KRAS突變與腫瘤代謝重編程的研究進(jìn)展

李優(yōu)云，柳曉泉

（中國藥科大學(xué)藥物代謝動力學(xué)研究中心，江蘇 南京 210009）

RAS致癌基因在確定其潛在的轉(zhuǎn)化能力后已成為數(shù)十年來研究的熱點(diǎn)，實(shí)際上，3種RAS基因（HRAS、NRAS和KRAS）是腫瘤中最常見的致癌突變基因，其中KRAS突變最常見。RAS蛋白充當(dāng)細(xì)胞內(nèi)信號分子，將細(xì)胞外信號從受體酪氨酸激酶轉(zhuǎn)導(dǎo)至下游效應(yīng)器。KRAS突變發(fā)生在約30%的人類腫瘤中，能導(dǎo)致KRAS及其下游信號通路處于持續(xù)的激活狀態(tài)[1-2]。盡管早期的研究主要集中在KRAS突變與增殖相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)上，但現(xiàn)有的研究發(fā)現(xiàn)，致癌KRAS基因?qū)τ谀[瘤轉(zhuǎn)化具有廣泛的作用[3]。

研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤發(fā)生和發(fā)展的過程中，癌細(xì)胞需要重新編程其分解和合成代謝過程從而合成生物物質(zhì)以維持細(xì)胞的存活和生長[3]。約100年前，Warburg觀察到癌細(xì)胞傾向于通過有氧糖酵解代謝體內(nèi)的葡萄糖[4]。在過去的20年中，對于該領(lǐng)域的深入研究確定了代謝重編程在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中的重要作用。葡萄糖和谷氨酰胺是癌細(xì)胞存活和增殖的主要營養(yǎng)來源，它們能夠促進(jìn)糖酵解和三羧酸循環(huán)過程。同時，細(xì)胞生長過程所產(chǎn)生的廢物長期以來一直被認(rèn)為是無用的代謝產(chǎn)物，例如乳酸、乙酸鹽、酮體和其他外源蛋白質(zhì)，然而過去幾年的研究已發(fā)現(xiàn)這些代謝產(chǎn)物的各種新功能，它們可作為非常規(guī)營養(yǎng)物質(zhì)來源用于體內(nèi)ATP的生成以及其他物質(zhì)的生物合成[5-6]。

近年來的研究表明，KRAS在腫瘤發(fā)生中具有協(xié)調(diào)腫瘤代謝重編程的關(guān)鍵作用。這些代謝改變對于KRAS突變腫瘤的生長至關(guān)重要，且取決于致癌基因KRAS的存在，這也提示了潛在治療靶標(biāo)的存在；此外，參與代謝途徑的酶可適用于靶向抑制[7]。

來自KRAS驅(qū)動的胰腺腫瘤發(fā)生的小鼠模型的數(shù)據(jù)顯示，突變激活的KRAS不僅能夠驅(qū)動胰腺癌的發(fā)生，也能夠促進(jìn)腫瘤的增殖，因此開發(fā)出針對KRAS的療法非常必要[8-9]。然而迄今為止針對KRAS突變腫瘤的治療尚在臨床研究階段，以往的研究重點(diǎn)是針對KRAS下游信號通路的抑制，特別是針對磷脂酰肌醇激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）-蛋白激酶 B（protein kinase B，Akt）-哺乳動物雷帕素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）和有絲分裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MEK）-細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinase，ERK）通路，包括PI3K、Akt和MEK抑制劑的研究[10]。然而，由于不同信號通路之間存在復(fù)雜的串?dāng)_機(jī)制，對于MEK蛋白的抑制可導(dǎo)致KRAS突變腫瘤中ERK的代償性激活從而導(dǎo)致治療無效[11-12]；而直接靶向作用于KRAS蛋白從而抑制KRAS激活的化合物如SCH-53239和SCH-54292卻因?yàn)槿狈τ行远唤K止研究。盡管最近開發(fā)了抑制KRASG12C的藥物，但其對于大部分KRAS致癌基因仍然無效[13-14]。此外，由于KRAS已被證明可以驅(qū)動腫瘤細(xì)胞代謝重編程，針對腫瘤代謝改變或是其伴隨的氧化還原電位變化也被認(rèn)為是KRAS驅(qū)動腫瘤的一種潛在的治療策略[15]。

本文旨在討論KRAS致癌基因驅(qū)動腫瘤代謝改變的新興作用，而不是對腫瘤代謝的全面綜述；著重于總結(jié)KRAS突變在促進(jìn)腫瘤代謝改變的最新研究，包括對葡萄糖、谷氨酰胺、補(bǔ)救合成以及脂質(zhì)代謝改變的最新發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)調(diào)了其中的某些代謝改變可能是腫瘤潛在的治療靶標(biāo)，并總結(jié)了針對這些代謝途徑相關(guān)靶點(diǎn)的臨床前和臨床研究進(jìn)展。

1 靶向葡萄糖代謝

KRAS致癌基因參與代謝重編程過程最初是通過其促進(jìn)糖酵解的能力揭示的，KRAS對于維持腫瘤生長至關(guān)重要，許多研究表明其重要作用之一就是對中央碳代謝的各個方面進(jìn)行重編程。在胰腺癌中，KRAS突變最先在胰腺上皮內(nèi)瘤病變（pancreatic intraepithelial neoplasias，PanIN）中檢測到，在小鼠模型中，當(dāng)KRAS突變結(jié)合P53基因缺失時，PanIN便迅速發(fā)展為侵襲性胰腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）[16-17]。

在胰腺癌細(xì)胞系和轉(zhuǎn)基因小鼠模型中發(fā)現(xiàn)KRAS突變能夠增加糖酵解作用，同時也可導(dǎo)致糖酵解中間代謝產(chǎn)物分流至特定的合成代謝途徑中，KRAS調(diào)控代謝改變的主要機(jī)制之一就是調(diào)節(jié)代謝途徑中所涉及酶的表達(dá)[18-19]。已有研究證明KRAS可通過MEK/ERK途徑的激活來上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子MYC的表達(dá)從而增強(qiáng)糖酵解代謝過程；KRAS還能增強(qiáng)己糖胺生物合成途徑（hexosaminebiosynthesis pathway，HBP），HBP可產(chǎn)生糖基化所需的前體物質(zhì)，糖基化則是一種重要的翻譯后修飾過程，在腫瘤發(fā)生中具有關(guān)鍵作用[20]。KRAS可以將糖酵解中間代謝產(chǎn)物分流到磷酸戊糖途徑（pentose phosphate pathway，PPP）的非氧化臂從而促進(jìn)核糖生物合成[18]。KRAS可介導(dǎo)核酮糖-5-磷酸3-差向異構(gòu)酶（ribulose-5-phosphate-3-epimerase，RPE）和核糖-5-磷酸異構(gòu)酶A（ribose-5-phosphate isomerase A，RPIA）的上調(diào)，導(dǎo)致進(jìn)入非氧化臂的PPP通量增加[18]。實(shí)驗(yàn)證明，抑制RPIA或RPE的上調(diào)將減少葡萄糖衍生的核糖進(jìn)入DNA/RNA合成，從而抑制KRAS驅(qū)動胰腺癌的體內(nèi)外生長，且補(bǔ)充核苷可逆轉(zhuǎn)其對KRAS驅(qū)動胰腺癌的生長抑制作用[18,21]。在KRAS驅(qū)動的結(jié)直腸癌（carcinoma of the rectum，CRC）中，有研究發(fā)現(xiàn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（glucose transporter 1，GLUT1）表達(dá)和葡萄糖攝取的增加主要取決于KRAS突變，這種代謝改變具有明顯的生存優(yōu)勢，可使得KRAS驅(qū)動的CRC細(xì)胞能夠長期存活在低糖環(huán)境中[22-23]。研究還發(fā)現(xiàn)，腫瘤的遺傳環(huán)境能夠與KRAS突變協(xié)同作用于糖酵解活動從而促進(jìn)腫瘤的生長和擴(kuò)散，在胰腺癌中，已發(fā)現(xiàn)對氧磷酶-2（paraoxonase 2，PON2）的過表達(dá)能夠與KRAS突變共同促進(jìn)糖酵解，PON2可通過與GLUT1結(jié)合來增加葡萄糖攝取[24-25]。

盡管以上討論的相關(guān)靶點(diǎn)在臨床前研究中取得了令人滿意的成果，但是其特異性抑制劑的開發(fā)以及臨床應(yīng)用還需進(jìn)一步的研究。如GLUT1抑制劑在體外雖能夠選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞，但是由于GLUT1在眾多正常哺乳動物細(xì)胞中廣泛表達(dá)，這些藥物的臨床應(yīng)用不可避免地受到限制。雖然以上討論的有關(guān)葡萄糖代謝的酶尚無特異性抑制劑進(jìn)入臨床，但MEK/ERK途徑能夠調(diào)控這些酶的表達(dá)已是事實(shí)，這也為MEK抑制劑抑制葡萄糖代謝提供了機(jī)會[18]。然而臨床試驗(yàn)顯示無論是單獨(dú)還是聯(lián)合用藥，MEK抑制劑對于KRAS驅(qū)動的腫瘤都不是有效的治療方法，這也有可能是代償機(jī)制作用的結(jié)果，該機(jī)制通過上調(diào)上游通路如活化酪氨酸激酶（tyrosine kinase，TK）或KRAS從而導(dǎo)致ERK的重新激活[26-27]。因此，鑒于ERK是有絲分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路的最終下游激酶，靶向抑制ERK可能在KRAS突變腫瘤中有效，這也得到了臨床前數(shù)據(jù)的支持[27]。各種ERK抑制劑，包括LY321496、BVD-523、MK-8353和KO-947等目前也處于單獨(dú)或聯(lián)合使用的臨床開發(fā)早期階段[2,28]。

2 靶向谷氨酰胺代謝

KRAS能夠維持腫瘤細(xì)胞的氧化還原平衡，且可以通過多種機(jī)制來實(shí)現(xiàn)。其中最重要的機(jī)制之一是其能夠控制還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）的生物合成，NADPH能夠維持氧化還原平衡且與腫瘤的生長有關(guān)。前文提到KRAS突變可通過PPP途徑分流葡萄糖通量，這也說明KRAS驅(qū)動腫瘤使用了其他的碳源生成NADPH。在胰腺癌中，谷氨酰胺已被證明是腫瘤細(xì)胞中產(chǎn)生NADPH的關(guān)鍵碳源，它作為能源物質(zhì)可使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生NADPH從而維持氧化還原平衡[29-30]。研究發(fā)現(xiàn)KRAS可通過一種新的代謝途徑消耗谷氨酰胺，谷氨酰胺首先在谷氨酰胺酶（glutaminase，GLS）的作用下分解為谷氨酸，谷氨酸在天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 2（aspartate aminotransferase 2，GOT2）的作用下轉(zhuǎn)化為天門冬氨酸，天門冬氨酸在細(xì)胞質(zhì)中被天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶1（aspartate aminotransferase 1，GOT1）轉(zhuǎn)化為草酰乙酸，草酰乙酸在蘋果酸脫氫酶（malate dehydrogenase1，MDH1）的作用下轉(zhuǎn)化為蘋果酸和丙酮酸，蘋果酸在蘋果酸酶（malic enzyme，ME1）的作用下最終生成NADPH和丙酮酸[19,31]。這與正常細(xì)胞通過谷氨酸脫氫酶（glutamate dehydrogenases，GDH）代謝的途徑完全不同，通過此途徑生成的NADPH對于維持腫瘤細(xì)胞氧化還原平衡至關(guān)重要。已有研究證明，KRAS突變可增加GOT1的表達(dá)，并抑制GDH的表達(dá)，從而使得谷氨酰胺代謝生成的NADPH增加[31-32]。參與這一代謝改變的下游信號通路仍在研究中，重要的是，研究發(fā)現(xiàn)在任何水平上抑制這一途徑都會導(dǎo)致氧化還原失衡從而抑制KRAS驅(qū)動胰腺癌的增殖[32-33]。KRAS除了能夠在谷氨酰胺代謝中發(fā)揮作用，還可以通過上調(diào)核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2（nuclear factorerythroid 2-related factor 2，Nrf2）來維持氧化還原平衡，Nrf2能夠調(diào)控活性氧清除相關(guān)基因的表達(dá)，如可溶性ME1[34]。

目前已有的研究表明上述谷氨酰胺代謝通路對胰腺癌是特異性的，并不存在于所有具有KRAS突變的腫瘤中，這提示了KRAS驅(qū)動的代謝重編程具有組織特異性，不過仍需更多的研究來評估該途徑在多種腫瘤類型中的作用[35]。

在谷氨酰胺代謝方面，現(xiàn)有的研究也提出了一些可能的治療方法，如在KRAS驅(qū)動的胰腺癌中，任何水平的谷氨酰胺代謝抑制都會導(dǎo)致氧化還原失衡從而抑制腫瘤生長[36-37]。這也說明抑制谷氨酰胺代謝與增加ROS的療法聯(lián)用具有可行性，胰腺癌模型的臨床前研究數(shù)據(jù)也支持這一觀點(diǎn)，該數(shù)據(jù)顯示增加ROS和抑制谷氨酰胺代謝的療法具有協(xié)同作用[31]。

3 靶向補(bǔ)救合成途徑

腫瘤細(xì)胞對于代謝需求的增加使得某些腫瘤開始同時利用細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)來源的營養(yǎng)物質(zhì)，其中KRAS驅(qū)動的腫瘤存在幾種不同的代謝適應(yīng)，這使得該類腫瘤細(xì)胞能夠攝取各種代謝產(chǎn)物，從而為細(xì)胞新陳代謝提供了各種能源物質(zhì)[38-39]。重要的是，這些清除途徑已成為促進(jìn)KRAS驅(qū)動腫瘤生長的關(guān)鍵代謝途徑，從而為腫瘤的治療提供了潛在的靶點(diǎn)。

3.1 靶向自噬

自噬是一種分解代謝過程，它通過降解細(xì)胞內(nèi)成分來支持細(xì)胞在應(yīng)激條件下的生存。該過程首先將受損的蛋白質(zhì)、細(xì)胞器和大量的細(xì)胞質(zhì)等包被到囊泡中，然后與溶酶體融合形成自噬溶酶體，緊接著其中的內(nèi)容物被降解。降解的產(chǎn)物被循環(huán)至細(xì)胞質(zhì)中，并參與生物合成代謝[40-41]。盡管最初認(rèn)為該過程是非選擇性的降解途徑，但最近的研究發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞中存在多種形式的選擇性自噬過程[42-43]。

自噬存在于所有組織中且具有穩(wěn)態(tài)功能，研究表明在KRAS驅(qū)動腫瘤中存在較強(qiáng)的自噬活動，且對其生長至關(guān)重要，研究發(fā)現(xiàn)無論是使用藥物氯喹（CQ）或羥氯喹（HCQ），還是通過基因敲除抑制腫瘤細(xì)胞的自噬均表現(xiàn)出對腫瘤生長的抑制作用[44]。這些研究中最常見的現(xiàn)象之一就是自噬喪失可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞代謝功能障礙，尤其是線粒體代謝功能嚴(yán)重受損。CQ和HCQ在多種適應(yīng)證患者中已使用了數(shù)十年，因此在患者中測試這種治療方法具有可行性。CQ和HCQ能夠通過抑制溶酶體酸化從而作用于溶酶體，能夠在自噬體降解水平上抑制自噬的晚期階段。

目前已有30多個開放的臨床試驗(yàn)在多種癌癥中使用HCQ，這些試驗(yàn)包括在具有高KRAS突變頻率的癌癥如PDAC（90%）、肺癌（30%）和CRC（40%）進(jìn)行。HCQ在各種癌癥類型中的療效已有一些早期報道，結(jié)果喜憂參半。一些已完成的臨床試驗(yàn)表明，單獨(dú)使用自噬抑制劑的療法在抑制腫瘤生長方面的療效可以忽略，與其他療法/藥物如化療或紫杉醇等的聯(lián)合用藥則有效[44-45]。然而藥效學(xué)研究結(jié)果表明，HCQ的劑量即使高達(dá)1 200 mg · d-1也只在體內(nèi)產(chǎn)生輕微的自噬抑制作用且存在個體間差異，故不能確定臨床療效由HCQ抑制自噬而產(chǎn)生[44]。

鑒于HCQ在體內(nèi)抑制自噬的作用尚不明確，研究人員致力于開發(fā)更有效的自噬抑制劑。例如，SBI-0206965是自噬激酶ULK1的小分子抑制劑，其能抑制ULK1介導(dǎo)的磷酸化過程從而抑制自噬作用[46-47]，SBI-0206965因此被認(rèn)為是一種潛在的自噬抑制劑。Spautin-1是目前正在開發(fā)的一種新型的自噬抑制劑，其可以通過增加PI3K的降解從而抑制去泛素化酶USP10和USP13的表達(dá)[48-49]，這也證明了Spautin-1潛在的自噬抑制作用。與HCQ相比，HCQ二聚體化合物ROC325是水溶性的，其溶酶體自噬抑制作用更強(qiáng)。腎細(xì)胞癌的體內(nèi)外研究表明，ROC325可誘導(dǎo)含有未降解代謝廢物的自噬體的積累和溶酶體脫酸，對于自噬的抑制作用明顯優(yōu)于HCQ[50-51]。以上這些更具特異性的自噬抑制劑正在開發(fā)中，有望在臨床上產(chǎn)生更好的治療效果。

值得注意的是，自噬在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中具有雙重作用，一方面，自噬產(chǎn)生的細(xì)胞死亡程序可以抑制腫瘤的發(fā)生和發(fā)展；另一方面，自噬是一種自我保護(hù)機(jī)制，可在癌癥進(jìn)展階段保證腫瘤細(xì)胞生存。為了更好地發(fā)揮自噬抑制劑的臨床療效，未來的研究方向還需關(guān)注自噬在腫瘤生長中的雙重作用，并開發(fā)人類自噬流（autophagic flux，指一定時間內(nèi)自噬過程發(fā)生的強(qiáng)度，主要與自噬被誘導(dǎo)的強(qiáng)度和自噬體被溶酶體融合消化的速率相關(guān)[52]）的分子標(biāo)志物以及確定易感人群等。

3.2 靶向胞飲作用

KRAS突變腫瘤也可以利用細(xì)胞外能源物質(zhì)，20世紀(jì)80年代的一項(xiàng)開創(chuàng)性工作確定了KRAS基因的表達(dá)可以促進(jìn)大胞飲過程[53]。在此內(nèi)吞過程中，大部分細(xì)胞外物質(zhì)被吞入稱為大包囊的大囊泡中，這些囊泡最終與溶酶體融合[54-55]。有研究表明KRAS驅(qū)動的腫瘤細(xì)胞需要大胞飲過程才能生長，細(xì)胞可通過胞飲作用吸收細(xì)胞外白蛋白并將其降解為氨基酸然后進(jìn)入三羧酸循環(huán)[56]。目前尚未發(fā)現(xiàn)控制大胞飲過程的蛋白質(zhì)，但該過程可被抑制Na+/H+交換的藥物EIPA阻斷。研究發(fā)現(xiàn)，EIPA可抑制KRAS驅(qū)動的胰腺癌的生長，對野生型胰腺癌則無作用[57]。盡管目前尚無特異性的胞飲抑制劑進(jìn)入臨床，但溶酶體抑制劑（如HCQ）能夠抑制自噬和大胞飲作用，因此有理由認(rèn)為，在溶酶體水平上抑制大胞飲對于KRAS驅(qū)動的腫瘤具有抗腫瘤作用。有報道稱臨床上使用結(jié)合型紫杉醇（nab-paclitaxel）藥物在胰腺癌患者中取得成功的一部分原因是其能夠抑制大胞飲[58]。

4 靶向脂質(zhì)代謝

脂質(zhì)代謝，特別是脂肪酸的合成，是膜生物合成、信號分子的產(chǎn)生和能量儲存所必需的生物過程[59]。已有研究發(fā)現(xiàn)KRAS突變可以調(diào)控非小細(xì)胞肺癌中脂肪酸的β-氧化和從頭合成過程。KRAS能夠增加小鼠模型中的脂肪酸氧化作用，它可導(dǎo)致調(diào)控脂質(zhì)代謝的酶如長鏈酰基輔酶A合成酶3和 4（acyl-coenzyme A synthetase long chain family member 3 and 4，Acsl3 and Acsl4）表達(dá)顯著增加。Acsl3能夠促進(jìn)脂肪酸吸收、保留和β-氧化，并將其轉(zhuǎn)化為酰基輔酶A。研究發(fā)現(xiàn)無論是在發(fā)育中還是成年階段的小鼠中，Acsl3基因缺失都不會引起小鼠任何形態(tài)的缺陷，但會抑制KRAS突變腫瘤的生長。Acsl3沉默可能具有與脂肪酸合酶抑制劑類似的作用，這也為腫瘤的治療提供了一個潛在的靶點(diǎn)。最近又有研究發(fā)現(xiàn)，在肺癌細(xì)胞中KRAS還可以通過上調(diào)脂肪酸代謝酶如ATP檸檬酸裂解酶、脂肪酸合酶和乙酰輔酶A羧化酶從而調(diào)控脂肪酸的生成[60-61]。

KRAS突變還可以與基因改變協(xié)同作用于脂質(zhì)代謝的重編程，研究發(fā)現(xiàn)在PDCA中，KRAS突變與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)GNAS基因突變具有協(xié)同作用，GNAS基因可以通過誘導(dǎo)鹽誘導(dǎo)型激酶（salt-inducible kinases，SIKs）從而支持PDAC生長；蛋白質(zhì)組學(xué)研究結(jié)果顯示這一途徑與脂質(zhì)代謝和過氧化物酶體的含量增加相關(guān)，過氧化物酶體是長鏈脂肪酸加工和醚脂類脂質(zhì)生成所必需的細(xì)胞器，這也說明KRAS突變與脂質(zhì)的代謝重編程有關(guān)[62]。

臨床前研究發(fā)現(xiàn)抗生素cerulenin通過抑制脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，F(xiàn)AS）來抑制肺癌細(xì)胞的增殖，雖然目前尚未進(jìn)入臨床，但FAS有望成為一個潛在的治療靶點(diǎn)[63]。

5 結(jié)語

與正常細(xì)胞相比，腫瘤細(xì)胞具有更旺盛的代謝活動，這與代謝途徑以及能量物質(zhì)來源的不同有關(guān)，這種代謝重編程作用為腫瘤治療提供了潛在的靶點(diǎn)。各項(xiàng)研究已證明KRAS在腫瘤的代謝重編程中起著關(guān)鍵作用，但要充分利用這些潛在的靶點(diǎn)仍需要進(jìn)一步的研究。首先，KRAS突變對代謝的改變具有組織特異性，這是腫瘤起源組織的內(nèi)在代謝通路與KRAS相互作用的結(jié)果，未來的研究也需要考慮到KRAS對于代謝改變的組織特異性。其次，需研究腫瘤微環(huán)境對于KRAS驅(qū)動的代謝通路改變的影響，包括缺氧、營養(yǎng)物質(zhì)有限情況下的代謝變化[64]。要了解這些復(fù)雜的關(guān)系，需要使用復(fù)雜的腫瘤模型以及在體內(nèi)進(jìn)行代謝追蹤研究的能力。

本文討論的許多相關(guān)代謝途徑均尚無特異性抑制劑，目前的研究仍處于靶向代謝重編程的初級階段，預(yù)計將有更多的抑制劑能夠靶向相關(guān)代謝通路。同時，了解如何更好地將相關(guān)代謝途徑的抑制劑與現(xiàn)有的化學(xué)治療藥物聯(lián)合使用也至關(guān)重要，這需要進(jìn)行大量的臨床前研究。隨著代謝重編程研究的進(jìn)展，科研人員勢必對KRAS驅(qū)動腫瘤的代謝重編程有進(jìn)一步的理解，其有望通過識別和抑制KRAS突變腫瘤中所產(chǎn)生的代謝改變開發(fā)出有效且耐受良好的治療方法[1]。