放射治療在病理性瘢痕中的應(yīng)用

陳珺 姚暉 章一新 武曉莉

【提要】 近年來(lái)，隨著放射治療技術(shù)的發(fā)展，手術(shù)聯(lián)合放射治療病理性瘢痕取得了顯著療效。本文從放射治療在病理性瘢痕應(yīng)用原理、常用放射源的比較和放療方案的設(shè)計(jì)，以及放射治療新技術(shù)應(yīng)用及瘢痕放射治療的不良反應(yīng)防范措施等方面，對(duì)病理性瘢痕的放射治療技術(shù)和臨床應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

病理性瘢痕一般包括瘢痕疙瘩和增生性瘢痕。瘢痕疙瘩是皮膚損傷愈合后形成的一種過(guò)度增生的異常瘢痕組織，表現(xiàn)為瘢痕組織過(guò)度增生，超越傷口界限并向鄰近正常組織侵襲性生長(zhǎng)[1]，因其具有獨(dú)特的生長(zhǎng)特性及臨床表現(xiàn)，也被視為一種創(chuàng)傷愈合后形成的皮膚良性腫瘤。

放射治療在病理性瘢痕中已有百余年的應(yīng)用歷史[2]。1906年，Beurman首次采用X線治療瘢痕；1940年，Homans采用手術(shù)切除聯(lián)合放療方法治療瘢痕；1942年，Levitt建議在瘢痕術(shù)前及術(shù)后對(duì)病灶區(qū)進(jìn)行放射治療；1960年，Brank等采用單次大劑量放射治療來(lái)抑制瘢痕復(fù)發(fā)，但存在皮膚色素沉著等副作用；1970年，King采用手術(shù)聯(lián)合高能電子線照射治療增生性瘢痕，效果明顯優(yōu)于單純手術(shù)組；1994年，Klumpar推薦把第一次術(shù)后放射治療時(shí)間提前至術(shù)后24～48 h。近些年來(lái)，隨著瘢痕相關(guān)研究的不斷進(jìn)展，新的手術(shù)技術(shù)[3]或微創(chuàng)治療[4]等綜合治療方法取得了一定的突破和進(jìn)展[5]。

1 放射治療病理性瘢痕的原理

研究顯示，病理性瘢痕形成原因主要是組織中成纖維細(xì)胞活性異常增高、膠原大量增生。放射治療病理性瘢痕的原理是通過(guò)射線電離輻射的直接作用和間接作用，來(lái)抑制傷口及周圍組織中成纖維細(xì)胞的遷移、增殖和合成分泌功能，進(jìn)一步影響傷口愈合及抑制膠原合成與沉積[6]；其次，病理性瘢痕形成中起關(guān)鍵作用的是血管增生，而放射治療可使皮膚血管擴(kuò)張，血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹使血管閉塞導(dǎo)致瘢痕病灶血液循環(huán)障礙，應(yīng)用放射線進(jìn)行早期治療亦可使新生毛細(xì)血管消失；此外，通過(guò)放射治療可減少膠原纖維和細(xì)胞間基質(zhì)的合成，并可降低局部組織中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1的含量，從而抑制病理性瘢痕的發(fā)生[7-8]。

2 放射治療病理性瘢痕的方案制定

放射治療在病理性瘢痕中的療效已在臨床被廣泛證實(shí)。盡管已經(jīng)有部分臨床指南針對(duì)放療方案的制定進(jìn)行推薦，但臨床上實(shí)際應(yīng)用中并未能統(tǒng)一，瘢痕疙瘩的術(shù)后復(fù)發(fā)率也存在較大的變化區(qū)間[9-10]。如何最大化提高放射治療對(duì)病理性瘢痕的作用，同時(shí)降低副反應(yīng)，是臨床持續(xù)關(guān)注的問(wèn)題。隨著對(duì)放療作用原理的研究深入，放療參數(shù)的選擇也在不斷進(jìn)展。

2.1 放射源的選擇

目前，放射治療病理性瘢痕常用的放射源有醫(yī)用電子直線加速器產(chǎn)生的低能量的電子線(6 MeV)，淺層X(jué)線治療機(jī)產(chǎn)生的X線(kV級(jí))、近距離放療機(jī)(192Ir)及核素敷貼(90Sr、32P)。

醫(yī)用電子直線加速器所產(chǎn)生的電子線比較恒定，照射劑量和深度易于控制，在病理性瘢痕放射治療上已得到一致認(rèn)可[11]。

淺層X(jué)線放射治療設(shè)備操作簡(jiǎn)單，其產(chǎn)生的X射線穿透深度比6 MeV電子線更為淺表，有效深度3～5 mm。

核素敷貼治療是利用90Sr、32P等發(fā)射的β射線所產(chǎn)生的輻射生物效應(yīng)來(lái)治療局部病灶。與6 MeV電子線相比較，其能量在皮膚表面即達(dá)到最大劑量，然后衰減明顯，治療劑量分布均勻性不及電子線，皮膚穿透能力有限，一般僅達(dá)表皮和真皮淺層，且易受時(shí)間、面積等因素影響，易發(fā)生放射性皮炎和色素缺失等不良反應(yīng)。因此，目前臨床已很少采用核素射線治療瘢痕。

近距離放療機(jī)治療病理性瘢痕目前在國(guó)內(nèi)較少開展，其主要是通過(guò)導(dǎo)管將192Ir所產(chǎn)生的放射源引入瘢痕術(shù)后區(qū)域，使射線局限于照射區(qū)域，從而避免周圍正常組織及器官受到輻射[12]。

目前，臨床上常將電子線和淺層X(jué)線用于治療病理性瘢痕，兩者各有優(yōu)劣，如何選擇尚未形成定論。就放射原理而言，電子線的劑量會(huì)隨著深度增加出現(xiàn)快速跌落，能夠較好保護(hù)深部組織，但可能存在皮膚淺層劑量不足問(wèn)題，在瘢痕放療中應(yīng)用時(shí)，需要在皮膚表面增加0.5 cm人造皮填充物進(jìn)行補(bǔ)償[13]。淺層X(jué)線對(duì)深部組織損傷相對(duì)較小，劑量能夠更多聚集在淺層組織中，對(duì)真皮層的成纖維細(xì)胞充分作用，但易發(fā)生色素沉著或缺失等副反應(yīng)。

多項(xiàng)臨床研究對(duì)比了不同放射源的治療效果，但由于各組的放射劑量、隨訪時(shí)間均存在較大差異，尚未能形成一致的結(jié)論。Hoang等[14]的10年隨訪結(jié)果顯示，X線及電子線組的復(fù)發(fā)率為19%，略低于近距離放療組23%的復(fù)發(fā)率，而近距離放療組紅斑、色沉、切口感染及裂開等副反應(yīng)均多于X線及電子線組，但各組間的生物有效劑量存在差異。Mankowski等[15]對(duì)60余組臨床研究進(jìn)行meta分析發(fā)現(xiàn)，近距離放療組復(fù)發(fā)率顯著低于X線及電子線組，而電子線組復(fù)發(fā)率低于X線組，但不同研究應(yīng)用劑量、起始時(shí)間均存在差異。

2.2 放射治療起始時(shí)間

當(dāng)放射治療與其他治療手段聯(lián)合應(yīng)用于病理性瘢痕時(shí)，其放療起始時(shí)間尚未形成統(tǒng)一定論，但已有相關(guān)研究進(jìn)行了探索，認(rèn)為需根據(jù)瘢痕手術(shù)方式、范圍大小及部位決定。①單純瘢痕切除術(shù)后放療：多數(shù)認(rèn)為瘢痕術(shù)后24 h內(nèi)，其切口處的肉芽組織中以成纖維細(xì)胞和不穩(wěn)定膠原細(xì)胞為主，對(duì)放射線敏感，其成纖維細(xì)胞多在24 h內(nèi)開始轉(zhuǎn)化為纖維細(xì)胞，故術(shù)后24 h之內(nèi)放療是治療瘢痕較好的時(shí)間選擇[16-18]。已有多篇文獻(xiàn)報(bào)道，瘢痕術(shù)后24 h、1～3 d、4～7 d開始放療，3組病例療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，建議患者在術(shù)后24 h內(nèi)行首次放療[19-20]。②中、大型病理性瘢痕切除后，通常采用鄰近帶蒂皮瓣修復(fù)，所以建議在術(shù)后24 h內(nèi)予以放療，最遲不得超過(guò)48 h。③超大型病理性瘢痕切除術(shù)后植皮修復(fù)：有報(bào)道建議采取“三明治”放療法，可在手術(shù)前1 d放療1次，術(shù)后7 d待皮瓣存活后再行第2次放療[21]。④超大型病理性瘢痕切除及游離皮瓣修復(fù)，建議術(shù)后3～7 d待皮瓣存活后放療。⑤皮瓣供區(qū)：直接縫合的皮瓣供區(qū)一般可在術(shù)后24 h內(nèi)予以放療，最遲不超過(guò)48 h。⑥皮片供區(qū)：待創(chuàng)面愈合后予以放療，放射劑量應(yīng)適當(dāng)減少。⑦放療與等離子射頻等聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，需要探索其適宜的放療劑量和時(shí)間，武曉莉、姚暉等采用單次放射治療劑量9 Gy，每周1次，共治療2次，患者近期療效顯著，美容效果良好。

2.3 放射治療總劑量、單次劑量和時(shí)間劑量分割選擇

針對(duì)病理性瘢痕術(shù)后放療的合適劑量尚無(wú)定論。為避免單次高劑量帶來(lái)的損傷，放射治療一般采取多次放療，建議給予少分次、大分割劑量的放療[22]。根據(jù)線性-平方模式(L-Q模式)，應(yīng)用生物等效劑量(Biological effective doses，BED)進(jìn)行比較，而不是物理劑量。Ogawa等[23]建議，有效治愈病理性瘢痕，手術(shù)后放射治療最大的BED為30 Gy。根據(jù)放射治療BED計(jì)算公式，30 Gy可以通過(guò)以下幾種方式實(shí)施：?jiǎn)未畏派渲委焺┝?3 Gy，治療1次；單次放射治療劑量9 Gy，治療2次；單次放射治療劑量6 Gy，治療3次；單次放射治療劑量5 Gy，治療4次。武曉莉、姚暉等聯(lián)合治療6 300例病理性瘢痕，推薦術(shù)后每次放射治療分割劑量3.5～5 Gy，治療次數(shù)3～5次，BED為20～30 Gy，總有效率達(dá)90%。

計(jì)算BED時(shí)，需要應(yīng)用α/β參數(shù)，該參數(shù)通過(guò)細(xì)胞存活曲線進(jìn)行確認(rèn)，代表在該劑量水平射線單擊和雙擊產(chǎn)生的生物效應(yīng)相等，參數(shù)的實(shí)際數(shù)值是由組織自身的性質(zhì)所決定的。因此，只有確定了組織的性質(zhì)，才能對(duì)BED進(jìn)行精確計(jì)算，這一點(diǎn)對(duì)于制定放療方案和預(yù)測(cè)治療結(jié)果至關(guān)重要。在計(jì)算瘢痕疙瘩BED時(shí)，目前多以α/β參數(shù)為10，即腫瘤的數(shù)值[24-25]，主要是考慮瘢痕疙瘩的生長(zhǎng)特性與腫瘤相近。亦有研究認(rèn)為，瘢痕疙瘩發(fā)生在皮膚組織，應(yīng)將α/β取為與皮膚參數(shù)相近，即2[24]。但Flickinger等[22]對(duì)1 968例瘢痕疙瘩進(jìn)行回歸分析發(fā)現(xiàn)，瘢痕疙瘩的α/β應(yīng)為2.8。結(jié)合目前的研究結(jié)果，瘢痕疙瘩α/β的真實(shí)數(shù)值尚未能確定，瘢痕疙瘩的最佳治療劑量仍需進(jìn)一步研究觀察。

不同解剖部位由于張力作用存在差異，瘢痕疙瘩的術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)亦不同。因此，針對(duì)不同的張力區(qū)域需應(yīng)用不同的劑量方案，可參考2018年日本瘢痕工作組指南。高張力區(qū)域(如前胸、肩胛部、恥骨上區(qū)等)應(yīng)用單次放射治療劑量5 Gy，治療4次；低張力區(qū)域(如耳部)應(yīng)用單次放射治療劑量5 Gy，治療2次；其余部位應(yīng)用單次放射治療劑量5 Gy，治療3次[26]。多分割與少分割方案的選擇仍需要進(jìn)一步探討。短程高劑量的少分割方案因治療時(shí)間更短，近年來(lái)頗受關(guān)注。Shen等[27]將單次放射治療劑量9 Gy、治療2次的方案用于834例患者，中位隨訪40個(gè)月發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)率為11.75%，但其入組患者有半數(shù)以上瘢痕位于低張力區(qū)域，且慢性不良反應(yīng)發(fā)生率達(dá)到9.83%。Renz等[24]針對(duì)250例瘢痕疙瘩開展回顧性研究，對(duì)比了高劑量放療(20 Gy)與低劑量放療(<20 Gy)在瘢痕疙瘩中的應(yīng)用結(jié)果，隨訪40個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，高劑量組復(fù)發(fā)率1.6%，低劑量組復(fù)發(fā)率9.6%，說(shuō)明高劑量可以帶來(lái)相對(duì)更好的治療效果。但從減少放射治療不良反應(yīng)發(fā)生率和預(yù)防并發(fā)癥角度(如皮膚潰瘍、癌變)考慮，需要對(duì)放射治療總劑量加以嚴(yán)格控制[28-29]。

2.4 電子線技術(shù)

20世紀(jì)50年代，醫(yī)用電子直線加速器產(chǎn)生的高能電子線開始應(yīng)用于臨床治療。其特點(diǎn)是射程有限，可有效避免對(duì)靶區(qū)后的深部組織的照射；電子線易于散射，皮膚劑量相對(duì)較高，且隨電子線能量的增加而增加；臨床上選擇電子線能量，一般應(yīng)根據(jù)深度、靶區(qū)劑量的最小值，以及所涉及器官可接受的耐受劑量等進(jìn)行綜合考慮[30]。電子線的有效治療深度(cm)約等于1/3～1/4電子線的能量(MeV)，現(xiàn)一般選用6 MeV電子線治療增生性瘢痕。

應(yīng)用電子線放射治療病理性瘢痕術(shù)后區(qū)域，需根據(jù)射線束的寬度隨深度變化的特點(diǎn)，注意照射野銜接，治療中一般采用多個(gè)相鄰野銜接構(gòu)成大野進(jìn)行適形照射，必須銜接恰當(dāng)，避免靶區(qū)內(nèi)超或欠劑量的發(fā)生；在皮膚表面相鄰野之間，或留有一定的間隙，或使兩照射野共線，最終使其50%等劑量曲線在所需要深度相交，形成較好的劑量分布。為避免固定位置銜接造成過(guò)高或過(guò)低的劑量，建議在整個(gè)治療過(guò)程中，經(jīng)常變化其銜接位置。

病理性瘢痕術(shù)后區(qū)域的形狀是不規(guī)則的，在臨床中主要使用電子線照射野適形擋鉛技術(shù)：改變限光筒的標(biāo)準(zhǔn)野為不規(guī)則適形野，以適合手術(shù)切口的形狀，并盡可能保護(hù)正常組織。研究表明，不恰當(dāng)使用鉛擋適形模具，在電子線中可能提高淺表區(qū)域的劑量[31]。

由于6 MeV電子線劑量在皮膚下0.5 cm為低劑量區(qū)，為提高病理性瘢痕術(shù)后區(qū)域的皮膚劑量，需要在照射區(qū)域覆蓋0.5 cm厚的人造皮補(bǔ)償膜。臨床較多使用聚苯乙烯作為皮膚補(bǔ)償材料，其密度為1.026 g/cm3。

3 病理性瘢痕放射治療新技術(shù)應(yīng)用進(jìn)展

3.1 圖像引導(dǎo)下調(diào)強(qiáng)適形放射治療技術(shù)

在某些復(fù)雜的情況下，如受照射的瘢痕術(shù)后區(qū)域周圍存在較多的重要器官或與正常組織相互交錯(cuò)，這時(shí)照射區(qū)域形狀或是“中空”狀，或是“馬蹄”狀，電子線適形放療難以形成這些特殊的照射靶區(qū)形狀，這時(shí)需要采用調(diào)強(qiáng)適形放射治療技術(shù)。此技術(shù)主要是通過(guò)高分辨率螺旋CT，獲得受照射的瘢痕術(shù)后區(qū)域及周圍組織器官的詳細(xì)信息，應(yīng)用放射治療計(jì)劃系統(tǒng)(TPS)對(duì)這些信息進(jìn)行優(yōu)化處理，通過(guò)多葉光柵運(yùn)動(dòng)，動(dòng)態(tài)調(diào)整直線加速器產(chǎn)生的6 MV X射線強(qiáng)度，避開周圍的重要器官或正常組織，讓高劑量曲面緊緊與受照射的瘢痕術(shù)后區(qū)域最大程度上適形，獲得理想的均勻劑量照射；同時(shí)，在治療全過(guò)程，通過(guò)電子射野影像系統(tǒng)(EPID)或CT等設(shè)備對(duì)照射區(qū)域進(jìn)行更為精確的圖像適時(shí)監(jiān)測(cè)，精確地控制治療范圍，使治療精度達(dá)到毫米級(jí)[32]。

3.2 3D打印技術(shù)制作電子線的補(bǔ)償膜技術(shù)

通過(guò)掃描軟件獲取病理性瘢痕術(shù)后體表區(qū)域信息，在3D打印技術(shù)的幫助下，為每位患者制作一個(gè)“個(gè)性化”電子線的補(bǔ)償膜，降低人為誤差，提高放療定位精度；硅膠制作過(guò)程中粘度、柔軟度可自主調(diào)節(jié)，適合各種部位需求。

4 放射治療安全性防范措施

隨著射線被廣泛應(yīng)用于臨床診斷與治療，放射線對(duì)機(jī)體造成的損害會(huì)隨著放射照射量的增加而增大，大劑量的放射線會(huì)造成被照射部位的組織損傷，并導(dǎo)致癌變。放射治療在控制瘢痕的同時(shí)，不可避免地對(duì)正常組織產(chǎn)生影響。病理性瘢痕放射治療中很重要的一點(diǎn)就是如何把握放療獲益和放射損傷間的平衡，追求最大的性價(jià)比。

病理性瘢痕的術(shù)后放療必須嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，熟練掌握放射治療技術(shù)特點(diǎn)，選擇適宜能量，劑量宜小不宜大，準(zhǔn)確決定照射范圍，最大限度保護(hù)治療區(qū)域周圍的重要器官及正常組織，確保放射治療過(guò)程中的質(zhì)量控制。病理性瘢痕術(shù)后放療應(yīng)掌握以下原則：①治療前應(yīng)根據(jù)不同的病理性瘢痕手術(shù)部位采取不同的放療分次劑量、總劑量及總治療時(shí)間；②在放射線選擇上，由于醫(yī)用電子直線加速器產(chǎn)生的電子線比較恒定，照射劑量和深度易于控制等特點(diǎn)，臨床一般選擇6 MeV高能電子線；③對(duì)大面積瘢痕手術(shù)區(qū)域進(jìn)行照射時(shí)，需要慎重設(shè)置照射野，密切觀察血細(xì)胞變化；④放療過(guò)程中需對(duì)非照射部位使用適形鉛擋等有效放射屏蔽器材，實(shí)現(xiàn)適形放射治療；⑤設(shè)計(jì)放療計(jì)劃時(shí)，應(yīng)考慮其正面受到照射的器官是否會(huì)發(fā)生晚期反應(yīng)，盡可能避開甲狀腺、生殖器、骨骺、乳腺等器官，最好使用可吸收射線的“水凝膠鉛復(fù)合型新材擋片面罩”進(jìn)行遮擋；⑥對(duì)于頸部病理性瘢痕術(shù)后患者，應(yīng)注意放療對(duì)甲狀腺功能的影響，可通過(guò)CT模擬三維適形計(jì)劃系統(tǒng)，進(jìn)行照射計(jì)劃評(píng)估，嚴(yán)格控制射線的深度，使其處在皮膚和皮下組織的安全范圍內(nèi)；⑦原則上對(duì)16歲以下的患者應(yīng)謹(jǐn)慎評(píng)估治療的利弊，除非必要，不應(yīng)進(jìn)行放療。

因此，放射治療病理性瘢痕總的原則是，應(yīng)充分掌握各種放射線物理和生物特性，根據(jù)瘢痕的性質(zhì)及部位，選擇適宜的放療分割劑量、分割次數(shù)、照射時(shí)間，同時(shí)采用鉛擋適形技術(shù)以保護(hù)周圍正常組織器官，提高療效及美容效果。有條件時(shí)，可通過(guò)CT模擬三維適形計(jì)劃系統(tǒng)來(lái)評(píng)估分析放療的安全性和對(duì)臨近組織及器官的影響。