DPL在防治兒童燒傷后早期增生性瘢痕中應用的研究進展

陳媛 劉建 李孝建

【提要】 瘢痕增生是兒童燒傷后常見的并發(fā)癥。瘢痕增生的發(fā)生率高，預后差，其治療一直是創(chuàng)傷外科和整形外科的難題。傳統(tǒng)治療方法存在療效有限、治療周期長、反復損傷、藥物副作用等缺點。光電技術的出現(xiàn)彌補了傳統(tǒng)治療方法的不足。針對瘢痕早期血管異常增殖的特點，窄譜強脈沖光(Dye pulsed light，DPL)是早期預防和治療兒童燒傷后瘢痕增生的有效方法。本文就DPL抑制兒童燒傷后早期瘢痕形成的機制、干預時機、并發(fā)癥及治療方法相關研究進展進行綜述。

燒傷是兒童意外受傷的重要原因之一[1-3]，近幾年來兒童燒傷住院率呈逐年上升的趨勢，由燒傷引起的增生性瘢痕的發(fā)病率高達70%[4]，其中一半發(fā)生在兒童；由于患兒體內細胞快速生長，又極易發(fā)展成為嚴重的增生性瘢痕[5]。兒童瘢痕輕則影響外觀、重則致畸致殘，嚴重影響患兒生活質量及身心發(fā)育。在瘢痕形成早期，組織中血管內皮細胞處于激活狀態(tài)，瘢痕組織中的血管數(shù)量呈現(xiàn)“爆發(fā)性增長”，組織病理學常見膠原纖維以微血管為核心呈漩渦狀排列[6-7]。根據(jù)以上研究結果，早期治療關鍵在于有效抑制瘢痕內微血管增生，進而減少瘢痕組織增生所需的營養(yǎng)物質，縮短瘢痕增生期，促進瘢痕成熟，有效防治瘢痕增生[8-9]。目前，傳統(tǒng)的兒童瘢痕防治方法，如藥物、壓力、理療等，存在治療周期長、依從性差、效果不確切等問題[10-11]，使得兒童瘢痕治療較成人更具挑戰(zhàn)性。窄譜強脈沖光(Dye pulsed light，DPL)針對瘢痕早期血管異常增生的特點，可有效改善瘢痕質地、色澤，明顯緩解疼痛、瘙癢等并發(fā)癥，恢復期短，降低手術治療率[12]；填補了傳統(tǒng)瘢痕保守治療與手術修復之間的空白[13]。本文綜述DPL早期防治兒童燒傷后增生性瘢痕的作用機制、干預時機、參數(shù)設置及相關并發(fā)癥處理等內容，為臨床防治兒童燒傷后瘢痕提供更有效的選擇。

1 兒童燒傷后增生性瘢痕特點

1.1 兒童燒傷的流行病學調查

熱液燙傷已成為兒童意外傷害的主要原因之一[14]，尤其是3歲以內嬰幼兒缺乏對外界危險事物的認知與防御能力，更易被燒傷。兒童燒傷住院人數(shù)的比例最高可達61.0%[14]，主要以輕中度燒傷為主，很多地方兒童燒傷已有不斷增多之勢[15]。

1.2 兒童皮膚結構與瘢痕

兒童皮膚結構及生理主要特點是表皮屏障功能不完全、含水量高、皮膚薄嫩等[16]。胎兒期皮膚受損呈現(xiàn)無瘢痕愈合，主要與該時期Ⅲ型膠原蛋白含量多有關[17]。齊鴻雁等[5]觀察到新生兒時期嬰兒少有瘢痕增生。甘立強等[18]的研究顯示，我國兒童平均皮膚厚度與性別無關，主要與年齡有關。年齡越小，皮膚越薄，同時兒童皮膚含水量高，燒傷后炎癥反應性水腫更重[2]。兒童皮膚膠原含量隨著年齡增長而不斷增加，以Ⅰ型膠原蛋白為主，最終導致膠原蛋白比例失調紊亂，致受損創(chuàng)面組織明顯增生。因此兒童燒傷后瘢痕增生較成人明顯嚴重[5]，皮膚結構的不同可能是小兒瘢痕發(fā)病率高的因素之一。

1.3 兒童瘢痕高發(fā)原因

多數(shù)情況下淺度燒傷創(chuàng)面愈合后很少遺留瘢痕。據(jù)觀察，多數(shù)臨床開始判定燒傷深度為淺度燒傷的患兒，創(chuàng)面愈合后仍有瘢痕形成，主要與以下原因有關：①患兒皮膚較成人薄，含水量高，組織損傷往往較成人更嚴重，而局部癥狀不典型[2]；②患兒易哭鬧、表述不清，臨床上依據(jù)肉眼及疼痛感劃分燒傷深度誤差較成人大；③兒童心智發(fā)育不成熟、依從性差、好動不耐疼痛、家屬對患兒的放縱、喜抓撓等特點致創(chuàng)面反復破潰，同時患兒各臟器和機體的免疫功能還未發(fā)育成熟，調節(jié)能力差，較成人更易引發(fā)感染和多臟器功能衰竭，致創(chuàng)面加深，愈合時間延長，2～3周內不能愈合的燒傷創(chuàng)面將無可避免地導致后期瘢痕增生形成[1]。

1.4 兒童瘢痕好發(fā)部位及生長特點

兒童瘢痕好發(fā)部位為下頜部、胸部、臀部及四肢(尤其是下肢)[17]，同時隨著小兒的生長發(fā)育，身高會呈倍數(shù)增長，而瘢痕組織不僅不隨其發(fā)育而生長,甚至會逐漸攣縮，例如跨越關節(jié)的條索樣瘢痕，常會造成活動障礙。局部皮膚短缺也會隨著生長發(fā)育而逐漸加重，瘢痕將引起外觀及功能障礙，可造成毀容、畸形發(fā)育甚至終身殘疾。

1.5 兒童瘢痕增生時間

兒童瘢痕成熟較成人緩慢，瘢痕的增生期可延長至創(chuàng)面愈合后1.2～2.0年[5]；治療周期長，經(jīng)濟負擔更大，隨時間推移往往大部分家屬的依從性也會逐漸降低，致患兒瘢痕治療不充分、不徹底。

1.6 兒童瘢痕治療面臨的臨床現(xiàn)實

兒童生長發(fā)育迅速，在瘢痕增生早期如果沒有得到有效干預，在瘢痕畸形矯正后期，很大可能導致功能無法恢復[19]。因此，早期選擇合適的治療方案和合理的治療策略非常重要，可減少治療次數(shù)，降低手術的干預概率和經(jīng)濟成本。

2 兒童瘢痕的傳統(tǒng)治療

目前，傳統(tǒng)的早期治療策略主要包括壓力治療、藥物治療、手術干預等方法。

2.1 壓力治療

作為最常用的瘢痕治療方式，壓力治療的效果已經(jīng)得到證實[20]，并被多個指南推薦使用[21-23]。創(chuàng)面長期加壓，減少或阻斷瘢痕內血流，影響膠原及成纖維細胞增殖與合成，從而阻止瘢痕形成。目前，壓力治療的最大問題是在長期的治療過程中維持足夠的壓力；另外，壓力值大小目前仍未有統(tǒng)一標準，普遍認為至少須大于人體毛細血管血壓，才能有效減少瘢痕血供。研究表明，2.00～3.33 kPa為比較合適、有效的壓力[6]。關于兒童壓力治療的研究較少，目前主要依據(jù)臨床經(jīng)驗及手感，結合患兒瘢痕增生情況進行粗略調整；同時壓力治療持續(xù)時間長，每日應保證至少18 h的壓力治療，治療周期不少于1年[6,24]。長時間的治療和每日長達十數(shù)小時的佩戴，舒適感差，并易使患兒出現(xiàn)濕疹、瘙癢和瘢痕破潰等并發(fā)癥。此外，由于患兒軟組織及骨骼均處于快速發(fā)育中，壓力過大易致軟組織血運不良、骨骼發(fā)育異常、不同步。報道指出，尤其是頜面部彈力頭套可造成患兒頜面部骨骼及牙齒發(fā)育改變，在停止佩戴彈力頭套后并不能完全恢復[1]；同時，彈力頭套在凹陷部位貼合差，致壓力不足，從而影響治療效果。透明壓力面具雖然可彌補以上缺陷，但頻繁建模帶來的高昂費用造成了極大的經(jīng)濟壓力，加上兒童瘢痕成熟緩慢，嚴重影響后續(xù)治療的依從性。因此，兒童瘢痕治療需尋求其他簡便有效的治療方式。

2.2 藥物治療

目前臨床主要應用含硅酮成分藥物，一般與壓力治療聯(lián)合應用，長時間的治療易使患兒出現(xiàn)皮炎、皮膚浸漬、皮膚瘙癢等并發(fā)癥[6]。曲安奈德等激素類藥物主要為瘢痕內注射，可顯著降低增生性瘢痕的厚度。由于為注射用藥，治療時可伴隨強烈疼痛感，患兒多難以耐受。目前，激素對兒童生長發(fā)育是否有不良影響尚未有定論，但劑量過大時也會產生肥胖、痤瘡等不良反應，臨床上較多應用于難治性小面積局部增生性瘢痕[5]?？鼓[瘤化療藥物5-氟尿嘧啶及肉毒毒素等的注射治療，由于輻射和毒性作用均應避免在兒童中使用[6]。

2.3 手術治療

盡管外科手術取得了顯著進展，但瘢痕通常是在燒傷和其他深層組織創(chuàng)傷或外科手術后出現(xiàn)的，尤其是在兒童中[25]；早期即手術可能造成瘢痕的復發(fā)乃至進一步擴大形成瘢痕疙瘩，尤其是大面積燒傷后瘢痕增生嚴重患兒。一般須待瘢痕變軟、成熟后再行手術治療；但如果瘢痕影響功能，尤其是處于關節(jié)等部位，則須盡快手術干預，以防止畸形[2]。

3 DPL在兒童燒傷后瘢痕早期中的應用

3.1 DPL作用原理

基于選擇性光熱作用原理，利用靶向皮膚組織對不同波長光的選擇性光熱作用，在不破壞周圍正常皮膚組織的前提下，破壞靶目標，從而達到治療效果[26]。

3.2 DPL治療瘢痕的作用機制

強脈沖光(Intense pulsed light，IPL)是繼激光之后光電技術的又一革命性進展。1994年，強脈沖光設備成功問世。強脈沖光是一種非相干性、經(jīng)過聚焦和初步過濾后，形成一段波長為400～1 200 nm的強光，不屬于激光，但具有與激光相似的特性[27]。DPL治療瘢痕的作用機制：①血紅蛋白吸收光能，同時轉換為熱能，輻射至周圍血管內皮細胞發(fā)生熱凝固作用使其受損、血管閉塞，局部缺血缺氧，緩解瘙癢和阻止瘢痕發(fā)育；②瘢痕早期大量血管增生、充血，使得創(chuàng)面呈現(xiàn)彌漫性、淺表性紅斑，伴隨血管凝固性壞死、閉塞，瘢痕充血改善，起到去紅效果[28-29]；③創(chuàng)面受損后，炎癥介質等相關因子的釋放，刺激細胞分泌大量黑素小體，聚集于創(chuàng)傷部位，肉眼可見明顯瘢痕色素沉著，當黑素小體吸收光能后轉變成熱能，促進創(chuàng)面角質細胞分化、表皮松解，而后隨壞死角質細胞一起被清除，促進細胞色素代謝，緩解瘢痕色素不均現(xiàn)象[30]；④促進膠原重塑，通過提高成纖維細胞的增殖活性，進而提高新生膠原的產生量，使新生的膠原蛋白排列更為規(guī)律，改善瘢痕質地[30-31]。

3.3 DPL治療兒童瘢痕的優(yōu)勢

脈沖染料激光(PDL)和強脈沖光(IPL)應用于瘢痕治療多年，療效顯著[6,12]。前者為寬譜光，覆蓋了色素小體血紅蛋白吸收波段，難以使用較高能量；后者治療效果迅速，但術后疼痛感強烈，水皰發(fā)生率高，光斑面積小且不均，恢復期較長。DPL集合以上兩種光電技術的優(yōu)點，通過濾過兩端光譜，治療能量更加集中，同時光斑大而均勻，能量較低，更有效保護瘢痕周圍正常組織皮膚，兼具激光的精準性及強脈沖光的安全性，使療效大大提高[32]。因此，DPL具有精度高、能量高、特異性強等優(yōu)點，類似PDL，同時使用能量較低，明顯減少了脈沖染料激光的并發(fā)癥[27]；疼痛感低、無須麻醉，為“無創(chuàng)性”治療，術后護理要求低，患兒依從性較好[33]。

4 DPL治療兒童燒傷后早期瘢痕的介入時機、頻率、治療參數(shù)及不良反應

4.1 介入時機

增生性瘢痕的形成過程可分為3個連續(xù)又交雜的病理階段[34]：傷后1～3 d的炎癥階段；4～21 d組織形成的增殖階段；3周～2年的重塑階段[35-36]。多數(shù)觀點認為，傷口愈合后的重塑階段為最佳干預時機，此時瘢痕組織局部張力已恢復至正常的50%～60%，激光治療不會影響傷口正常愈合。研究表明，多數(shù)瘢痕會在6個月內進入穩(wěn)定期[6]。Anderson等[37]指出，激光在健康皮膚及受損創(chuàng)面上形成的微小的熱損傷一般不會形成瘢痕。多項研究顯示，在炎癥反應或術后即刻階段行激光治療，療效顯著且安全性高[38-41]，干預越早，治療頻率越高，療效越顯著[42]。有研究主張在拆線后1周或術后1個月進行激光治療，此時創(chuàng)面已經(jīng)愈合，處于瘢痕增生早期，有效閉塞瘢痕內異常增生的血管可抑制瘢痕生長[39]。以上數(shù)據(jù)主要來自手術后、其他創(chuàng)傷后點陣激光、鉺激光等治療的成人瘢痕。結合兒童皮膚生理結構的特殊性，燒傷后創(chuàng)面局部炎癥反應劇烈，含水量高伴隨明顯液體滲出，創(chuàng)面燒傷深度變化大，尤其是較大面積的深度燒傷瘢痕，覆蓋有不穩(wěn)定的表皮，對激光的耐受性差，過早治療較易引起水泡、破潰等，同時極有可能造成再次熱損傷引起瘢痕增生。因此，多數(shù)研究認為，兒童燒傷后早期DPL治療應在創(chuàng)面愈合后1個月左右開始，效果確切，不良反應少[43-44]。目前已發(fā)表的多項共識也指出，瘢痕治療需盡早干預[6,21]，但建議在創(chuàng)面上皮化即愈合后再行DPL治療。

4.2 治療頻率

2020年早期瘢痕治療指南建議，治療頻率3～5周/1次。楊麗等[45]研究不同間隔治療時間發(fā)現(xiàn)，間隔1周組、2周組、3周組患者首次治療后3個月瘢痕血流、灌注量均下降，其中2周組、3周組血流下降明顯，而間隔4周組瘢痕經(jīng)PDL首次治療后3個月血流灌注量較首次治療前竟有所上升。此外，蔣昌華等[46]在研究不同周期PDL對兔耳瘢痕形成的影響時發(fā)現(xiàn)，治療間隔為2周時，瘢痕治療2個月后膠原纖維稀疏、排列較整齊，纖維蛋白、炎癥細胞、微血管較治療前明顯減少，瘢痕硬度明顯降低，而間隔4周組瘢痕真皮組織明顯增生變厚。因此，建議作為同類型血管靶向DPL治療，可根據(jù)瘢痕增生情況適當縮短治療間隔周期。

4.3 儀器治療及參數(shù)選擇

波長：IPL的主要靶向基團包括氧合血紅蛋白(HbO2，418 nm)、去氧血紅蛋白(Hb，542 nm)、高鐵血紅蛋白(MetHb，577 nm)，黑色素(280～1 200 nm)。HbO2波長吸收光能力最強，但穿透力差，僅為皮膚淺層。MetHb(577 nm)波長吸收率雖較前者低，但黑色素競爭性吸收較418 nm波長少，不良反應較少。IPL對瘢痕色素和血管的治療效果已經(jīng)明確，但因皮膚中黑色素也吸收此波段能量，為減少瘢痕表皮受損等不良反應，難以應用較高能量，治療起效緩慢，治療次數(shù)較多，周期較長[47]。隨著濾光片技術的發(fā)展，IPL波長范圍從800 nm(400～1 200 nm)縮短到現(xiàn)在的100 nm(500～600 nm)，從“寬譜”縮窄到“窄譜”，DPL既包含了血紅蛋白吸收峰，同時減少黑色素對光的吸收，可使用較高能量封閉血管，可更有效地抑制血管增生，針對瘢痕的瘙癢癥狀，相比PDL和IPL，特異性更高且疼痛度低[48-49]。窄譜光有兩種類型，一種是徹底去除光學窗口的“單波”窄譜光子，另一種是保留部分可見光及近紅外光的“雙波”窄譜光子。通過去除無用的“光學窗口”，結合了血紅蛋白及黑色素吸收波長特性；將能量集中在色基吸收高的波段，單波“譜”的濾光片或者雙波“窄譜”濾光片使血紅蛋白高效吸收光能，提高療效。而在色素沉著和血管清除方面，“單波”窄譜光性能更優(yōu)[27]。

參數(shù)設置：血管的管徑、流速、深淺、靶色基含量等多有不同，治療復雜。治療的關鍵在于根據(jù)血管的類型、管徑，以及膚色、患兒耐受程度來調節(jié)治療參數(shù)。治療后瘢痕血管性皮損變淡、顏色由鮮紅變?yōu)榘导t或紫癜為治療終點[50]。依據(jù)激光靶向性原理，應減少多余熱能傳遞，盡可能保護周圍正常組織。有效選擇合適的光斑直徑及脈沖寬度，較細血管用短脈寬3 ms，粗血管用長脈寬5 ms。脈沖延遲可讓皮膚在2次脈沖之間冷卻，防止不良反應發(fā)生，相關主要因素是表皮的色素密度，膚色越深，表皮需要散熱的時間越長，常用20～35 ms[26,47]。關于能量密度選擇，多項指南及臨床試驗均提出從低能量8 J/cm2開始，根據(jù)瘢痕治療后續(xù)反應逐步增加能量，2020年的最新共識建議，范圍為8～15 J/cm2(常用10～12 J/cm2)；深膚色患兒的皮膚黑色素含量較高，易造成表皮損傷致色素改變，治療時脈寬、能量應在安全有效范圍內設置得偏小些，可減少并發(fā)癥并增加治療強度；冷卻一般選擇50%，冷卻不足會增加治療后出現(xiàn)水皰的風險，但過高會導致瘢痕表面的血管收縮，血紅蛋白吸光率降低，影響療效，同時應根據(jù)即刻皮膚瘢痕反應選擇冷卻檔[32]；DPL具有3種模式的脈沖，其中雙波段光譜輸出技術的優(yōu)勢是可以使光源同時作用于淺表和深層血管，并減小表皮損傷；臨床以雙脈沖治療為主[51]；兒童不同年齡、個體間差異較大，需動態(tài)評估瘢痕增生情況及患兒皮膚反應來調整參數(shù)設置。

4.4 窄譜強脈沖光治療兒童瘢痕的常見不良反應

DPL精確度高，為低能級，不良反應較少。謝春暉等[33]應用激光治療燒傷兒童早期增生性瘢痕的效果表明，只有5例患兒治療后發(fā)生水皰，水皰液引流后自然愈合；所有患兒均無炎癥性色素沉著、瘢痕增生加重、紅疹等皮膚不良反應或麻醉相關不良反應。但瘢痕越嚴重的部位，給予的能量越大，每個點的次數(shù)越多，發(fā)生不良反應的風險就會增加[44]。當治療頻率、能量過高、脈寬過窄時不可避免會出現(xiàn)一定的不良反應，如創(chuàng)面皮膚刺痛、水皰及色素改變等[52]。治療中選擇較高冷卻檔以中和能量，治療后立即冷敷20 min繼續(xù)中和殘余熱量，或采用專業(yè)燒傷創(chuàng)面護理，即熱損傷創(chuàng)面處理原則進行護理，可有效緩解治療后水腫等不良反應，多數(shù)可隨時間逐步緩解[39]。色素改變是激光治療最嚴重的并發(fā)癥之一，治療后早期口服維生素C，外用復合維甲酸、氫化可的松等藥物，以及嚴格防曬等措施，可有效緩解色素沉著[39,53]。

5 總結及展望

兒童極易遭遇燒燙傷等意外傷害，其后的瘢痕增生和功能受損等問題對患兒身心發(fā)育影響巨大。相對于成人，兒童燒傷后增生性瘢痕因其獨特的生理結構及自身快速生長發(fā)育等特點，往往更加嚴重，增生期更長，預后更差。因此，早期針對性強、有效性高的手段，對預防瘢痕過度增生和攣縮，促進瘢痕盡早開始退縮軟化，以避免或減輕患兒肢體畸形及功能障礙極為關鍵[36]。傳統(tǒng)的瘢痕治療方式有著各自的不足，嚴重影響兒童瘢痕防治效果。激光治療成為控制兒童瘢痕的新的公認方法[54]。目前，關于在兒童燒傷患者中使用激光治療的研究有限[55]，尤其是治療的介入時機、種類選擇、治療方案、不同激光的參數(shù)設置等，一直存在較大爭議[12]。

過去激光治療時疼痛感強烈，患兒常須全身麻醉[54]，家屬因擔心麻醉風險常拒絕激光治療而影響最終的治療效果。DPL精確度高、穿透層次淺，屬于非剝脫性激光，多數(shù)患兒無須麻醉即可耐受其治療，適合患兒皮膚薄嫩，疼痛忍耐力差、依從性低的生理及心理特點，同時避免或減輕了患兒家長對麻醉風險的擔心，最終療效滿意度較高。瘢痕復發(fā)仍然是一個問題，對皮膚造成創(chuàng)傷有可能重新啟動瘢痕形成的病理過程，特別是CO2激光治療后[56]。因此，DPL可作為一個較好的替代方法，用于抑制瘢痕生長。激光治療除了功能的恢復和美學改善，還可改善疼痛、瘙癢等相關癥狀。目前，DPL治療仍以經(jīng)驗性治療為主，因在兒童人群中很難建立起隨機對照試驗，所以最佳的治療方案及參數(shù)設置更加難以確定，希望今后能夠借助多中心的協(xié)作，對此進行積極有效的探索。