精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)
——腦膠質(zhì)瘤治療的曙光

檀艷麗 ，方川

（1.河北大學(xué)附屬醫(yī)院，河北 保定 071000；2.河北省腦膠質(zhì)瘤精準(zhǔn)診斷與治療重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河北 保定 071000）

膠質(zhì)瘤作為最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性惡性腦腫瘤，目前臨床主要治療方案是手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)后放化療。其中惡性程度最高的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤預(yù)后極差，盡管經(jīng)過綜合治療，患者的中位生存期僅為14至16個月。近年來針對膠質(zhì)瘤的治療進(jìn)入瓶頸，針對膠質(zhì)瘤內(nèi)在分子特征開發(fā)新的分子靶向藥物被認(rèn)為是有希望的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究方向。已知在腦膠質(zhì)瘤起源和進(jìn)展過程中，一些遺傳學(xué)變異和表觀遺傳調(diào)控因子的改變是膠質(zhì)瘤發(fā)生的重要驅(qū)動因素，也常用于特定膠質(zhì)瘤亞型的分子分型。因此靶向關(guān)鍵性驅(qū)動基因和表觀遺傳調(diào)控因子的小分子抑制劑的研究在膠質(zhì)瘤的治療中具有重大的臨床轉(zhuǎn)化意義。

1 遺傳學(xué)變異與治療靶點(diǎn)

一些遺傳學(xué)變異在膠質(zhì)瘤的起源和進(jìn)展中起到關(guān)鍵的驅(qū)動作用，并為精準(zhǔn)治療提供了靶點(diǎn)。2021年新發(fā)布的第5版WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中，一些腫瘤名稱包括了遺傳改變，例如根據(jù)異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）1/2狀態(tài)命名膠質(zhì)母細(xì)胞瘤IDH野生型。與IDH突變型腫瘤相比，IDH野生型腫瘤與患者不良預(yù)后相關(guān)。多項(xiàng)研究評估了膠質(zhì)瘤發(fā)生的遺傳危險(xiǎn)因素。Houlston等通過全基因組關(guān)聯(lián)研究已確定了影響膠質(zhì)瘤風(fēng)險(xiǎn)的25個位點(diǎn)，與腦膠質(zhì)瘤和非腦膠質(zhì)瘤相關(guān)的特定基因。特異性增加膠質(zhì)母細(xì)胞瘤風(fēng)險(xiǎn)的基因變異包括5p15.33（TERT）、7p11.2[表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）]等 8個基因變異位點(diǎn)，然而，這些風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)僅占膠質(zhì)母細(xì)胞瘤家族風(fēng)險(xiǎn)的27%左右。同時對腦膠質(zhì)瘤和非腦膠質(zhì)瘤進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組范圍的關(guān)聯(lián)研究，并發(fā)現(xiàn)了23個與腦膠質(zhì)瘤相關(guān)的基因，這些基因主要在先前報(bào)道的膠質(zhì)瘤風(fēng)險(xiǎn)單核苷酸多態(tài)性的1 mb以內(nèi)，包括1p31.3（JAK1）等。對這些新的遺傳變異的深入研究為膠質(zhì)瘤的發(fā)病機(jī)制提供新線索，并為未來的治療提供新靶點(diǎn)。

2 表觀遺傳學(xué)調(diào)控因子與小分子抑制劑

表觀遺傳學(xué)調(diào)控包括DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA和染色體重塑等，是膠質(zhì)瘤發(fā)生的重要驅(qū)動因素，并且表觀遺傳調(diào)控因子的改變也常用于特定膠質(zhì)瘤亞型的分子分型。目前膠質(zhì)瘤化療的一線藥物替莫唑胺正是針對特定基因MGMT甲基化的表觀遺傳學(xué)調(diào)控藥物，因此，靶向DNA遺傳調(diào)控因子的藥物的研發(fā)對于膠質(zhì)瘤治療具有重大的臨床轉(zhuǎn)化意義。

目前靶向DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1（DNMT1）的小分子抑制劑如阿扎胞苷和地西他濱，臨床前研究顯示其在IDH突變的膠質(zhì)瘤中均具有抑瘤效果。組蛋白去乙?；福╤istone deacetylase，HDAC）抑制劑和DNMT抑制劑的聯(lián)合用藥可增強(qiáng)DNMT抑制劑降低DNA甲基化和激活基因表達(dá)的效應(yīng)。此外，溴結(jié)構(gòu)域和超末端結(jié)構(gòu)域（bromodomain and extra terminal domain，BET） 抑制劑、Zeste增強(qiáng)子同源物2（enhancer of zeste homologue 2，EZH2）抑制劑等這些抑制劑在實(shí)驗(yàn)研究階段和臨床前研究中都取得了一定的成功，具有較高的臨床轉(zhuǎn)化價值，但是還需注意在后續(xù)的臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步證明其安全性和有效性，以及藥物穿越血腦屏障等問題。最后，許多非編碼RNA特別是lncRNA也能通過與組蛋白相互作用發(fā)揮表觀遺傳學(xué)調(diào)控作用。天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院康春生教授課題組發(fā)現(xiàn)的 HOTAIR-PRC2 抑制劑 AC1Q3QWB 能夠干擾EZH2作為PRC2復(fù)合體中核心催化酶的作用。DZNeP（3-deazaneplanocin A）是一種有效的PRC2活性抑制劑，AC1Q3QWB與DZNep的聯(lián)合應(yīng)用，在低劑量下可增強(qiáng)DZNep的抑瘤作用，為進(jìn)一步優(yōu)化DZNep聯(lián)合用藥方案提供了依據(jù)。

3 本期文章點(diǎn)評

本期藥咖論壇邀請到國內(nèi)腦膠質(zhì)瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的多位專家撰寫綜述，聚焦腦膠質(zhì)瘤的精準(zhǔn)靶向治療，包括針對特定基因的個體化精準(zhǔn)治療和靶向治療膠質(zhì)瘤新策略的研究進(jìn)展。

一些遺傳學(xué)變異在腦膠質(zhì)瘤起源和進(jìn)展中起到了關(guān)鍵的驅(qū)動作用，明確這些重要遺傳學(xué)變異引起腦膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展的機(jī)制，為以阻抑其促癌作用為目標(biāo)的靶向治療提供了生物學(xué)理論基礎(chǔ)。北京市神經(jīng)外科研究所江濤教授等在《腦膠質(zhì)瘤精準(zhǔn)治療進(jìn)展》綜述中詳細(xì)介紹了腦膠質(zhì)瘤精準(zhǔn)治療的生物學(xué)基礎(chǔ)，包含IDH1突變、EGFR擴(kuò)增及突變、間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子（mesenchymal to epithelial transition factor，MET）高表達(dá)與基因變異、血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）與膠質(zhì)瘤中的血管異常增生等，系統(tǒng)總結(jié)了靶向IDH突變、EGFR、MET、VEGFR的精準(zhǔn)治療臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀，并對目前存在的問題進(jìn)行了分析?；谶z傳性變異的靶向治療為膠質(zhì)瘤精準(zhǔn)治療提供了新方法。

表觀遺傳修飾改變?nèi)鏒NA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA等與膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院康春生教授等在《膠質(zhì)瘤表觀遺傳學(xué)治療的研究進(jìn)展》一文中詳細(xì)總結(jié)了靶向表觀遺傳調(diào)控因子的小分子抑制劑在膠質(zhì)瘤治療中的研究進(jìn)展，從DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA這3個角度介紹了表觀遺傳學(xué)修飾藥物在膠質(zhì)瘤治療上的研究現(xiàn)狀及面臨的問題，為膠質(zhì)瘤新藥研發(fā)及精準(zhǔn)治療提供了思路。

納米藥物研究為腦部腫瘤治療策略提供了新思路，穿越血腦屏障的納米技術(shù)推動了抗腦腫瘤納米藥物這一領(lǐng)域快速發(fā)展。南開大學(xué)化學(xué)學(xué)院劉陽研究員等在《抗腦部腫瘤納米藥物的研究進(jìn)展》一文綜述了可穿越血腦屏障的納米藥物在腦腫瘤治療中的最新進(jìn)展，重點(diǎn)討論了可跨越血腦屏障納米藥物的合理設(shè)計(jì)，納米藥物與化學(xué)治療、基因治療、免疫治療等相結(jié)合的聯(lián)合治療策略，以實(shí)現(xiàn)多靶點(diǎn)協(xié)同治療，提高治療效果。基于納米材料的遞送系統(tǒng)為腦腫瘤的精準(zhǔn)治療提供了新的策略。

泛素-蛋白酶體系統(tǒng)和自噬-溶酶體途徑在膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵蛋白的表達(dá)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，且兩途徑之間有多層次的相互作用，阻斷泛素-蛋白酶體系統(tǒng)和自噬-溶酶體途徑可能是一種針對膠質(zhì)瘤的有效治療策略。深圳市第二人民醫(yī)院李宗陽副研究員等在《泛素-蛋白酶體系統(tǒng)和自噬-溶酶體途徑在多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的作用及藥物研發(fā)進(jìn)展》綜述了以泛素-蛋白酶體系統(tǒng)和自噬-溶酶體途徑為膠質(zhì)瘤治療靶點(diǎn)的藥物研發(fā)進(jìn)展，泛素-蛋白酶體系統(tǒng)和自噬-溶酶體途徑為膠質(zhì)瘤的靶向治療提供了更多的治療選擇，且藥物毒性更少，為抗膠質(zhì)瘤藥物研發(fā)提供了思路。

本期4篇綜述從不同角度展示了針對膠質(zhì)瘤內(nèi)在分子特征的分子靶向藥物及治療策略的最新進(jìn)展，并對未來發(fā)展前景作出了展望，對抗腦膠質(zhì)瘤的新藥研發(fā)和精準(zhǔn)治療具有重要的參考價值。

國家“十四五”發(fā)展規(guī)劃和2035年遠(yuǎn)景目標(biāo)綱要提出把保障人民健康放在優(yōu)先發(fā)展的戰(zhàn)略位置，全面推進(jìn)健康中國建設(shè)。在此大背景下，2021年中國醫(yī)師協(xié)會腦膠質(zhì)瘤專業(yè)委員會基礎(chǔ)研究與轉(zhuǎn)化學(xué)組提出了《“十四五”膠質(zhì)瘤基礎(chǔ)與轉(zhuǎn)化研究目標(biāo)與共識》，著眼于全新診斷治療的策略突破、發(fā)病和耐藥機(jī)制的深層次研究、全新膠質(zhì)瘤動物模型的開發(fā)及我國膠質(zhì)瘤標(biāo)準(zhǔn)化臨床和基礎(chǔ)資源共享平臺的建立?！丁笆奈濉蹦z質(zhì)瘤基礎(chǔ)與轉(zhuǎn)化研究目標(biāo)與共識》指明了今后我國膠質(zhì)瘤研究方向，加速推動膠質(zhì)瘤基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化突破，逐步摸索基礎(chǔ)研究成果從專利到臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用的整體管線布局，為建立針對我國膠質(zhì)瘤患者特點(diǎn)的、具有我國自主知識產(chǎn)權(quán)的膠質(zhì)瘤研究和診療新策略提供了思路。

4 展望

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)為腦膠質(zhì)瘤的臨床治療帶來了希望，靶向治療策略為突破膠質(zhì)瘤的治療瓶頸提供了新思路。然而，還需要關(guān)注膠質(zhì)瘤的一些特性，如較強(qiáng)的瘤內(nèi)異質(zhì)性及血腦屏障等。在未來膠質(zhì)瘤精準(zhǔn)治療中可以考慮針對不同靶點(diǎn)的靶向藥物的聯(lián)合用藥，以及靶向藥物與化學(xué)治療、基因治療、免疫治療的聯(lián)合用藥，這些都被認(rèn)為是有希望的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究方向。可以相信，隨著研究的不斷深入，以精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)為理念的治療策略定能有效遏制腦膠質(zhì)瘤，造福患者。