左乙拉西坦聯(lián)合氟桂利嗪預防偏頭痛的研究進展

劉瑞婷 郝艷秋

兒童頭痛中以偏頭痛最為常見，有證據(jù)顯示人類頭痛已有幾千年的歷史了，直到1962年，Bille才把兒童偏頭痛作為一個獨立的問題來討論[1]。20世紀80年代末才成立兒童和青少年分會[2]。關于兒童中偏頭痛患病率的報道各不相同，最新的研究顯示：女性兒童和青少年患病率分別為7.7%、9.1%，且偏頭痛在女孩中比男孩更普遍[3-4]。偏頭痛的臨床表現(xiàn)多樣，嚴重者可合并智力減退、抽搐、暈厥、睡眠障礙等癥狀，給患兒的生活及學習帶來嚴重影響。研究表明，偏頭痛若不及時治療，容易發(fā)生難治性偏頭痛及慢性偏頭痛，甚至會常合并腦出血、不寧腿綜合征(restless legs syndrome，RLS)、癲癇等嚴重疾病，為家庭和社會帶來巨大壓力[5]。這些共患病不同程度的加重病情，并使臨床表現(xiàn)復雜多樣，為治療增加一定的難度，目前尚無有效治療措施。2012年，WHO在世界衛(wèi)生報道中將偏頭痛列為第七位影響患者健康壽命的疾病[6]，故偏頭痛的預防治療至關重要，研究證明，如果患者每周一次頭疼或頭痛時間延長，則需進行預防性治療，近年來，左乙拉西坦聯(lián)合氟桂利嗪預防性治療偏頭痛成為最新的研究熱點，受到越來越多學者的關注。

一、偏頭痛的病因及發(fā)病機制

偏頭痛真正的病因尚未明確，通常認為與遺傳、免疫、微量元素失衡、母孕期異常、神經(jīng)生化、心理因素、生活環(huán)境等有關[7]。Peroutka[8]發(fā)現(xiàn)偏頭痛最常見的誘因包括壓力、噪音、疲勞、刺激等。某些食物，如巧克力，加工肉類，變質(zhì)的奶酪，也可以誘發(fā)偏頭痛。關于發(fā)病機制，提出了許多假說，包括：神經(jīng)源性學說、血管源性學說、三叉神經(jīng)血管學說等[9]，其中最受青睞的為三叉神經(jīng)血管學說，該學說認為，頭痛發(fā)作時，大腦神經(jīng)元自動去極化誘發(fā)擴展性皮層抑制(cortical spreading depression,CSD),啟動偏頭痛先兆的同時激活三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)，使三叉神經(jīng)釋放神經(jīng)源性炎癥介質(zhì)，例如P物質(zhì)(substance,SP)、降鈣素基因相關肽 (calcitonin gene related peptide,CGRP)、肥大細胞脫顆粒等；和血管源性炎癥介質(zhì)，包括IL-1β、IL-6、TNF-α、一氧化氮 (nitrous Oxide，NO)、三磷酸腺苷(adenosine-triphosphate,ATP)等，引起頭痛發(fā)作。另外，神經(jīng)生理學研究顯示，刺激可引起皮質(zhì)興奮性改變，誘發(fā)CSD[10]。偏頭痛具有家族聚集性，是一種多基因遺傳性疾病，且遺傳基因具有異質(zhì)性[11],多個基因參與調(diào)控偏頭痛的發(fā)作[12]。

二、偏頭痛的治療

關于偏頭痛的治療，尚無特效藥，目前的藥物只能緩解患者癥狀，并不能根治，治療方案包括非藥物治療和藥物治療，非藥物治療如心理行為療法(cognitive behavioral therapy,CBT)、針灸、無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)節(jié)(如眶上神經(jīng)刺激或迷走神經(jīng)刺激)，其它還包括經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)、外科手術(shù)等[13]，對于頭痛程度較輕、不影響生活及學習的患者，首選非藥物治療；但對于頭疼較嚴重，無法忍受的患者，非藥物治療并不能取得較滿意的效果，而手術(shù)治療適合對各種藥物不敏感或治療效果差的患者，且創(chuàng)傷較大，效果無法預測，所以目前主要以藥物治療為主。

藥物治療包括非特異性藥物和特異性藥物[14]。非特異性藥物包括：非甾體抗炎藥、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜劑等[15]，主要是對癥支持，緩解癥狀，并不能根治。特異性藥物主要有兩類：一類是5-羥色胺受體激動劑(曲坦類、麥角胺類和氫麥角堿類)，主要作用于中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)，通過抑制神經(jīng)傳導抑制頭痛。另一類是降鈣素基因相關肽受體拮抗劑：這是目前研究最火熱的治療偏頭痛的新型藥物，主要作用于三叉神經(jīng)節(jié)細胞，通過擴張腦血管發(fā)揮抗頭痛的作用。隨著研究的深入，有專家發(fā)現(xiàn)，急性發(fā)作治療的療效與預防性治療的時間相關，有效的預防治療可以縮短頭痛的時間，減少發(fā)作頻率。因此，偏頭痛的預防性治療至關重要。目前認為β-受體阻滯劑為預防性治療的一線藥物，其他包括鈣通道受體阻滯劑、三環(huán)劑、抗癲癇藥等[16-17]。

盡管治療偏頭痛的藥物種類繁多，但卻面臨著治療效果不理想和不良反應多的問題。常見的不良反應如嗜睡、骨重偏重、感覺異常、睡眠及認知障礙、顫抖、智商下降等，使藥物依從性差，治療更棘手[18-19]。特別是難治性偏頭痛、慢性偏頭痛及偏頭痛合并癲癇等合并病，治療效果更是不如人意。因此，繼續(xù)尋找新的治療方案及預防方案是亟需解決的問題，近年，臨床工作者逐漸發(fā)現(xiàn)左乙拉西坦聯(lián)合氟桂利嗪治療偏頭痛可以有效的控制頭痛的發(fā)作頻率，緩解頭痛程度，進而進行深入研究，將偏頭痛的治療帶入研究高潮。

1.左乙拉西坦治療偏頭痛：左乙拉西坦(levetiracetam，LEV)，商品名為開浦蘭，是一種吡咯烷酮衍生物，其化學結(jié)構(gòu)與現(xiàn)有的抗癲癇藥無相關性，是一種新型的抗癲癇藥，起初主要用于治療癲癇的治療，隨著科學的發(fā)展，1999年，LEV在神經(jīng)痛、雙向神經(jīng)障礙等癲癇外的疾病領域首次受到關注，Krusz[20]首先發(fā)現(xiàn)LEV對頑固性偏頭痛和其他頭痛綜合征也有一定的預防作用。隨后，Pizza V 等也證實了LEV對偏頭痛有預防作用[21]。LEV具體作用機制尚不完全清楚，但已確認突觸囊泡蛋白2A為腦內(nèi)LEV的結(jié)合位點，另外，LEV被還能抑制高電壓門控N型鈣通道電流、Zn2+相關的γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)負調(diào)制和GABA的釋放[22]，使PCC區(qū)GABA及谷氨酸水平明顯降低，抑制相應的神經(jīng)傳導通路，從而抑制頭痛發(fā)作[23]。另外，LEV還可以通過對電壓依賴性N型鈣通道對遞質(zhì)的釋放產(chǎn)生調(diào)控作用，使CGRP、NO、SP等血管炎性介質(zhì)釋放減少，減輕頭痛癥狀。與傳統(tǒng)抗癲癇藥物不同，該藥物主要在腎臟中通過水解酶的乙酶胺化代謝，不受肝功能的影響，可與肝代謝藥物聯(lián)合用藥，且不影響其效果，且對正常神經(jīng)元的興奮性無明顯作用，口服后迅速吸收，1.3小時即可達到藥物最高峰，生物利用度接近100%，不受食物的影響。臨床數(shù)據(jù)顯示，LEV可使難治性偏頭痛的發(fā)生頻率下降50%以上，并可一定程度的減輕頭痛程度[20]。Ann 等[24]發(fā)現(xiàn)，LEV在兒童偏頭痛中可明顯減少發(fā)作頻率及頭痛程度，對殘障程度也有一定程度的改善，且僅有輕微的行為改變，并無其它嚴重副作用。宋麗麗[25]對80例成人難治性偏頭痛患者給予LEV治療，LEV治療有效率(95%)高于對照組氟桂利嗪治療有效率(77.5%)差異有統(tǒng)計學意義，且副作用較小(5%)，主要副作用為頭暈、嗜睡，且可逆。此外，LEV治療偏頭痛合并其他精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病(如癲癇、抽動)中也取得了較好的效果，可以作為偏頭痛合并癲癇的首選藥物。

2.左乙拉西坦合并氟桂利嗪治療偏頭痛：隨著對偏頭痛治療的研究進展，越來越多學者將左乙拉西坦聯(lián)合氟桂利嗪用于偏頭痛的預防，且取得較好的臨床效果。氟桂利嗪(Fluorezine)是一種通道阻滯劑，選擇性的作用于鈣通道，近幾年發(fā)現(xiàn)，氟桂利嗪同時還可以作用于多巴胺受體、5-羥色胺和組胺，在緩解腦血管痙攣的同時還可以保護心肌及改善腎功能。氟桂利嗪用于預防成人及兒童偏頭痛已有30多年的歷史[26]。2014年，國家衛(wèi)生和保健研究所首次公布了氟桂利嗪應用于預防偏頭痛的指南[27]。2015年，國際頭痛協(xié)會根據(jù)其臨床有效性、副作用及耐受性對氟桂利嗪預防偏頭痛指南進行了完善及補充[28]。氟桂利嗪治療偏頭痛的具體機制不詳，推測可能是作用于皮層下結(jié)構(gòu)，通過抑制各種神經(jīng)源性炎性因子及血管源性炎性因子抑制頭痛發(fā)作[29-30]。Karsan N[31]等對200例偏頭痛患者進行研究，發(fā)現(xiàn)氟桂利嗪治療有效率達87%，且副作用較小。

鑒于各種藥物的相互作用、作用機制及代謝特點，人們發(fā)現(xiàn)左乙拉西坦聯(lián)合氟桂利嗪治療偏頭痛可以取得更好的臨床效果，徐濤[32]在104例成人偏頭痛研究中結(jié)果顯示：實驗組(LEV+氟桂利嗪)有效率為86.5%，對照組(LEV)有效率為44.2%。汪新偉[33]研究也發(fā)現(xiàn)，觀察組(LEV+氟桂利嗪)總有效率為90.9%,對照組(LEV)總有效率為了82%,觀察組總有效率高于對照組。李運良[34]在47例難治性偏頭痛患者研究中發(fā)現(xiàn)，該兩種藥物聯(lián)合應用在難治性偏頭痛治療中也取得較好的療效，觀察組(LEV+氟桂利嗪)總有效率為78.7%,顯著高于對照組(氟桂利嗪，60.4%)。王發(fā)旺等[35]研究發(fā)現(xiàn)左乙拉西坦聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪治療偏頭痛，可以降低血清CGRP、SP 水平，提示其可能的作用機制，從作用機制方面提供了左乙拉西坦聯(lián)合氟桂利嗪更有效治療偏頭痛的證據(jù)，目前尚無此兩種藥物聯(lián)合用于兒童偏頭痛的研究報道，需要廣大兒科同行進一步研究證實。LEV和氟桂利嗪的常見不良反應均多為頭暈、嗜睡、乏力等，尚無神經(jīng)精神癥狀等嚴重不良反應報道，聯(lián)合用藥后雖可加重不良反應，但均可耐受，且可逆[35]。同時可以利用其副作用解決偏頭痛患者睡眠障礙的難題。研究證實，聯(lián)合應用左乙拉西坦及氟桂利嗪可以更有效的緩解血管痙攣，調(diào)整腦部缺氧、缺血狀態(tài)，顯著改善患者腦循環(huán)，達到緩解頭痛的目的，同時還可以降低SP、GABA、CGRP、NO等炎性介質(zhì)，從發(fā)病機制方面控制頭痛。

三、結(jié)論

綜上所述，左乙拉西坦聯(lián)合氟桂利嗪預防性治療偏頭痛可以明顯減輕患者頭痛癥狀，減少發(fā)作頻率，建議在臨床治療中推廣，但聯(lián)合用藥來源于臨床工作者的工作經(jīng)驗，尚無科學證據(jù)支持，因此，對于該方案在治療兒童偏頭痛的臨床療效、副作用、藥物劑量及療程長短等各方面的評估，需要更多、更大臨床數(shù)據(jù)的研究支持，目前國內(nèi)外對于偏頭痛的發(fā)病機制及治療方案仍有爭議，需要不斷探索。