子宮內(nèi)膜癌靶向治療新進展與前沿展望

劉紹穎 范典 鄭博豪 周圣濤

每年子宮內(nèi)膜癌在全球范圍內(nèi)約導致76 000例患者死亡，且其發(fā)病率仍在逐年升高［1?4］。目前臨床上標準的子宮內(nèi)膜癌治療方法為經(jīng)腹或腹腔鏡下全子宮切除術(shù)+雙側(cè)附件切除術(shù)，根據(jù)病理類型及疾病分期決定是否行盆腔和腹主動脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)，術(shù)后再根據(jù)具體情況補充放療、化療或激素治療等。盡管未發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者術(shù)后5年總生存率可達74%～91%［5］，但高危子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后并不理想，即使術(shù)后行放化療，也并未顯著提高5年生存率［6］。復發(fā)和轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后更差，5年生存率僅為10%～20%［2，7?8］。因此，亟需尋找新型治療方法改善這部分患者的預(yù)后。靶向治療是在細胞以及分子水平上研發(fā)的有較強針對性的治療方式，現(xiàn)有實驗研究及臨床應(yīng)用顯示靶向治療在腫瘤治療中取得較好療效。多種腫瘤已有靶向治療相關(guān)臨床應(yīng)用，如FDA已批準表皮生長因子受體（epithelial growth factor recep?tor，EGFR）抑制劑西妥昔單抗和帕尼單抗用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌［9］，多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP?ribose polymerase，PARP）抑制劑奧拉帕尼和他拉帕尼用于治療三陰性乳腺癌且已在臨床上取得了較好的效果［10］。靶向治療在其他腫瘤治療中取得的顯著療效，給子宮內(nèi)膜癌治療帶來了新的希望，本文就子宮內(nèi)膜癌靶向治療的基礎(chǔ)研究及臨床試驗新進展進行綜述。

1 抗血管生成藥物

誘導血管生成是腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)，屬于腫瘤的六大特征之一［11］，因此抑制腫瘤血管生成有望抑制腫瘤的發(fā)展。血管內(nèi)皮生長因子（vascular endo?thelial growth factor，VEGF）是一種重要的活性因子，可促進血管生成，目前已被證實在多種腫瘤的發(fā)展過程中起關(guān)鍵作用［12］。在人體中，VEGF家族包括VEGF?a、VEGF?b、VEGF?c等多個成員，且不同成員在不同組織中表達［13］。目前抗血管生成藥物主要包括VEGF抗體和VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑。貝伐珠單抗（bevacizumab）是一種重組人源化單克隆抗體，可以與VEGF結(jié)合抑制其生物效應(yīng)，從而減慢或抑制腫瘤生長。一項Ⅱ期臨床試驗［14］納入52例接受1～2次細胞毒治療后出現(xiàn)持續(xù)性或復發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者，每3個月給予單藥貝伐珠單抗靜脈注射，結(jié)果顯示13.5%的患者獲得臨床緩解，40.4%的患者無進展生存期達6個月，未見胃腸穿孔及胃腸道瘺癥狀，其中1例患者出現(xiàn)左心室2級收縮功能下降，考慮可能為藥物不良反應(yīng)，但也可能由患者自身因素引起。由此可見，貝伐珠單抗在復發(fā)性或持續(xù)性子宮內(nèi)膜癌治療上具有良好的療效和安全性，值得深入研究。目前晚期子宮內(nèi)膜癌標準化療方案為紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療，但越來越多的患者出現(xiàn)獲得性耐藥。GOG?86P試驗［15］納入Ⅲ/ⅣA期、IVB期或復發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者349例，并隨機分配至PC方案（紫杉醇十順鉑）+貝伐珠單抗（Arm1）、PC方案+替西羅莫司（Arm2）或伊沙貝拉酮、卡鉑+貝伐珠單抗（Arm3）三個治療組，同時以GOG209試驗中的PC（Arm）作為歷史對照組。試驗結(jié)果表明，與歷史對照組相比，三個治療組的無進展生存期并未顯著增加，但發(fā)現(xiàn)存在TSC2體細胞突變的患者替西羅莫司具有更好的療效，類似地，存在CTNBB1突變的患者在接受貝伐珠單抗治療后也獲得更長的無進展生存期，提示TSC2和CTNBB1可能成為替西羅莫司及貝伐珠單抗療效的生物預(yù)測標記。舒尼替尼（sunitinib）是一種小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，能有效抑制VEGF受體，因?qū)Χ喾NVEGF受體存在親和力，所以被認為是極具研究價值的抗血管生成藥物。在一項Ⅱ期試驗［16］中研究者評估了舒尼替尼治療復發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的療效和安全性，共納入33例復發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者且給予舒尼替尼治療，結(jié)果中位無進展生存期和中位總生存期分別為3.0個月和19.4個月，常見毒副反應(yīng)包括高血壓、掌跖痛及血液病等，均可耐受，因此這一方案同樣值得進一步深入研究。

2 PI3K/AKt抑制劑

PI3K/AKt是腫瘤的重要調(diào)控通路，可促進腫瘤生長，其中哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是這一調(diào)控通路下游效應(yīng)器的關(guān)鍵檢查點［17］。mTOR能調(diào)控細胞的生長周期，所以抑制mTOR可使細胞生長停滯，mTOR也因此成為腫瘤治療的重要靶點［18］。PI3K/AKt/mTOR通路常在子宮內(nèi)膜癌中被異常激活，從而促進腫瘤新陳代謝、細胞生長、侵襲遷移和血管生成等。子宮肌體子宮內(nèi)膜癌（uterine corpus endometrial carcinoma，UCEC）的整合基因組分析指出：高活性的PI3K通路和高比例的PI3K催化亞基（PI3K catalytic subunit，PI3KCA）擴增在腫瘤侵襲中發(fā)揮重要作用，且PI3K活性與AKt信號介導有關(guān)，這也提示有望通過特異性抑制PI3K/AKt/mTOR通路而靶向抑制腫瘤生長［19］。利達福莫司（ridaforolimus）是一種非前藥雷帕霉素類似物，能有效抑制mTOR。有研究［20］將11株子宮肉瘤與6株子宮內(nèi)膜癌細胞系作為研究對象，評估細胞在體外對利達福莫司的敏感性。結(jié)果顯示17株細胞系增殖率均被較低濃度的利達福莫司抑制，最大抑制率為20%～60%，提示利達福莫司在體外對子宮肉瘤和子宮內(nèi)膜癌存在廣泛抑制活性，但不同細胞系的藥物敏感性不同。一項Ⅱ期試驗［17］（［NCIC CTG］IND 192）評估口服利達福莫司用于復發(fā)性和轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌的活性，共納入34例患者，其中31例可評估療效，結(jié)果顯示3例（8.8%）患者獲部分緩解并持續(xù)7.9～26.5個月，另外18例（52.9%）患者病情穩(wěn)定，中位持續(xù)時間為6.6個月，不良反應(yīng)主要包括疲勞、腹瀉、厭食癥及皮疹等。該試驗驗證了口服利達福莫司對復發(fā)性和轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌的安全性及有效性。子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌都是與雌激素、孕激素密切相關(guān)的腫瘤，在乳腺癌細胞系和小鼠模型中，異常激活的PI3K/AKt/mTOR通路與孕激素治療耐藥性有關(guān)，抑制該通路可逆轉(zhuǎn)這一耐藥性。在子宮內(nèi)膜癌模型中，他莫昔芬和芳香化酶抑制劑與PI3K/AKt/mTOR通路也存在相似關(guān)系。目前已有Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示，聯(lián)合使用芳香化酶抑制劑和mTOR抑制劑的乳腺癌患者較單獨使用芳香化酶抑制劑患者的無進展生存期顯著延長。因此，有研究者在子宮內(nèi)膜癌患者中開展了一項隨機Ⅱ期試驗［21］，目的是比較替西羅莫司單獨或聯(lián)合醋酸甲孕酮和他莫昔芬治療子宮內(nèi)膜癌的療效。試驗中兩組患者分別接受替西羅莫司單藥治療或替西羅莫司交替聯(lián)合醋酸甲孕酮或他莫昔芬治療，結(jié)果藥物聯(lián)合使用并未顯示出更好的療效，反而增加了血栓性疾病的發(fā)生。但是值得注意的是，接受聯(lián)合治療的4例透明細胞型子宮內(nèi)膜癌患者中有2例患者得到臨床緩解，提示該病理類型可能由此獲益，為臨床上的藥物選擇提供了一定參考。一項評估PI3K/AKt/mTOR抑制劑治療晚期或復發(fā)性子宮內(nèi)膜癌療效與安全性的回顧性研究納入361例患者，一組接受替西羅莫司聯(lián)合卡鉑/紫杉醇與卡鉑/紫杉醇和貝伐珠單抗治療，另外一組接受利達福莫司與黃體酮或研究者選用的化療方案，現(xiàn)階段完成的試驗結(jié)果提示mTOR抑制劑作為一線用藥可能加快疾病進展，但作為二線或三線用藥，則可能改善患者無進展生存期；主要毒副反應(yīng)包括黏膜炎、肺炎及貧血等［22］。此外，還有5項旨在探究PI3K/AKt/mTOR抑制劑用于晚期或復發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者療效的試驗仍在進行，結(jié)果值得期待。

3 免疫治療

機體的適應(yīng)性免疫對預(yù)防腫瘤發(fā)生以及早期識別腫瘤起著至關(guān)重要的作用，目前已有研究表明，存在免疫缺陷的小鼠患癌概率更大［23?24］。當機體發(fā)生腫瘤時，固有免疫及適應(yīng)性免疫被激活，從而發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。免疫治療可特異性地激發(fā)腫瘤患者的內(nèi)源性免疫應(yīng)答從而殺傷腫瘤細胞，治療方式主要包括免疫檢查點抑制劑、治療性疫苗以及過繼性T細胞治療等。多種實體腫瘤已有免疫治療相關(guān)臨床試驗，近年來子宮內(nèi)膜癌的免疫治療也取得了巨大進展。

3.1 免疫治療藥物

程序性死亡受體1（programmed death?1，PD?1）是一種重要的免疫抑制分子，通過下調(diào)免疫系統(tǒng)對機體細胞的反應(yīng)以及抑制T細胞炎癥活動而調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)并促進自身耐受，是近年來發(fā)現(xiàn)的重要的腫瘤免疫檢查點。派姆單抗（pembrolizumab）是一種人源化的抗PD?1單克隆抗體。一項研究［25］納入75例局部晚期或轉(zhuǎn)移性PD?1陽性子宮內(nèi)膜癌患者，在接受派姆單抗治療后，3例（13.0%）獲得了部分緩解，3例（13.0%）病情穩(wěn)定，中位病程24.6周；13例（54.2%）發(fā)生不良反應(yīng)，主要包括疲勞、瘙癢及發(fā)熱等，但無Ⅳ級不良反應(yīng)發(fā)生，顯示出了一定的抗腫瘤活性和安全性。Ⅱ期研究（KYNOTE?158）［26］納入了10種實體腫瘤（包括子宮內(nèi)膜癌），用于評估組織腫瘤突變負荷（mutation load of tissue tumor，tTMB）與抗腫瘤活性之間的關(guān)系，共納入1 073例患者，在接受35個周期派姆單抗治療后，790例可評估療效，其中102例有tTMB高突變，688例非tTMB高突變；中位隨訪時間為37.1個月，其中102例患者中有11例發(fā)生了與治療有關(guān)的嚴重不良反應(yīng)，16例有Ⅲ～Ⅴ級不良反應(yīng)，提示tTMB可能成為派姆單抗療效的生物預(yù)測標記。

3.2 免疫治療聯(lián)合靶向治療

腫瘤免疫治療概念已提出多年，但在臨床應(yīng)用中并未取得理想效果，在既往臨床試驗及觀察中，很大程度上忽略了治療產(chǎn)生的適應(yīng)性免疫對腫瘤控制的作用。近年來，隨著靶向治療和免疫治療的迅速發(fā)展，在子宮內(nèi)膜癌治療中，研究者越來越關(guān)注于免疫治療與其他靶向藥物及化療相結(jié)合，以期提高患者免疫力，延緩腫瘤進展時間。有研究［27］在HER2/neu Tg小鼠中探究抗體不同治療時機后的小鼠腫瘤負荷，實驗結(jié)果表明，先使用抗HER2/neu抗體治療再加用強化化療藥物可使腫瘤負擔顯著降低，但如果先使用強化化療藥物再用抗體治療，抗體介導的免疫效果則明顯下降，腫瘤負擔無法被控制，且會復發(fā)。這一實驗結(jié)果表明先天性和適應(yīng)性免疫可作用于腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME），增強機體對腫瘤的抵抗。一項研究（NCT02501096）將派姆單抗和樂伐替尼（lenvatinib，一種VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3以及其他受體酪氨酸激酶的多激酶抑制劑）聯(lián)合治療晚期子宮內(nèi)膜癌患者，結(jié)果在治療的第24周，納入的53例患者中有21例獲臨床緩解，主要不良反應(yīng)包括高血壓、疲勞、腹瀉和甲狀腺功能減退等，證實了兩者聯(lián)合用藥在晚期子宮內(nèi)膜癌患者中有良好的抗腫瘤活性及安全性［28］。另一項研究采用派姆單抗聯(lián)合樂伐替尼治療Ⅰb/Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌患者，聯(lián)合治療也顯示出較好的抗腫瘤活性和可控的不良反應(yīng)，在推薦劑量治療24周后，客觀緩解率達52.2%（12/23；95%CI：43.9%～80.1%），且在調(diào)整藥物劑量后未見Ⅲ級不良反應(yīng)發(fā)生［29］?；谂赡穯慰购蜆贩ヌ婺岬目鼓[瘤活性，F(xiàn)DA于2019年9月批準該組合用于治療非微衛(wèi)星不穩(wěn)定性超突變（microsatellite instability?high，MSI?H）或錯配修復缺陷（mismatch?repair deficiency，MMRd）的轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌［30］。

4 基于分子分型的靶向治療

靶向治療在細胞分子水平通過靶向明確致癌點，干擾特定分子，從而阻止腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移，精準控制腫瘤。因此，如何識別患者具體突變位點成為臨床亟待解決的問題。分子分型是根據(jù)患者轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組以及磷酸化組的整合分析將腫瘤劃分為不同的分子類型，可明確患者突變位點，指導腫瘤臨床治療?；诜肿臃中偷陌邢蛑委熞言谌橄侔⒎伟?、結(jié)直腸癌等腫瘤的臨床診療中取得顯著進展［31］。2013年，癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas，TCGA）納入373例子宮內(nèi)膜癌樣本進行分子遺傳學分析，將子宮內(nèi)膜癌分為極超突變、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性超突變、低拷貝數(shù)和高拷貝數(shù)四種類型，其中極超突變型具有極高的突變負荷及極好的預(yù)后，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性超突變型存在較高的可預(yù)測突變負荷和中等預(yù)后，低拷貝數(shù)型存在低突變負荷和中等預(yù)后，而高拷貝數(shù)型存在相關(guān)較低的突變負荷和較差的預(yù)后。到目前為止，在TCGA研究的所有腫瘤類型中，子宮內(nèi)膜癌在PI3K/AKt通路中突變頻率最高，因此該通路也成為子宮內(nèi)膜癌治療中較有吸引力的治療靶點。分子表征數(shù)據(jù)顯示，在高級別子宮內(nèi)膜樣腫瘤中有25%的分子表型與子宮漿液性癌相似，包括頻繁的TP53突變和廣泛的體細胞拷貝數(shù)變更（somatic copy number alterations，SCNAs），而基于基因組的分類可將這些相似度較高的亞型區(qū)分出來，從而有助于指導臨床治療方式的選擇［32?34］。綜上，通過分子分型可以發(fā)現(xiàn)更多具有生物活性的腫瘤標志物，而這些標志物可能給子宮內(nèi)膜癌的靶向治療帶來新的思考方向，值得深入研究。

5 小結(jié)與展望

子宮內(nèi)膜癌治療根據(jù)患者的病理類型、轉(zhuǎn)移情況以及自身狀況等因素往往具有不同的治療方案，包括標準手術(shù)治療，術(shù)后補充放療、化療以及激素治療等。其中化療藥物大多以鉑類為基礎(chǔ)，但化療藥物的耐藥性致使治療失敗率升高。為提高轉(zhuǎn)移性及復發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者的生活質(zhì)量及生存期，靶向治療被日益關(guān)注及研究。目前抗血管生成藥物和PI3K/AKt/mTOR抑制劑已在臨床上取得一定療效，隨著免疫治療聯(lián)合靶向治療的研究不斷發(fā)展，以及基于分子分型的靶向治療的提出，轉(zhuǎn)移性及復發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的治療療效有望得到進一步提升，以及更快實現(xiàn)精準醫(yī)療目標。