全身麻醉藥對癌癥轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的影響研究進(jìn)展

裴圣林 荊忍 潘靈輝

癌癥是嚴(yán)重威脅我國居民健康的主要公共衛(wèi)生問題之一，其中癌癥引起的死亡占居民全部死因的23.91%。據(jù)統(tǒng)計，我國每年有超過400萬人被確診癌癥［1?2］。其中，超過60%的癌癥患者需要手術(shù)切除實體腫瘤，但是手術(shù)創(chuàng)傷、麻醉藥物、生理及心理應(yīng)激均能影響癌細(xì)胞的增殖和遷移，從而影響癌癥復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移［3］。盡管麻醉藥物對癌癥總生存率和無復(fù)發(fā)生存率無顯著影響，但麻醉與鎮(zhèn)痛藥物對癌細(xì)胞增殖和遷移均有不同程度的影響［4?6］。為了提高癌癥患者術(shù)后生活質(zhì)量，有必要闡明全身麻醉藥物對癌癥可能的影響及其機(jī)制。本文主要闡述不同麻醉鎮(zhèn)靜藥物對癌癥可能的影響。

1 靜脈麻醉藥與癌癥轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的關(guān)系

1.1 丙泊酚與癌癥轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的關(guān)系

丙泊酚是臨床上最常用的靜脈麻醉藥，但是對不同類型癌細(xì)胞增殖和侵襲能力的影響并不一致，影響癌細(xì)胞生物學(xué)行為的分子機(jī)制也不明確。

1.1.1 體外研究 研究發(fā)現(xiàn)，丙泊酚可引起核因子紅細(xì)胞 2相關(guān)因子 2（nuclear factor erythroid 2?related factor 2，Nrf2）過表達(dá)，并誘導(dǎo)Nrf2向細(xì)胞核移位，呈劑量和時間依賴性促進(jìn)膽囊癌細(xì)胞增殖［7］。同時，丙泊酚激活Nrf2通路也表現(xiàn)出抗氧化活性，使用Nrf2抑制劑PIK?75與丙泊酚共培育，幾乎完全可以抑制人乳腺癌MDA?MB?231細(xì)胞遷移，細(xì)胞增殖程度也降低，說明丙泊酚通過激活Nrf2通路而促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖［8］。然而，在結(jié)腸癌、肺腺癌、肝細(xì)胞癌和宮頸癌細(xì)胞中，丙泊酚卻顯著抑制細(xì)胞侵襲與遷移［9?12］。ZHANG等［12］研究發(fā)現(xiàn)丙泊酚能破壞宮頸癌細(xì)胞骨架，這揭示了丙泊酚降低癌細(xì)胞遷移能力的生物學(xué)機(jī)制。CHEN等［13］觀察到丙泊酚通過促進(jìn)自噬通量和觸發(fā)自噬小體而抑制宮頸癌細(xì)胞增殖。在食管鱗癌中，丙泊酚以劑量和時間依賴的方式誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，減少細(xì)胞增殖、侵襲和血管生成［14］。而目前研究顯示，丙泊酚可能通過 Wnt/β?catenin 信號通路［15］、ERK1/2依賴性PUMA信號通路［16］、NMDAR?CAMKII?ERK及調(diào)控SRY?box轉(zhuǎn)錄因子4轉(zhuǎn)錄水平等多種途徑抑制癌細(xì)胞增殖與侵襲［17?18］。ZHANG 等［19］研究發(fā)現(xiàn)丙泊酚募集巨噬細(xì)胞至肝癌細(xì)胞，通過分泌微囊泡使miR?142?3p功能上調(diào)，最終抑制肝癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。BUSCHMANN等［20］也報道丙泊酚可影響血清樣本中外泌體的miRNA譜，并影響抑制結(jié)直腸癌增殖和轉(zhuǎn)移的信號通路。綜上體外研究結(jié)果認(rèn)為丙泊酚對不同癌癥細(xì)胞的影響及其機(jī)制存在組織特異性。

1.1.2 體內(nèi)研究 在裸鼠模型實驗中發(fā)現(xiàn)，丙泊酚可抑制宮頸癌、肺癌、胰腺癌等多種移植瘤生長［21?23］。丙泊酚對結(jié)直腸癌小鼠腫瘤生長和體積也有明顯的抑制作用，但這種抑制作用能被N甲基門冬氨酸受體激動劑雷帕斯汀逆轉(zhuǎn)［17］。最近一項研究顯示丙泊酚麻醉或七氟醚麻醉用于原位小鼠模型的乳腺癌切除，術(shù)后2周丙泊酚組小鼠的肺轉(zhuǎn)移率明顯較七氟醚組減少［24］。以上動物體內(nèi)研究表明丙泊酚對腫瘤生長和轉(zhuǎn)移有抑制作用。

1.1.3 臨床研究 臨床研究發(fā)現(xiàn)，丙泊酚對癌癥預(yù)后沒有顯著影響。在乳腺癌手術(shù)期間使用地氟醚或丙泊酚麻醉后的5年病例隨訪中，死亡率或局部復(fù)發(fā)率并沒有明顯差異［25］。與七氟醚相比，丙泊酚不是乳腺癌手術(shù)期間癌癥復(fù)發(fā)的保護(hù)性因素［26］?；仡櫺匝芯繑?shù)據(jù)也顯示，丙泊酚組和吸入組在肺癌手術(shù)患者的總生存期或無復(fù)發(fā)生存期方面并無明顯差異［27］。在術(shù)中使用丙泊酚或七氟醚麻醉，膠質(zhì)瘤、胃癌患者的總生存期或無復(fù)發(fā)生存期也沒有表現(xiàn)出明顯差異［28?29］。因此，仍需大樣本、多中心隨機(jī)對照研究確定丙泊酚對癌癥預(yù)后的影響。

綜上，僅少數(shù)研究結(jié)果表明丙泊酚能促進(jìn)部分癌癥細(xì)胞增殖，臨床數(shù)據(jù)則發(fā)現(xiàn)丙泊酚對癌癥患者的預(yù)后影響并不大，但大多數(shù)細(xì)胞學(xué)和動物研究表明丙泊酚通過調(diào)節(jié)多種信號通路和非編碼RNA表達(dá)抑制癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，并促進(jìn)細(xì)胞凋亡。因此，仍需進(jìn)一步揭示丙泊酚在不同類型癌癥中的調(diào)控效果及其關(guān)鍵分子機(jī)制，為合理選擇丙泊酚提供參考，同時也需要開展臨床研究證實其效果。

1.2 依托咪酯與癌癥轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的關(guān)系

廣泛應(yīng)用的非巴比妥類靜脈麻醉藥物依托咪酯起效快，作用時間短，對血流動力學(xué)特性影響小，尤其適用于危重病人的麻醉誘導(dǎo)。因此，依托咪酯被越來越多地用于小手術(shù)麻醉［30］。

1.2.1 體外研究 依托咪酯可通過不同分子機(jī)制抑制癌癥細(xì)胞遷移與侵襲。有研究采用依托咪酯處理人肺腺癌A549細(xì)胞48 h后，發(fā)現(xiàn)MMP2活性降低，PKC、MMP7、MMP1、MMP9和 p?p?38等表達(dá)也均下調(diào)，但RAS、PI3K和磷細(xì)胞外信號相關(guān)激酶表達(dá)上調(diào)，表現(xiàn)為抑制A549細(xì)胞遷移和侵襲［31］。也有研究發(fā)現(xiàn)依托咪酯能引起神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞縫隙蛋白Cx43傳遞功能下降，從而影響腫瘤細(xì)胞對放療的敏感性［32］。李鳳等［33］研究發(fā)現(xiàn)，依托咪酯可上調(diào)miR?3666并靶向抑制UBQLN1基因進(jìn)而抑制乳腺癌細(xì)胞增殖，并促進(jìn)細(xì)胞凋亡。此外，依托咪酯可通過調(diào)控miR?211?5p/ROBO1表達(dá)抑制胃癌AGS和MNK?45細(xì)胞增殖、侵襲和遷移能力［34］。總體而言，以上體外研究結(jié)果表明依托咪酯對不同類型癌細(xì)胞的生物學(xué)行為發(fā)揮抑制作用。

1.2.2 體內(nèi)研究 截至目前，關(guān)于依托咪酯麻醉與癌癥動物模型的預(yù)后研究較少。僅有LIU等［35］通過體內(nèi)與體外研究發(fā)現(xiàn)，依托咪酯促進(jìn)侵略性表型的大腸癌細(xì)胞分化，可能與PI3K/AKT通路介導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）有關(guān)。因此，未來還需進(jìn)一步進(jìn)行動物實驗研究證實依托咪酯對癌癥增殖、轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)的影響。

1.2.3 臨床研究 相對于丙泊酚，術(shù)中使用依托咪酯可維持肺腺癌患者CD4+和CD8+細(xì)胞水平，對圍術(shù)期的免疫抑制程度更低［36］。但目前探討依托咪酯和癌癥關(guān)系的臨床研究并不多，也缺乏臨床回顧性研究分析依托咪酯對癌癥患者臨床轉(zhuǎn)歸的影響。

綜上，僅體外細(xì)胞實驗發(fā)現(xiàn)依托咪酯可抑制肺癌、乳腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤等癌細(xì)胞的生物學(xué)行為，但是缺乏足夠的體內(nèi)研究和臨床研究。因此，仍有待進(jìn)一步開展依托咪酯對不同癌癥類型的動物模型研究和臨床觀察研究。

1.3 右美托咪定與癌癥轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的關(guān)系

右美托咪定是一種廣泛應(yīng)用的輔助麻醉藥物，但其對癌細(xì)胞生物學(xué)行為的影響仍然是研究熱點。

1.3.1 體外研究 在卵巢癌研究中發(fā)現(xiàn)，右美托咪定可通過調(diào)控miR?155?HIF?1α軸抑制卵巢癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，促進(jìn)細(xì)胞凋亡［37］。右美托咪定也能顯著抑制食管癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，且可能與ERK信號通路激活并抑制c?Myc有關(guān)［38］。但也有研究發(fā)現(xiàn)右美托咪定通過調(diào)節(jié)α2腎上腺素受體通路相關(guān)的HIF?1α信號促進(jìn)缺氧誘導(dǎo)的肺癌細(xì)胞和結(jié)直腸癌細(xì)胞進(jìn)展［39］。右美托咪定還能通過激活α2腎上腺素受體/STAT3信號上調(diào)TMPRSS2的表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)降解而誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞遷移［40］。右美托咪定也能通過激活α2腎上腺素受體/ERK信號通路，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲［41］。由此可見，右美托咪定對不同癌癥細(xì)胞的影響及其機(jī)制存在組織特異性。

1.3.2 體內(nèi)研究 研究發(fā)現(xiàn)，一定劑量的右美托咪定能有效抑制胰島素樣生長因子2（insulin like growth factor 2，IGF2）通路激活，提高其免疫功能，同時抑制卵巢癌細(xì)胞侵襲和遷移［42］。右美托咪定在體內(nèi)外通過上調(diào)miR?143?3p和降低表皮生長因子受體激酶底物8水平，抑制食管癌細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移［43］。然而，單獨使用或與異丙酚和依托咪酯聯(lián)用時，右美托咪定對結(jié)直腸癌細(xì)胞侵襲性表型的影響較?。?4］。也有研究發(fā)現(xiàn)右美托咪定可通過誘導(dǎo)單核細(xì)胞骨髓源性抑制細(xì)胞增殖，增加血管內(nèi)皮生長因子的產(chǎn)生，從而促進(jìn)小鼠癌癥轉(zhuǎn)移［44］。LAVON等［45］報道右美托咪定增加了F344大鼠乳腺癌、C57BL/6小鼠Lewis肺癌和BALB/c小鼠結(jié)腸癌腫瘤細(xì)胞滯留和轉(zhuǎn)移生長。可見右美托咪定對不同癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移影響不同，機(jī)制也不盡相同，需要針對特定癌細(xì)胞進(jìn)行分析。

1.3.3 臨床研究 SU等［44］研究發(fā)現(xiàn)右美托咪定可誘導(dǎo)肺癌患者術(shù)后單核細(xì)胞骨髓源性抑制細(xì)胞增殖，而該細(xì)胞群具有較強(qiáng)的促血管生成能力。一項傾向評分匹配的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)中使用右美托咪定對無復(fù)發(fā)生存期無顯著影響，但與總生存期相關(guān)［46］。在原發(fā)性乳腺癌手術(shù)患者中，圍術(shù)期給予右美托咪定可能會以有利于乳腺癌細(xì)胞惡化的方式影響血清環(huán)境［47］。但是EDEN等［48］則報道乳腺癌切除術(shù)患者的理想麻醉劑包括丙泊酚復(fù)合椎旁阻滯、右美托咪定和環(huán)氧化酶?2抑制劑，這些麻醉劑可能改善預(yù)后和促進(jìn)術(shù)后恢復(fù)。

綜上，右美托咪定可能對肺癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移有一定影響，對乳腺癌患者預(yù)后的影響尚需進(jìn)一步確定。然而目前關(guān)于右美托咪定對結(jié)直腸癌、胃癌以及卵巢癌等預(yù)后的臨床研究較少，其具體影響和機(jī)制未知。

2 吸入麻醉藥與癌癥轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的關(guān)系

吸入麻醉藥物對癌癥患者的影響可能較丙泊酚強(qiáng)［49］，本部分將分別就常用吸入麻醉藥七氟醚、異氟醚和地氟醚對癌癥的影響予以綜述。

2.1 七氟醚與癌癥轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的關(guān)系

七氟醚是臨床上廣泛應(yīng)用的吸入麻醉藥，具有誘導(dǎo)蘇醒快、麻醉深度可控、臟器保護(hù)等獨特的生物特性，但是七氟醚對肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤等癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移有一定影響。

2.1.1 體外研究 關(guān)于七氟醚對不同類型癌細(xì)胞生物學(xué)行為影響的體外研究較多。LIANG等［50］發(fā)現(xiàn)七氟醚能通過p38/MAPK信號通路下調(diào)HIF?1α，抑制缺氧誘導(dǎo)的肺癌細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移。亦有研究觀察到七氟醚通過降低血小板活性抑制血小板誘導(dǎo)的肺癌細(xì)胞侵襲［51］。在乳腺癌細(xì)胞中，七氟醚可促進(jìn)ER陽性MCF7細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，但不存在劑量依賴性，然而并不影響ER陰性細(xì)胞侵襲能力［52］。LIU等［53］則發(fā)現(xiàn)七氟醚可上調(diào)miR?203表達(dá)，阻滯細(xì)胞周期于G1期而顯著抑制乳腺癌細(xì)胞增殖。將七氟醚分別與原代、轉(zhuǎn)移性犬乳腺癌細(xì)胞培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)低濃度七氟醚能顯著促進(jìn)原代乳腺癌細(xì)胞增殖，但明顯抑制轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞增殖，提示七氟醚對不同分期的癌細(xì)胞增殖影響不同［54］。臨床濃度的七氟醚對體外培養(yǎng)的SW480結(jié)腸癌細(xì)胞的作用較小，但七氟醚通過miR?203調(diào)控ERK/MMP?9通路呈現(xiàn)濃度依賴性抑制結(jié)腸癌SW620和HCT116細(xì)胞遷移和侵襲［55?56］。SUN 等［57］則發(fā)現(xiàn)七氟醚對HCT116和SW480結(jié)腸癌細(xì)胞存活率、遷移和侵襲能力有明顯的劑量依賴性抑制作用，且與miR?34a下調(diào)ADAM10表達(dá)有關(guān)。七氟醚也通過不同分子機(jī)制影響宮頸癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、胃癌等癌細(xì)胞增殖、凋亡、遷移和侵襲［58?63］，但目前尚無定論，還需具體分析七氟醚對不同類型、不同狀態(tài)癌細(xì)胞生物學(xué)行為的影響。

2.1.2 體內(nèi)研究 有研究報道七氟醚（2 vol%）可促進(jìn)Lewis肺癌細(xì)胞體外增殖，但對體內(nèi)細(xì)胞增殖并無明顯影響［64］。同時，七氟醚還可降低肺癌手術(shù)患者血小板活化［39］。JOHNSON等［65］將利多卡因和七氟醚共同作用于4T1小鼠乳腺癌模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者共同作用可減少乳腺癌肺轉(zhuǎn)移，推測可能通過抗炎和抗血管生成作用實現(xiàn)。盡管體外研究發(fā)現(xiàn)七氟醚能夠影響肺癌、乳腺癌細(xì)胞增殖，但是體內(nèi)研究目前缺乏足夠的證據(jù)顯示七氟醚與癌癥轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)相關(guān)。

2.1.3 臨床研究 目前關(guān)于七氟醚的臨床研究大多聚焦于比較七氟醚與丙泊酚對不同癌癥手術(shù)患者預(yù)后的影響。在乳腺癌切除術(shù)患者研究中發(fā)現(xiàn)，七氟醚和丙泊酚均可有效抑制手術(shù)所致的血管內(nèi)皮生長因子釋放，但使用七氟醚和丙泊酚均未影響患者預(yù)后［66］。因此，使用七氟醚與丙泊酚對癌癥患者術(shù)后總生存期或無復(fù)發(fā)生存期的影響可能并無明顯差異。

綜上，體內(nèi)外研究、臨床研究均表明七氟醚可影響癌細(xì)胞的生物學(xué)行為以及部分癌癥因子的表達(dá)，但是七氟醚對癌癥患者總生存期或無復(fù)發(fā)生存期的影響，后續(xù)需要更多關(guān)注其對不同癌組織以及腫瘤細(xì)胞的影響差異，從而合理地在手術(shù)麻醉中進(jìn)行選擇。

2.2 異氟醚與癌癥轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的關(guān)系

異氟醚是一種廣泛使用的吸入麻醉劑，與七氟醚選擇性抑制部分腫瘤一樣，異氟醚更多表現(xiàn)出對惡性腫瘤的促進(jìn)作用，也對部分腫瘤細(xì)胞具有抑制作用甚至沒有影響。

2.2.1 體外研究 有研究將0.5%～2.0%異氟醚作用于腎癌細(xì)胞2 h，發(fā)現(xiàn)可導(dǎo)致腎癌細(xì)胞HIF?1α和HIF?2α水平上調(diào)，并增強(qiáng)血管內(nèi)皮生長因子A的表達(dá)［67］。在臨床相關(guān)濃度下，異氟醚也能誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞中HIF?1α及其下游效應(yīng)物上調(diào)，而對HIF?1α活性的調(diào)節(jié)可能影響術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)［68］。用2%異氟醚與卵巢癌細(xì)胞（SK?OV3）共培養(yǎng)2 h，發(fā)現(xiàn)SK?OV3細(xì)胞中IGF?1和IGF?1R表達(dá)升高，并加快細(xì)胞周期進(jìn)程和細(xì)胞增殖［69］。因此認(rèn)為，異氟醚能促進(jìn)腎癌、前列腺癌細(xì)胞和卵巢癌細(xì)胞的惡性潛能。在肺癌細(xì)胞中，ZHANG等［70］發(fā)現(xiàn)異氟醚能促進(jìn)肺癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，且可能通過激活A(yù)kt?mTOR發(fā)揮作用。將U251人膠質(zhì)瘤干細(xì)胞（GSCs）暴露于異氟醚，也發(fā)現(xiàn)細(xì)胞活性和遷移率提高，提示異氟醚可能促進(jìn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤生長和遷移［71］。用3%異氟醚預(yù)處理可抑制肝癌細(xì)胞FoxO6表達(dá)和caspase?3活性，提高細(xì)胞活力［72］。將不同濃度異氟醚作用于人膀胱癌細(xì)胞株T24和BIU?87，發(fā)現(xiàn)異氟醚可通過EMT促進(jìn)膀胱癌細(xì)胞增殖、侵襲和遷移，認(rèn)為異氟醚對膀胱癌有致瘤作用，也可能是術(shù)后復(fù)發(fā)的重要因素［73］。然而也有研究報道，異氟醚對腎癌細(xì)胞并沒有促進(jìn)惡性增殖作用，也沒有抑制作用［74］。此外，異氟醚對惡性腫瘤不僅有促進(jìn)作用，也有研究報道異氟醚處理可驅(qū)動卵巢癌細(xì)胞的代謝轉(zhuǎn)換，還能通過不同分子機(jī)制抑制肝癌細(xì)胞、宮頸癌Hela細(xì)胞生長［75?77］。

2.2.2 體內(nèi)研究 在體內(nèi)研究中，ZHU等［71］發(fā)現(xiàn)異氟醚暴露可使小鼠U251?GSCs細(xì)胞在體內(nèi)的遷移距離增加，提示異氟醚對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤可產(chǎn)生不利影響。然而，目前尚缺乏足夠的體內(nèi)實驗明確異氟醚對肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、卵巢癌等癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)的影響。

2.2.3 臨床研究 在臨床研究中，僅見CATA等［78］報道在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤手術(shù)中使用異氟醚或地氟醚與患者總生存期或無復(fù)發(fā)生存期降低無關(guān)。因此，未來需要更多大樣本、多中心、長期隨訪的臨床研究分析異氟醚對癌癥患者預(yù)后及臨床轉(zhuǎn)歸的影響。

綜上可見，異氟醚對不同類型癌癥轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的影響仍存在爭議，分子機(jī)制也不盡相同，仍需更多高質(zhì)量證據(jù)指導(dǎo)異氟醚在癌癥手術(shù)中的應(yīng)用。

2.3 地氟醚與癌癥轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的關(guān)系

地氟醚的血/氣分配系數(shù)（0.42）是現(xiàn)有吸入麻醉藥中最小的，因此麻醉誘導(dǎo)迅速，蘇醒早，蘇醒后恢復(fù)質(zhì)量高，對機(jī)體功能和循環(huán)功能影響小。但是目前地氟醚與癌癥關(guān)系的相關(guān)研究仍較少。

2.3.1 體外研究 研究［79］表明，地氟醚能誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞的EMT、遷移和侵襲。同樣七氟醚和地氟醚通過miRNA失活和調(diào)控HIF?1α也能增強(qiáng)卵巢癌細(xì)胞增殖和遷移［80］。BUNDSCHERER 等［81］將 SW480結(jié)腸癌細(xì)胞暴露于地氟醚（6 vol%或12 vol%）作用3 h或6 h后，細(xì)胞周期分布和凋亡率無影響或僅有輕微改變，表明地氟醚對體外培養(yǎng)的SW480結(jié)腸癌細(xì)胞作用較小。根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)，地氟醚對結(jié)直腸癌等細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移的影響尚不明確，仍需更多的體外研究探討地氟醚對不同類型癌細(xì)胞生物學(xué)行為的影響及其機(jī)制。

2.3.2 體內(nèi)研究 在結(jié)直腸癌中，REN等［79］將地氟醚處理的癌細(xì)胞注射至小鼠后在肺部形成了更多的腫瘤，其機(jī)制與地氟醚通過miR?34a/LOXL3軸誘導(dǎo)EMT及癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移有關(guān)。但是目前尚缺乏足夠的體內(nèi)動物實驗明確地氟醚對癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)的影響。

2.3.3 臨床研究 有研究報道，使用地氟醚或丙泊酚麻醉的乳腺癌手術(shù)，死亡率、局部復(fù)發(fā)率或5年總生存率無顯著差異［82］。在樣本量有限的研究中發(fā)現(xiàn)，地氟醚麻醉下開放性胰腺癌、胃癌、肝癌、肝內(nèi)膽管癌及前列腺癌手術(shù)的生存率顯著低于丙泊酚麻醉［83?87］。而導(dǎo)致這種差異可能與地氟醚對包括神經(jīng)組織在內(nèi)的細(xì)胞毒性作用有關(guān)［88］。

總體而言，地氟醚對不同類型癌細(xì)胞生物學(xué)行為的影響及其機(jī)制的體內(nèi)外研究仍需進(jìn)一步完善，而基于目前研究結(jié)果，考慮到地氟醚可降低不同癌癥患者術(shù)后的生存率，因此應(yīng)盡量避免使用地氟醚。

3 小結(jié)

全身麻醉藥廣泛應(yīng)用于不同類型癌癥手術(shù)中，但不同全身麻醉藥對同一癌癥影響以及同一全身麻醉藥對不同癌癥的影響均存在爭議，其影響機(jī)制也不盡相同。目前研究初步明確一些藥物如地氟醚會降低術(shù)后生存率，因此圍術(shù)期選擇麻醉藥物時應(yīng)及時避免使用。但是麻醉鎮(zhèn)靜藥對不同類型癌癥患者預(yù)后和臨床轉(zhuǎn)歸的影響，仍需開展更多高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對照研究證實，為臨床決策提供理論依據(jù)。