心腎綜合征中西醫(yī)治療研究進(jìn)展

夏亞萍 雒云祥 路小燕

1天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，天津 301700 2天津中醫(yī)藥大學(xué)附屬武清中醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，天津 301700

隨著人口老齡化程度加重、社會(huì)節(jié)奏不斷增快，冠心病、心力衰竭等心臟疾病患者逐漸增多，常伴隨高血壓、糖尿病、腎功能不全及各種并發(fā)癥。冠心病合并腎功能不全患者的發(fā)病率呈逐年增高趨勢(shì)，尤其是老年人、女性、高血壓人群。心與腎是維系人體生命活動(dòng)的兩大重要臟器，二者中任一器官的功能紊亂都可影響另一器官，甚至產(chǎn)生不可逆的器官功能衰竭。心腎綜合征(cardiorenal syndrome，CRS)是指心血管疾病和腎臟疾病進(jìn)展過(guò)程中兩者相互影響的綜合征，任何一方都會(huì)導(dǎo)致和加重另外一方的進(jìn)展，存在惡性循環(huán)的臨床狀況。近年來(lái)，CRS發(fā)病率逐年增高，預(yù)后差，致死率高。本文將著重對(duì)CRS的中西醫(yī)治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 CRS概述及流行病學(xué)

2008年，腎病學(xué)家Ronco等[1]將CRS定義為在病理生理機(jī)制紊亂的狀態(tài)下，因心臟和腎臟其中一個(gè)器官的急性或慢性功能障礙導(dǎo)致另一器官的急性或慢性功能損害的臨床綜合征。CRS可分為5個(gè)臨床亞型：Ⅰ型為急性CRS，主要是急性心功能惡化導(dǎo)致急性腎功能受損；Ⅱ型為慢性CRS，即慢性心功能不全導(dǎo)致慢性腎功能障礙；Ⅲ型為急性腎-心綜合征，是腎功能急劇惡化導(dǎo)致的急性心損傷；Ⅳ型為慢性腎-心綜合征，是慢性腎功能不全導(dǎo)致心功能下降；Ⅴ型為繼發(fā)性CRS，由于全身性系統(tǒng)疾病所致的心腎功能障礙，如敗血癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。

中國(guó)心力衰竭注冊(cè)登記協(xié)作組進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、前瞻性中國(guó)心力衰竭注冊(cè)登記研究[2]，對(duì)2012年1月—2014年12月國(guó)內(nèi)88家醫(yī)院8516例心衰患者的數(shù)據(jù)資料進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，心衰患者中慢性腎臟病占29.7%(2109/7102)。美國(guó)腎臟病學(xué)會(huì)急性腎損傷咨詢(xún)小組進(jìn)行了一項(xiàng)薈萃分析[3]，納入了全球共154個(gè)急性腎損傷隊(duì)列研究，涉及的住院人群共計(jì)3 585 911人，分析顯示這些住院人群的總體急性腎損傷發(fā)病率為23.2%(95%可信區(qū)間21.0%～25.7%)其中心力衰竭患者為32.4%(95%可信區(qū)間29.0%～36.0%)。由此可見(jiàn)，心力衰竭與腎功能不全密切相關(guān)，惡性循環(huán)。

2 CRS西醫(yī)發(fā)病機(jī)制及西醫(yī)治療現(xiàn)狀

2.1 發(fā)病機(jī)制

CRS發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜，其發(fā)病機(jī)制可歸納為以下幾個(gè)方面：血流動(dòng)力學(xué)改變、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)過(guò)度激活、交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous systern,SNS)興奮、一氧化氮(nitric oxide,NO)-反應(yīng)性氧自由基(reative oxygen radicals,ROS)失衡、炎性反應(yīng)、貧血和肥胖[4]等，其中血流動(dòng)力學(xué)改變是關(guān)鍵因素，SNS、氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)是CRS的重要調(diào)控因子。心衰患者心排血量減少，心房充盈壓升高，靜脈充血，腎臟血流灌注受損，導(dǎo)致腎臟血流灌注量減少，腎小球?yàn)V過(guò)率降低，水鈉潴留，腎臟呈不可逆性損害，RAAS和SNS被過(guò)度激活[5]；RAAS系統(tǒng)一旦激活，心臟前負(fù)荷增加，水鈉潴留，導(dǎo)致心功能進(jìn)一步惡化。RASS過(guò)度激活亦可導(dǎo)致血管收縮、血壓升高、水鈉潴留、SNS被激活，心血管系統(tǒng)進(jìn)一步惡化。SNS在CRS的發(fā)病中起著重要作用，SNS激活可誘發(fā)心肌細(xì)胞凋亡、壞死，神經(jīng)肽Y的釋放增多，血管收縮，心臟功能進(jìn)一步惡化；同時(shí)，心肌細(xì)胞中的β-腎上腺素受體的敏感性下降，壓力感受器反射失調(diào)，血壓難以控制。NO具有改善心肌灌注、調(diào)節(jié)血管舒縮、調(diào)節(jié)血壓和血流分布的作用，NO與ROS處于動(dòng)態(tài)平衡，NO-ROS失衡會(huì)加重心腎功能損害。NO減少與ROS增多可損傷線(xiàn)粒體，加重心肌和腎臟細(xì)胞的炎癥反應(yīng)[6]。RAAS的激活也會(huì)損害線(xiàn)粒體功能，增加線(xiàn)粒體衍生的氧化應(yīng)激，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體損傷、腎器官病變以及水鈉潴留。研究[7]表明，外源性血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,Ang Ⅱ)使得心力衰竭大鼠腎線(xiàn)粒體損傷，致使氧化應(yīng)激，腎小球?yàn)V過(guò)率降低，并產(chǎn)生蛋白尿，腎功能進(jìn)一步惡化。此外，CRS患者體內(nèi)存在大量腫瘤壞死因子-α、白介素-6及C反應(yīng)蛋白等各種炎性介質(zhì)，這些炎性因子作用于機(jī)體后，可損傷血管內(nèi)皮，在誘導(dǎo)機(jī)體抵抗能力增強(qiáng)、修復(fù)受損組織的同時(shí)，也會(huì)引發(fā)組織細(xì)胞的損壞、變性、壞死。

2.1 CRS的西醫(yī)治療現(xiàn)狀

CRS的西醫(yī)治療主要基于心腎同治，臨床治療手段主要包括利尿劑、血管擴(kuò)張劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors,ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensin receptor blocker,ARB)、促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin,EPO)及血液凈化等。

利尿劑為治療心衰的常用藥，一直飽受爭(zhēng)議，因其在降低心臟前負(fù)荷、改善心功能的同時(shí)會(huì)使血容量減少，腎組織灌注量不足，加重腎臟損害，從而增加CRS患者的病死率，但緩慢靜脈滴注適量利尿劑可減輕腎功能損傷和降低利尿藥抵抗。過(guò)度激進(jìn)的利尿劑導(dǎo)致血管內(nèi)容量減少，但也有研究[8]表明，使用利尿劑的患者生存率高于未使用的，并且還可改善患者預(yù)后。趙英雄[9]等選取70例心腎綜合征患者分為對(duì)照組和觀(guān)察組，觀(guān)察組在對(duì)照組吸氧、擴(kuò)管、ACEI、ARB治療基礎(chǔ)上，加以小劑量呋塞米、多巴胺持續(xù)微量泵注射治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀(guān)察組總有效率(94.3%)顯著高于對(duì)照組(77.1%)，心腎功能得以改善。

血管擴(kuò)張藥物可改善血流動(dòng)力學(xué)，減輕心臟后負(fù)荷，降低心肌耗氧量，提高心排血量，但使用時(shí)應(yīng)控制此類(lèi)藥物的滴速，速度過(guò)快易引起血壓快速下降，激活RAAS和SNS系統(tǒng)，進(jìn)一步誘發(fā)心腎損傷。

ACEI和ARB也是治療心衰常用藥之一，一方面可保護(hù)心臟腎臟血管，延緩CRS惡化進(jìn)程；另一方面會(huì)改變腎臟的血流動(dòng)力學(xué)，減少腎臟的血流灌注，造成腎功能損傷。在CRS患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用ACEI或ARB，應(yīng)以最低劑量開(kāi)始服用，并應(yīng)在開(kāi)始和調(diào)高劑量期間密切監(jiān)測(cè)腎功能和血鉀水平，及時(shí)調(diào)整用藥，以減少腎臟惡化的發(fā)生率，這對(duì)于脫水患者尤其重要，并可改善CRS患者的預(yù)后[10]。

貧血是CRS的并發(fā)癥之一，貧血加重心腎功能的惡化；EPO能糾正貧血，改善心腎功能，減緩心腎功能惡化進(jìn)程。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究[11]表明，選取51例CRS合并貧血患者，研究組26例患者皮下注射EPO糾正貧血，對(duì)照組25例使用0.9%氯化鈉注射液作為安慰劑，2組均使用鐵劑；結(jié)果顯示，與單獨(dú)口服鐵劑治療相比，EPO和口服鐵可顯著糾正貧血，改善心臟功能、左心室重構(gòu)和B型利鈉肽水平。

藥物治療結(jié)果不明顯者，可聯(lián)合血液凈化治療，血液凈化可將體內(nèi)多余的液體去除，減輕心室前負(fù)荷，最終改善心腎功能，防止病情進(jìn)一步惡化。陳文宇[12]等選取130例CRS患者，對(duì)照組患者采取血液透析治療，觀(guān)察組患者采取血液透析聯(lián)合卡托普利治療，結(jié)果顯示觀(guān)察組患者尿蛋白定量、BUN、血肌酐水平顯著低于對(duì)照組。

3 CRS中醫(yī)病因病機(jī)及治療現(xiàn)狀

祖國(guó)醫(yī)學(xué)并無(wú)CRS的確切病名，多歸屬于“怔忡”“痰飲”“水腫”“不寐”“喘促”等范疇。CRS病位在心腎，與肺、脾、肝密切相關(guān)，病因多為情志刺激、復(fù)感外邪、勞倦太過(guò)。心、腎兩臟在生理狀態(tài)下表現(xiàn)為水火既濟(jì)，相互制約，朱丹溪在《格致余論》中云：“人之有生，心為火居上，腎為水居下，水能升而火能降。一升一降，無(wú)有窮已，故生意存焉?！毙木由辖箤訇?yáng)，在五行中屬火；腎居下焦，在五行中屬水；在上者宜降，在下者宜升，升已而降，降已而升；心與腎之間的水火升降互濟(jì)，維持了兩臟之間生理功能的協(xié)調(diào)平衡。

關(guān)于病機(jī)，心腎失交、水火不濟(jì)為根本，濕、毒、痰、瘀為標(biāo)。周育平等[13]認(rèn)為心腎不交是CRS發(fā)病的核心，水火不濟(jì)、心腎陽(yáng)虛、心火獨(dú)亢、腎水不足是主要病機(jī)特點(diǎn)，水濕內(nèi)停是主要病理產(chǎn)物。邢海濤等[14]認(rèn)為，瘀血與水濕關(guān)系密切，血瘀阻滯氣機(jī)從而導(dǎo)致水停，“血不利則為水”是其主要病機(jī)，是產(chǎn)生CRS的重要機(jī)制。臟腑功能衰弱，累及心腎肺脾，致使心腎陽(yáng)虛，氣血生化乏源，脾失健運(yùn)，易生痰濕；陽(yáng)虛失于溫煦則無(wú)力推動(dòng)氣血運(yùn)行，氣滯血瘀，腎陽(yáng)虧虛，無(wú)法蒸騰氣化水濕，則水濕痰飲內(nèi)停。濕毒、痰濁、瘀血等病理產(chǎn)物，隨著氣機(jī)的升降出入，可引起患者咳嗽、喘憋、胸悶等不適。故其治則以交通心腎、益氣溫陽(yáng)、活血利水為主。

3.1 交通心腎

《傷寒論》云：“少陰病，得之二三日以上，心中煩，不得臥，黃連阿膠湯主之”。黃連阿膠湯切合CRS基本病機(jī)，符合心腎相交原理，功能上可瀉心火、滋腎陰、交通心腎。鄒艷玲[15]在螺內(nèi)酯、美托洛爾片、氯沙坦片等西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用黃連阿膠湯治療30例CRS患者，發(fā)現(xiàn)治療組的臨床有效率及癥狀有效率均顯著高于對(duì)照組。交泰丸功以清心降火、溫腎助陽(yáng)，出自于《韓氏醫(yī)通》，與CRS病機(jī)相符，也是臨床治療中的常用方劑。方中黃連、肉桂二味藥，一寒一熱，一陰一陽(yáng)；黃連苦寒歸心，下交腎水，能使心腎水火陰陽(yáng)相交；肉桂辛熱走腎，助腎之氣化，上濟(jì)心火。歐陽(yáng)秋芳[16]等將80例CRS患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組40例；對(duì)照組患者給予糾正水及電解質(zhì)紊亂、抗感染、降壓、調(diào)節(jié)血脂、降低蛋白尿等常規(guī)治療，治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加服交泰丸(黃連15 g，肉桂1.5 g)。治療后治療組患者心功能療效、腎功能療效均顯著高于對(duì)照組，心腎改善總有效率整體高于對(duì)照組；2組患者Scr、BUN、血清糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products,AGEs)水平較治療前明顯下降，且治療組Scr、BUN、AGEs水平顯著低于對(duì)照組。

3.2 益氣溫陽(yáng)、活血利水

周衛(wèi)國(guó)等[17]把66例心腎陽(yáng)虛型CRS患者隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，對(duì)照組33例予強(qiáng)心、降壓、利尿、抗心律失常等西醫(yī)常規(guī)治療，治療組33例在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合濟(jì)生腎氣丸加味(制附子10 g，肉桂5 g，熟地黃30 g，山藥15 g，山茱萸15 g，牡丹皮10 g，茯苓10 g，澤瀉10 g，車(chē)前子10 g，牛膝10 g，白術(shù)15 g，薏苡仁15 g，澤蘭10 g)。治療后治療組臨床療效明顯高于對(duì)照組；2組患者血漿B型腦利鈉肽前體(Pro-BNP)、光抑素(CysC)、Scr均較治療前顯著下降，且治療組顯著低于對(duì)照組。鄭啟艷等[18]采用Meta分析評(píng)價(jià)溫陽(yáng)利水益氣活血法配合西醫(yī)基礎(chǔ)療法治療心腎綜合征，共納入12篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、1011例CRS患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)運(yùn)用溫陽(yáng)利水益氣活血法配合西醫(yī)基礎(chǔ)療法能夠顯著提高CRS的臨床有效率，降低BNP、Scr水平，增加心臟射血分?jǐn)?shù)(EF)，改善心、腎功能。張敏等[19]選取100例擴(kuò)張型心肌病心力衰竭合并腎功能不全患者在強(qiáng)心、利尿等藥物治療基礎(chǔ)上加服補(bǔ)元養(yǎng)心湯，治療后患者左室內(nèi)徑(LVD)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、心胸比率、腦鈉肽(BNP)、CRP、SCr、BUN和尿酸水平均較治療前顯著降低。在CRS臨床治療過(guò)程中，應(yīng)注意使用葶藶子、黃芪、白術(shù)、茯苓、附子、丹參等具有溫陽(yáng)利水、益氣活血作用的中藥。

4 總結(jié)與展望

CRS病理生理機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，ACEI和ARB、利尿劑等西藥臨床運(yùn)用較為局限，中西醫(yī)結(jié)合治療不僅可以顯著改善中醫(yī)證候，且臨床療效顯著高于單純西藥治療。中醫(yī)藥為中華民族瑰寶，雖在治療CRS上已取得顯著成效，但在降低病死率方面仍有不足，需結(jié)合中、西醫(yī)兩套理論體系，進(jìn)一步深入研究CRS發(fā)病機(jī)制與病因病機(jī)，制定合理的臨床診療指南，實(shí)現(xiàn)中西醫(yī)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，以期降低CRS患者致死率，提高危重者后期生活質(zhì)量。