眼附屬器淋巴組織增生性疾病的病理診斷

何為民，蹇歡，王鈺嬌

(四川大學(xué)華西醫(yī)院眼科，成都 610041)

眼附屬器淋巴組織增生性疾病(ocular adnexal lymphoproliferative disease，OALD)并非某一單獨(dú)類型的疾病，而是發(fā)生于眼附屬器的所有淋巴組織增生性疾病的總稱，其中包含具有30 余種亞型的惡性淋巴瘤、良性反應(yīng)性淋巴組織增生(reactive lymphoid hyperplasia，RLH)、介于二者之間的非典型性淋巴組織增生(atypical lymphoid hyperplasia，ALH)，以及隨著近年來免疫表型、分子病理及遺傳學(xué)等技術(shù)的發(fā)展，從LH中分出的IgG4相關(guān)眼病等其他疾病。由于OALD的臨床及影像特征既有相似性又具多樣性，臨床醫(yī)生僅憑借其臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查難以對(duì)淋巴瘤和良性淋巴組織增生性病變進(jìn)行準(zhǔn)確區(qū)分和診斷，因此對(duì)受累組織的病理學(xué)檢查顯得尤為重要，其不僅可以明確診斷，也能指導(dǎo)后續(xù)的治療以及對(duì)預(yù)后的評(píng)估。

1 組織起源及相關(guān)病因?qū)W說

眼附屬器包括眼瞼、結(jié)膜、淚器、眼外肌及眼眶。眼球及眼附屬器作為人體獨(dú)立的器官，其組成部位分別由表面外胚葉、神經(jīng)外胚葉、中胚葉等分化而來。研究[1-3]表明：正常人的結(jié)膜及淚器存在淋巴組織，且包含完全免疫應(yīng)答所需的成分，故歸類為黏膜相關(guān)淋巴組織(mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)，又稱為眼部相關(guān)淋巴組織(eye-associated lymphoid tissue，EALT)。而正常眼眶軟組織目前尚未發(fā)現(xiàn)含有淋巴相關(guān)結(jié)構(gòu)。

OALD的病因目前尚未完全研究清楚，主流觀點(diǎn)認(rèn)為可能與慢性的炎癥刺激以及免疫系統(tǒng)異常有關(guān)[1,4]。有研究[5]發(fā)現(xiàn)部分RLH可見于干燥綜合征(Sj?gren綜合征)患者。眼部淋巴增生性病變的發(fā)病可能與某些特殊病原學(xué)感染相關(guān)。不少研究提出鸚鵡熱衣原體在眼附屬器淋巴瘤的病變組織中陽性檢出率較高[6-7]，但也有研究得出了陽性率較低的結(jié)論[8]。此外幽門螺旋桿菌被證實(shí)與胃、十二指腸等部位的淋巴組織增生有一定關(guān)聯(lián)[9]，但未發(fā)現(xiàn)其與眼部淋巴瘤的關(guān)聯(lián)[8]。人皰疹病毒6型、7型以及EBV也被發(fā)現(xiàn)可能與OALD的發(fā)病有關(guān)[10]。

T淋巴細(xì)胞與B淋巴細(xì)胞作為人體免疫系統(tǒng)中極為重要的組成成分，明白其正常的分化發(fā)育、表面標(biāo)志物等內(nèi)容，有助于臨床醫(yī)生理解并掌握OALD的病理診斷知識(shí)。B淋巴細(xì)胞與T淋巴細(xì)胞均自骨髓內(nèi)產(chǎn)生，B淋巴細(xì)胞在骨髓中發(fā)育成熟，而T淋巴細(xì)胞則遷移至胸腺內(nèi)發(fā)育成熟，二者成熟后定居于外周淋巴器官。在成熟過程中淋巴細(xì)胞需要建立自身免疫耐受，并經(jīng)過基因重排建立種類多樣、數(shù)量龐大的功能性B細(xì)胞受體 (Bcel l receptor，BCR)或T 細(xì)胞受體(Tce ll receptor，TCR)；在不同的分化階段，這些免疫細(xì)胞(不單指T、B細(xì)胞)表達(dá)不同的表面標(biāo)志物，現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)采用單克隆抗體識(shí)別技術(shù)將其歸類為不同的分化群(cluster of differentiation，CD)，這些免疫組織化學(xué)標(biāo)志物對(duì)正確診斷有極大的意義。

2 流行病學(xué)及臨床類型

眼附屬器淋巴瘤在OALD中占比最高，其中以非霍奇金淋巴瘤為主；其次為眼附屬器RLH。有研究[11]表明眼附屬器淋巴瘤占比可達(dá)全部OALD的16%，此外IgG4相關(guān)眼病這一分類也逐漸出現(xiàn)在大眾視野中。目前被報(bào)道的眼部非霍奇金淋巴瘤亞型有結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤(extranodal marginal zone lymphoma，EMZL)或黏膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤(extranodal marginal zone lymphoma of the mucosa-associated lymphoid tissue，MALT淋巴瘤)、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)、套細(xì)胞淋巴瘤(mantle celllymphom a，MCL)、結(jié)外鼻型NK/T 細(xì)胞淋巴瘤(extranodal NK/T-cell lymphoma,nasal type，NKTC-N)，慢性淋巴細(xì)胞白血病/小細(xì)胞淋巴瘤(chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma，CLL/SLL)、濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma，F(xiàn)L)；較為少見的有淋巴漿細(xì)胞型淋巴瘤(lymphoplasmacytic lymphoma，LPL)、脾邊緣區(qū)淋巴瘤(splenic marginal zone lymphoma，SMZL)、T細(xì)胞大顆粒淋巴細(xì)胞性白血病(T-cell large granular lymphocytic leukemia，TLGL)、自然殺傷細(xì)胞淋巴瘤(natural killer cell lymphoma，NKCL)等[1,11-14]。根據(jù)不同的人種、地區(qū)及環(huán)境差異，各亞型的患病率也有不同[11]。研究發(fā)現(xiàn)眼附屬器淋巴瘤既可為原發(fā)灶，其中大多數(shù)原發(fā)性眼附屬器淋巴瘤為EMZL/MALT淋巴瘤[2-5]，也可繼發(fā)于全身其他部位(尤其是淋巴結(jié))的淋巴增生病變，后者多見于MCL、CLL/SLL、LPL、SMZL、FL[13-14]。

OALD的患者年齡差異較大，大多數(shù)眼部淋巴瘤發(fā)生于老年患者；少數(shù)淋巴瘤如Burkitt淋巴瘤(Burkitt lymphoma，BL)、自然殺傷型T細(xì)胞淋巴瘤(natural killer T cell lymphoma，NKTL)可見于年輕人群，而RFH、ALH、IgG4相關(guān)眼病患者的年齡總體亦偏向年輕化[12,15-18]。關(guān)于OALD的性別差異目前尚無統(tǒng)一定論，一項(xiàng)353例大樣本回顧性研究[14]提示眼附屬器淋巴瘤的女性患者多于男性，而其他研究[15-16,19]則發(fā)現(xiàn)MALT淋巴瘤、MCL、T細(xì)胞淋巴瘤及ALH病變的男性患者占比多于女性，F(xiàn)L以女性為主，DLBCL、RLH的男女患病比例基本相當(dāng)。提示可能根據(jù)不同地區(qū)及疾病亞型OALD呈現(xiàn)不同的性別比例。

大多數(shù)情況下，LH進(jìn)展緩慢，淋巴瘤的進(jìn)展速度取決于疾病本身的分化等級(jí)和侵襲性等，低級(jí)別的淋巴瘤如MALT淋巴瘤、FL、CLL/SLL等進(jìn)展緩慢，中等侵襲性的MCL也較慢，而BL、DLBCL等高級(jí)別淋巴瘤則進(jìn)展較快[4,19]。多數(shù)OALD呈惰性臨床表現(xiàn)，但是部分侵襲性較高的淋巴瘤如BL仍有不同程度的系統(tǒng)性進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)[12-13,15]。大部分OALD為單眼發(fā)病，尤其以ALH及MALT淋巴瘤常見，少部分患者可以呈雙側(cè)同時(shí)病變，可發(fā)生于結(jié)膜、淚腺、眼眶等不同部位[13,16]。國(guó)外一項(xiàng)大樣本的研究發(fā)現(xiàn)OALD最常見于眼眶，余后依次為結(jié)膜、淚器及眼瞼[1,11]。OALD患者往往有類似的臨床表現(xiàn)，包括眼球突出、眼瞼腫脹、上瞼下垂、淚腺腫大、眼球運(yùn)動(dòng)障礙、眼紅眼痛、視力下降等；結(jié)膜處的病變多以EMZL/MALT淋巴瘤為主，可表現(xiàn)為三文魚色的結(jié)膜增厚[4,12,15-16,20]。

3 病理學(xué)診斷及鑒別診斷

在早期，病理醫(yī)師只能依靠光鏡下的形態(tài)學(xué)改變進(jìn)行病變的診斷，由于并非所有的病變都具有典型的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)，部分病變組織的組織學(xué)表現(xiàn)介于良性及惡性之間，在臨床工作中難以對(duì)這類病變進(jìn)行明確診斷。隨著檢驗(yàn)技術(shù)的不斷發(fā)展，免疫組織化學(xué)、分子遺傳學(xué)等檢測(cè)手段為臨床診斷提供了更有利的工具，與形態(tài)學(xué)表現(xiàn)和臨床體征等相結(jié)合，使得以往一些難以診斷的疾病可以被歸類為明確的疾病類型。

惡性程度較高的腫瘤細(xì)胞通常具有相同類型的抗原受體基因構(gòu)型和序列，即單克隆性；而多克隆則提示反應(yīng)性病變，指向RLH等良性或惡性程度低的病變。聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)(polymerase chain reaction，PCR)及Southern blot對(duì)Ig重鏈(IgH)基因的檢測(cè)，流式細(xì)胞術(shù)和免疫組織化學(xué)等對(duì)Ig輕鏈(IgL)κ和λ的檢測(cè)均可以幫助判斷病變是單克隆還是多克隆病變，前者可以表現(xiàn)為κ>2/3或者λ<1/3[20-21]。當(dāng)形態(tài)學(xué)及免疫組織化學(xué)檢查呈良性并不代表該病變完全沒有惡變可能，有時(shí)會(huì)出現(xiàn)PCR等輔助檢查提示單克隆的特殊情況，這可能與病變?nèi)〔牟课坏纫蛩赜嘘P(guān)。因此對(duì)于這一類患者，建議行進(jìn)一步檢查，甚至全身篩查以排除惡性病變或全身其他部位病變的可能性[4]。特別需要注意的是，術(shù)后標(biāo)本的處理可能會(huì)影響結(jié)果的準(zhǔn)確性，如石蠟處理后的組織可能會(huì)存在κ鏈或λ鏈等部分標(biāo)志物的表達(dá)不理想[20]。

基因檢測(cè)不僅可用于檢測(cè)病變的單克隆及多克隆特性，還可以通過其他基因特征幫助診斷。2015年的一篇研究通過對(duì)病變組織DNA進(jìn)行核型分析發(fā)現(xiàn)惡性淋巴瘤中存在拷貝數(shù)變異，而在RLH以及IgG4相關(guān)眼病中則并未檢測(cè)出該變異，提示可以通過檢測(cè)拷貝數(shù)變異來進(jìn)行疾病良惡性鑒別[22]。

3.1 反應(yīng)性淋巴組織增生(RLH)

RLH根據(jù)其病因及病理表現(xiàn)可分為單純性和特異性兩大類。單純性RLH可繼續(xù)分為淋巴濾泡增生為主、T區(qū)增生為主以及實(shí)性增生為主3個(gè)類型，而特異性的RLH多形成肉芽腫壞死，一般由某些特殊病原體，如真菌、結(jié)核桿菌等引起[23]。

RLH 的大體標(biāo)本多呈現(xiàn)為灰白或黃白色病灶，質(zhì)地由軟到硬不等[24]，鏡下表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞增多，淋巴細(xì)胞形態(tài)總體呈現(xiàn)高分化形態(tài)，無細(xì)胞異型性改變。著色小體巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞以及樹突狀細(xì)胞鏡下組成“滿天星”狀。形態(tài)及分布不規(guī)則的大小各異的淋巴次級(jí)濾泡存在，其內(nèi)生發(fā)中心可見明顯的有絲分裂活性，濾泡間區(qū)寬，濾泡周圍套區(qū)完整且有成熟的淋巴細(xì)胞分布，極少見纖維化改變[4,12,15-16,20,25]。

RLH的淋巴濾泡可有B細(xì)胞標(biāo)志抗體(CD20、CD79a)、生發(fā)中心可見bcl-6、CD10、CD23的陽性表現(xiàn)，bcl-2及IgD于套區(qū)處呈陽性表達(dá)而在生發(fā)中心內(nèi)為陰性；T區(qū)可見到多數(shù)T細(xì)胞標(biāo)志抗體(CD3、CD5)陽性表達(dá)[16,20,23,25-26]。其中CD21與CD23可用于檢測(cè)生發(fā)中心的樹突狀細(xì)胞支架[25]。相比于ALH以及MALT淋巴瘤，RLH細(xì)胞的CD23及IgD陽性率更高[15]。

P53蛋白反應(yīng)P53抑癌基因的突變情況，在RLH中幾乎不表達(dá)。Ki-67作為細(xì)胞增殖指數(shù)，反應(yīng)了增殖細(xì)胞的活性，在正常組織的生發(fā)中心可有一定弱表達(dá)，在RLH內(nèi)的染色呈現(xiàn)為陽性率較高且集中于核區(qū)，但是低于MALT淋巴瘤這類型高度的惡性病變組織[20,25]。原位雜交技術(shù)顯示在RLH內(nèi)Ig輕鏈κ和λ數(shù)量并無較大差異，提示病變的多克隆性[25]。

3.2 非典型性淋巴組織增生(ALH)

ALH具有和RLH類似的鏡下表現(xiàn)，即高分化的淋巴細(xì)胞組成大小各異的淋巴次級(jí)濾泡，分區(qū)界限清晰，缺乏纖維化組織，可見著色小體巨噬細(xì)胞。不同的是其淋巴濾泡的結(jié)構(gòu)呈現(xiàn)了不同程度的破壞形態(tài)，表現(xiàn)為分散、不規(guī)則且破碎的生發(fā)中心、套區(qū)片段等，類似于淋巴瘤樣的非典型性改變，生發(fā)中心外可見有絲分裂，此外存在部分不成熟的淋巴細(xì)胞，但是并無IgH基因單克隆或寡克隆的免疫組織化學(xué)或分子遺傳學(xué)改變；或者具有IgH基因單克隆或寡克隆的分子遺傳學(xué)改變但無非典型性的形態(tài)學(xué)改變，憑借這一特點(diǎn)往往可以與淋巴瘤相鑒別[4,15-16,27]。事實(shí)上，此類診斷屬于灰色區(qū)域，在臨床上無法進(jìn)一步分型的淋巴組織增生性病變往往會(huì)被歸類于ALH，隨著病理檢測(cè)技術(shù)的不斷發(fā)展，愈來愈多的疾病從這一診斷中被分出。

3.3 IgG4相關(guān)眼病

作為近幾年新發(fā)現(xiàn)的一類疾病，IgG4相關(guān)眼病在既往的臨床診斷中被歸類于LH病變。隨著檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展以及醫(yī)學(xué)研究者的探索，歸納總結(jié)此類累及全身多處器官的纖維炎性疾病的特性，形成新的疾病分支。2012年國(guó)際上對(duì)于IgG4疾病的臨床及病理診斷形成了初步共識(shí)：病理下的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞密集浸潤(rùn)、層狀纖維化、閉塞性靜脈炎，以及非閉塞性靜脈炎和嗜酸粒細(xì)胞增多，鏡下可見IgG4+/IgG+細(xì)胞>40%，以及高倍鏡下可見>10個(gè)IgG4+漿細(xì)胞；血清IgG4濃度>135 mg/dL[28-29]。淋巴細(xì)胞以T細(xì)胞為主，少數(shù)B細(xì)胞，此外并不要求滿足所有診斷條件[30]。需要注意的是，眼部IgG4相關(guān)病變與全身其他部位相比似乎較少發(fā)生閉塞性靜脈炎[30-32]。2015年日本提出了一項(xiàng)專門針對(duì)眼部IgG4相關(guān)病變的診斷標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)更詳細(xì)地描述了眼部組織的病變情況，強(qiáng)調(diào)鏡下生發(fā)中心增多，并且將每高倍鏡下IgG4+漿細(xì)胞的數(shù)量提高至50及以上[33]。

IgG4相關(guān)眼病的T細(xì)胞標(biāo)志物CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8，以及其他細(xì)胞表面標(biāo)志物如CD10、CD23、CD38和CD138的陽性率普遍較高；CD25、CD19呈低表達(dá)[21,34]；此外其B細(xì)胞標(biāo)志物CD79a也呈現(xiàn)陽性[35]。

需注意血清IgG4的增高并非其特異性表現(xiàn)，部分MALT淋巴瘤、眼眶炎性假瘤、Castleman病等均可能出現(xiàn)血清IgG4的增高[29,36-37]。因此在診斷IgG4相關(guān)眼病時(shí)，不建議單獨(dú)使用該指標(biāo)，應(yīng)結(jié)合鏡下Ig G4陽性表達(dá)的漿細(xì)胞數(shù)量情況；此外，IgH、IgK基因克隆性檢測(cè)亦可用于輔助鑒別IgG4相關(guān)眼病與淋巴瘤。有研究[38]表示IgG4相關(guān)疾病可能與惡性腫瘤患病率增高有關(guān)，但是也有研究[39]提出一些患者在患有IgG4相關(guān)疾病之前即存在惡性腫瘤的病史。筆者之前報(bào)道過1例雙眼分別發(fā)生IgG4相關(guān)眼病以及DLBCL的案例，推測(cè)該DLBCL可能是由IgG4相關(guān)眼病轉(zhuǎn)化而來，但目前仍需進(jìn)一步研究來加以證實(shí)IgG4相關(guān)眼病與惡性腫瘤之間的關(guān)系[40]。

3.4 淋巴瘤

在眼部發(fā)生的淋巴瘤中，B細(xì)胞來源占絕大多數(shù)，僅少數(shù)為T細(xì)胞或T細(xì)胞與NK細(xì)胞混合來源[19]。在病理形態(tài)學(xué)上，眼部的淋巴瘤與發(fā)生在其他部位的同類型淋巴瘤類似。

眼部淋巴瘤細(xì)胞的組成通常較為單一，多數(shù)呈小至中等大小，細(xì)胞異型性不明顯，罕見病理性核分裂。顯微鏡下的細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變結(jié)合免疫組織化學(xué)等檢測(cè)，不難與RLH鑒別開來，而ALH盡管具有少數(shù)類似于淋巴瘤的組織破壞改變，但是結(jié)合其IgH基因單克隆或寡克隆的缺失也可有助于鑒別[27]。本文就以下幾類常見眼部淋巴瘤的病理表現(xiàn)進(jìn)行描述。

3.4.1 EMZL/MALT淋巴瘤

在組織學(xué)上EMZL/MALT淋巴瘤表現(xiàn)為大量的B細(xì)胞來源的瘤細(xì)胞浸潤(rùn)濾泡外及濾泡邊緣區(qū)，可于邊緣區(qū)形成的單一片狀浸潤(rùn)，或呈彌漫分布。細(xì)胞體積為小至中等，以單核樣淋巴細(xì)胞為主，胞質(zhì)中等量且淡染，而淋巴濾泡具有較小的生發(fā)中心，伴縮窄甚至消失的帽區(qū)，甚至無濾泡結(jié)構(gòu)的存在；典型病變還具有淋巴上皮病變(即呈簇狀分布的異型B淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)破壞上皮組織)和濾泡克隆化(即腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)甚至替代原有的淋巴濾泡)[16,20,27,34,41]。

EMZL/MALT淋巴瘤缺乏特異性標(biāo)記，其B細(xì)胞相關(guān)抗原CD19、CD20、CD79a呈高表達(dá)，提示了高度的B淋巴細(xì)胞的單克隆增殖，表面免疫球蛋白IgM以及抗原CD25、bcl-2通常呈陽性表達(dá)；CD23及IgD陽性的淋巴濾泡少見；CD5以及CD10、CD45RO染色陰性[5,15-16,34,42]。病變有極大概率檢測(cè)到P53蛋白陽性，Ki-67陽性表達(dá)可>10%，且陽性率亦高于RLH及正常組織[20]。腫瘤組織通常表現(xiàn)為IgH或IgK基因單克隆改變。BIOMED-2抗原受體基因克隆性重排檢測(cè)方法是國(guó)際公認(rèn)的淋巴瘤檢測(cè)手段，對(duì)于淋巴瘤的診斷較為準(zhǔn)確，但是由于該檢測(cè)手段較為復(fù)雜，且礙于其高昂的成本無法在我國(guó)臨床廣泛應(yīng)用[15]。

3.4.2 彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)

在眼眶局部生長(zhǎng)的DLBCL 與其他部位的DLBCL有相似的病理及免疫組織化學(xué)表現(xiàn)[43]。鏡下由體積大于小淋巴細(xì)胞2倍及以上的彌漫性增生的腫瘤細(xì)胞組成，形態(tài)相對(duì)單一，具有高度異質(zhì)性以及侵襲性。其形態(tài)可類似于中心母細(xì)胞、間變大細(xì)胞、漿母細(xì)胞等，呈圓形或橢圓形，核為圓形或分葉樣泡狀，染色質(zhì)邊集且較細(xì)，有一到兩個(gè)居中的核仁，細(xì)胞質(zhì)中等或深染，呈嗜堿性或嗜雙色性或透明[27,42,44]。

DLBCL免疫表型以B細(xì)胞表面抗原CD19、CD20、CD79a以及bcl-2、bcl-6陽性為主；CD10在部分病例中為陽性，CD21及CD23較為多變，CD5很少為陽性，CD3表型為陰性[43-44]。

3.4.3 慢性淋巴細(xì)胞白血病/小細(xì)胞淋巴瘤(CLL/SLL)

作為一類惰性惡性腫瘤，CLL/SLL鏡下表現(xiàn)以彌漫浸潤(rùn)的單形性大于正常淋巴細(xì)胞的小淋巴細(xì)胞增生為特點(diǎn)，期間穿插有散在分布的前淋巴細(xì)胞，可見淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)破壞。具有特征性的表現(xiàn)是“假濾泡”的形成，即部分前淋巴細(xì)胞局部形成淡染的增殖中心，可有一定的診斷價(jià)值[42,45]。值得注意的是，由于FL也存在類似的濾泡結(jié)構(gòu)，所以需要結(jié)合免疫染色來進(jìn)一步鑒別，與CLL/SLL相比，F(xiàn)L不表達(dá)CD5、CD23、CD43，而CD10為陽性表達(dá)[46]。

作為B 淋巴細(xì)胞起源的惡性腫瘤，其B 細(xì)胞標(biāo)志物(CD 20 以及CD 79 a 等)、CD 5、CD 43、CD23、LEF-1通常呈陽性表達(dá)；此外，CD10與cyclinD1等通常不表達(dá)。具有兩種陽性強(qiáng)度的CD5在反應(yīng)性T細(xì)胞中強(qiáng)陽性的表達(dá)有助于臨床明確診斷CLL/SLL[12,42,45-47]。

3.4.4 濾泡性淋巴瘤(FL)

FL屬于惰性B淋巴細(xì)胞腫瘤，在鏡下由排列緊密、形態(tài)較為單一的淋巴濾泡組成，呈現(xiàn)結(jié)節(jié)狀生長(zhǎng)方式，硬化程度較低或無，淋巴結(jié)正常結(jié)構(gòu)可完全消失，濾泡周邊往往缺少明顯的套區(qū)，病變組織內(nèi)極少見到多核細(xì)胞。與RLH相比，濾泡細(xì)胞有絲分裂象較少。絕大多數(shù)FL的瘤細(xì)胞以中心細(xì)胞為主，體積稍大，核不規(guī)則，核仁不明顯，有顯著的鋸齒狀及線性皺褶。根據(jù)生發(fā)中心內(nèi)的中心細(xì)胞與中心母細(xì)胞比例不同，可以分為三級(jí)：1級(jí)和2級(jí)FL以中心細(xì)胞為主，而3級(jí)FL的中心母細(xì)胞數(shù)量占比最多，其惡性程度也最高，有向DLBCL轉(zhuǎn)化的可能[25,42,44,48]。

B 細(xì)胞標(biāo)志物CD 19、CD 20、CD 22 染色陽性，CD10染色明顯，絕大多數(shù)的FL其濾泡中心處bcl-2、bcl-6呈陽性。Ki-67染色部分均勻，且染色范圍較R LH擴(kuò)散，可有Ig H與Bcl-2克隆性 重排[12,25,44,46]。

3.4.5 套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)

MCL是生發(fā)中心外套層處B淋巴細(xì)胞起源的腫瘤；其內(nèi)可見體積小至中等的腫瘤細(xì)胞增殖，呈結(jié)節(jié)樣生長(zhǎng)并侵犯正常淋巴結(jié)構(gòu)，瘤細(xì)胞核不規(guī)則，邊緣呈鋸齒狀，染色質(zhì)較粗，核仁不明顯，胞質(zhì)較少，整體形態(tài)類似中心細(xì)胞。瘤體內(nèi)往往可見透明變性的小血管，濾泡內(nèi)結(jié)構(gòu)被破壞，其內(nèi)部可見多個(gè)大小不一的結(jié)節(jié)，主要分布于皮質(zhì)區(qū)，生發(fā)中心可存在或萎縮或增生，結(jié)節(jié)間區(qū)分布有正常小淋巴細(xì)胞[42,48-49]。

套細(xì)胞瘤中往往可檢測(cè)到CD 5、CD 19、CD20、CD22、CD79a、FMC7、bcl-2陽性表達(dá)，此外細(xì)胞周期蛋白D1為其特征性表達(dá)，主要由基因易位t(11;14)引起。Bcl-6、CD10以及CD23通常呈陰性[5,42,49-50]。

3.5 鑒別診斷之“炎性假瘤”

炎性假瘤作為眼部較常見的占位性病變之一，屬于慢性非特異性炎性增生性疾病，由于其淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)型的病理表現(xiàn)包括大量的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，臨床診斷時(shí)需與淋巴組織增生性疾病仔細(xì)鑒別。目前根據(jù)病理表現(xiàn)將其分為淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)型、硬化型及混合型3類，病變可累及淚腺、眼外肌、鞏膜、視神經(jīng)鞘等多處結(jié)構(gòu)[37,51]。炎性假瘤的大體表現(xiàn)可根據(jù)其亞型的不同呈現(xiàn)為息肉狀、結(jié)節(jié)狀或小葉狀，少見壞死及出血，切面由灰白色至棕褐色不等[52]。典型的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)型鏡下可表現(xiàn)為大量成熟淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)，其間分布有漿細(xì)胞、粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞；硬化型炎性假瘤相對(duì)有較多的纖維結(jié)締組織增生，而炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)減少；混合型病理表現(xiàn)則介于二者之間，總體而言，有絲分裂象較少見[37,53]。

對(duì)病變標(biāo)本進(jìn)行免疫組織化學(xué)檢測(cè)，其內(nèi)的非淋巴細(xì)胞組成成分可顯示P53、AE1/AE3、desmin、calponin、α-SMA陽性。而對(duì)于淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)型的炎性假瘤，根據(jù)其淋巴細(xì)胞的組成成分，可有較多CD3、CD20等陽性的T細(xì)胞和B細(xì)胞表面抗原表達(dá)，然而S-100、CD34、CD35、CD117通常為陰性。因此與淋巴瘤相比，淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)型炎性假瘤的細(xì)胞成熟度較高，且病理分裂像少見，罕有惡性腫瘤證據(jù)，再結(jié)合鏡下的細(xì)胞學(xué)形態(tài)以及各類淋巴瘤特異性的免疫組織化學(xué)結(jié)果能夠鑒別二者[52,54]。

4 分期、治療及預(yù)后

4.1 眼部淋巴瘤的分期

腫瘤性疾病的分期在臨床工作中往往有著重要的意義，不僅可以幫助患者治療方式的決策，患者的預(yù)后情況也與疾病的分期相關(guān)。對(duì)于眼部附屬器的原發(fā)性淋巴瘤，目前可采取專用的TNM分期表進(jìn)行相應(yīng)的分期：腫瘤侵襲部位從范圍不明確至顱內(nèi)侵犯可分為TX-T4d，淋巴結(jié)的累及與否以及累及部位分為NX-N4，根據(jù)腫瘤是否遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及轉(zhuǎn)移部位分為MX-M1c[55]。

4.2 病理類型對(duì)治療和預(yù)后的影響

手術(shù)切除作為OALD，尤其是淋巴瘤的首選治療方式之一，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于臨床工作中；由于多數(shù)OALD病變呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，故手術(shù)可能無法徹底清除病灶，術(shù)后的放療、化療以及其他新型的輔助治療方式也被逐漸應(yīng)用在臨床工作當(dāng)中，而患者后續(xù)采取何種治療方式極大程度上取決于術(shù)后的病理結(jié)果，若為RLH及ALH，術(shù)后可囑患者門診定期隨訪，而極少部分惡性程度較高的淋巴瘤，其殘留的病變組織可能會(huì)導(dǎo)致轉(zhuǎn)移及惡性復(fù)發(fā)，故可以根據(jù)患者具體情況選擇放療或化療等后續(xù)治療方式[56]。此外對(duì)于IgG4相關(guān)疾病，糖皮質(zhì)激素也被推薦為一線治療[57]。因此準(zhǔn)確的病理診斷對(duì)于患者的治療方式選擇以及預(yù)后的評(píng)估有至關(guān)重要的作用。

LH作為一種非惡性的疾病，相對(duì)淋巴瘤而言預(yù)后較好，臨床轉(zhuǎn)歸以復(fù)發(fā)為主，有報(bào)道發(fā)現(xiàn)極少數(shù)眼眶處的RLH在后期可發(fā)展為全身多部位的RLH病灶，此外RLH罕有轉(zhuǎn)變?yōu)榱馨土龅目赡躘25]。而臨床中Ig G4相關(guān)眼病的復(fù)發(fā)也并不少見[18]。淋巴瘤有不同程度的全身性病變進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，此外生存時(shí)間也會(huì)因淋巴瘤亞型和分期不同呈現(xiàn)差異，高級(jí)別淋巴瘤預(yù)后差于低級(jí)別淋巴瘤，但總體預(yù)后差于LH[4,13,25]。

5 結(jié)語

綜上所述，OALD種類繁多，病理表現(xiàn)復(fù)雜，將臨床及影像學(xué)表現(xiàn)與病理、免疫組織化學(xué)以及FISH檢測(cè)等相結(jié)合，才能得到可靠的診斷結(jié)果。由于淋巴組織增生性疾病的良惡性以及種類差異，其預(yù)后也截然不同，因此選擇恰當(dāng)?shù)拿庖呓M織化學(xué)指標(biāo)以及病理檢測(cè)手段有助于獲得準(zhǔn)確的病理診斷，指導(dǎo)對(duì)患者的有效治療。因此熟知OALD的臨床病理特點(diǎn)，將會(huì)極大提高臨床診療效率。

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