā)生和血腦屏障（BBB）的破壞[5-7]。

阿加曲班(argatroban)是一種單價(jià)小分子直接凝血酶抑制劑，為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，化學(xué)名稱為(2R，4R)-4-甲基-1-{N2-[(R，S)-3-甲基-1，2，3，4-四氫化-8-喹啉磺?；鵠-2-精氨?；鶀-2-哌啶羧酸水合物。阿加曲班可選擇性地與凝血酶中包括絲氨酸-組氨酸-精氨酸結(jié)構(gòu)的催化活性位點(diǎn)進(jìn)行可逆性結(jié)合，從而發(fā)揮競(jìng)爭(zhēng)性的抑制作用[8]。因此，阿加曲班往往用于急性心肌梗死以及下肢動(dòng)脈血栓栓塞性疾病的溶栓治療[9]。除此以外，阿加曲班還對(duì)能改善急性缺血性腦卒中患者的預(yù)后及生活質(zhì)量[10]。現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，阿加曲班對(duì)腦出血后由凝血酶誘導(dǎo)產(chǎn)生的繼發(fā)性損傷也有治療作用[11]。本文就腦出血后凝血酶誘導(dǎo)的繼發(fā)性腦損傷作用機(jī)制以及阿加曲班對(duì)其的治療作用進(jìn)行綜述。

1 腦出血后凝血酶作用機(jī)制

腦出血發(fā)生后，血腫組織團(tuán)塊會(huì)產(chǎn)生大部分凝血酶，另外一部分凝血酶來(lái)自血液及受損傷的腦組織本身。凝血酶對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用具有兩面性，一方面，凝血酶在腦出血后立即產(chǎn)生，可起到止血的作用，提高神經(jīng)細(xì)胞耐受能力，免受外界損傷；另一方面凝血酶又加重腦細(xì)胞水腫，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[12]。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，直接對(duì)腦組織進(jìn)行大劑量（5U）凝血酶注入，可導(dǎo)致炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，腦水腫以及神經(jīng)元死亡的現(xiàn)象[13,14]。腦出血發(fā)生后，凝血酶直接導(dǎo)致了早期腦水腫的發(fā)生，而腦水腫又在一定程度上使血腦屏障開(kāi)放[15]。通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)高濃度凝血酶會(huì)直接殺死神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞[13]。混合培養(yǎng)的大鼠神經(jīng)元/星形膠質(zhì)細(xì)胞暴露于不同劑量的凝血酶（1，2，5，10，20，50，或100 U/mL）24 小時(shí)，乳酸脫氫酶濃度作為細(xì)胞活力指標(biāo)，評(píng)估凝血酶對(duì)腦細(xì)胞的直接毒性作用。該實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，低劑量的凝血酶（1 和2U/mL）不會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。然而，當(dāng)凝血酶劑量為5U/mL 時(shí)，會(huì)導(dǎo)致劑量依賴性的乳酸脫氫酶釋放，從而導(dǎo)致神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞的死亡。

凝血酶對(duì)腦出血也有積極的影響。患者腦出血后第一天，凝血酶能有效阻止最初的出血并防止血腫擴(kuò)大。此外，許多研究表明，雖然高濃度的凝血酶會(huì)對(duì)大腦產(chǎn)生有害的影響，但是低濃度的凝血酶起到誘導(dǎo)保護(hù)作用。對(duì)腦出血模型和局灶性腦缺血進(jìn)行低濃度凝血酶預(yù)處理可以降低腦損傷，其確切機(jī)制還不明確，但凝血酶受體的激活，大腦中鐵處理蛋白和熱休克蛋白的上調(diào)可能與誘導(dǎo)耐受性有關(guān)[13,16]。

2 阿加曲班對(duì)凝血酶誘導(dǎo)繼發(fā)性腦損傷的治療作用

Kitaoka 等[17]應(yīng)用凝血酶抑制劑阿加曲班(argatroban)在血腫內(nèi)進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)阿加曲班能夠減輕腦出血后血腫周圍組織水腫。他們研究發(fā)現(xiàn)，腦出血后3 小時(shí)對(duì)受試動(dòng)物進(jìn)行阿加曲班顱內(nèi)注射給藥，48 小時(shí)測(cè)得水腫顯著減少。腦出血后6小時(shí)，對(duì)受試動(dòng)物進(jìn)行大劑量阿加曲班的全身給藥（0.9 mg/h），水腫也明顯減少。當(dāng)受試動(dòng)物發(fā)生腦出血后24 小時(shí)給藥，或?qū)κ茉噭?dòng)物進(jìn)行低劑量阿加曲班（0.3 mg/h）給藥，則不會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)保護(hù)效果。另外，對(duì)于膠原酶誘導(dǎo)的腦出血?jiǎng)游锬Ｐ停鲅?小時(shí)進(jìn)行顱內(nèi)注射給藥或6 小時(shí)進(jìn)行全身系統(tǒng)性給藥，都不會(huì)增加顱內(nèi)血腫體積。我國(guó)的科研工作者也對(duì)此進(jìn)行了大量的研究。崔桂云[18]等人將大鼠自體血注入其腦中，建立大鼠腦出血模型，腦出血后3小時(shí)進(jìn)行顱內(nèi)原位注射阿加曲班(0.5μg/mL)。分別用Western blot 和免疫組化方法檢測(cè)血腫周圍組織MMP-2 的表達(dá)，伊文思藍(lán)(EB)測(cè)血腦屏障(BBB)通透性，干濕重法測(cè)定腦組織含水量，并與假手術(shù)組相比，發(fā)現(xiàn)凝血酶能通過(guò)促進(jìn)MMP-2 的表達(dá)，誘導(dǎo)腦出血后腦水腫的形成，阿加曲班能明顯減輕大鼠腦出血后血腦屏障損傷和血腫周圍腦組織的水腫。腦出血后，凝血酶對(duì)大腦的損傷作用是由一個(gè)蛋白酶激活受體家族介導(dǎo)。該家族由四個(gè)成員組成，PAR-1、PAR-3 和PAR-4 為凝血酶受體，PAR-2 為胰蛋白酶/胰蛋白酶受體[13]。其中，PAR-1 在凝血酶的活化中起主要作用[4]。腦缺血[19]，脊髓損傷[20]或腦出血[21]后，PAR-1 激活并損傷神經(jīng)元。周中和[22]等人研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)腦出血?jiǎng)游锬Ｐ瓦M(jìn)行阿加曲班腹腔給藥后，能消除腦水腫，并降低腦出血后PAR-1在血腫周圍腦組織中的表達(dá)。閆穎莉[23]等人研究發(fā)現(xiàn)，建立腦出血大鼠模型后，通過(guò)給予一定劑量阿加曲班，可顯著抑制腦組織炎癥及細(xì)胞凋亡，從而保護(hù)腦出血模型大鼠腦損傷。這一作用是通過(guò)降低TNF-α、IL-1β、MMP-2、MMP-9 炎癥因子含量，抑制Caspase-3 活性，下調(diào)Bax 表達(dá)，上調(diào)Bcl-2 表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)的，可能與NF-κB 信號(hào)通路有關(guān)。

3 結(jié)語(yǔ)

阿加曲班可選擇性地與凝血酶的催化活性位點(diǎn)進(jìn)行可逆性結(jié)合，是一種直接凝血酶抑制劑，不僅對(duì)下肢動(dòng)脈血栓栓塞性疾病和急性心肌梗死以及急性缺血性腦卒中有治療作用，還能降低由腦出血引起的繼發(fā)性損傷?，F(xiàn)已有大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，阿加曲班具有減少腦出血后的腦水腫的作用，并能明顯抑制腦組織炎性反應(yīng)。現(xiàn)在需要進(jìn)一步的臨床數(shù)據(jù)證明阿加曲班對(duì)腦出血的治療作用，相信不久的將來(lái)，阿加曲班會(huì)廣泛應(yīng)用于腦出血疾病的治療，為患者帶來(lái)福音。