眼瞼皮脂腺癌發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

張傳麗 綜述 林婷婷 審校

(天津醫(yī)科大學(xué)眼科醫(yī)院眼整形美容科，眼視光學(xué)院、眼科研究所，天津市眼科學(xué)與視覺(jué)科學(xué)國(guó)際聯(lián)合研究中心，天津 300384)

眼瞼皮脂腺癌是起源于眼瞼部位皮脂腺體的惡性上皮性腫瘤，發(fā)病率占眼瞼惡性腫瘤的20%～40%，占眼部惡性腫瘤的20%～30%，占眼部所有腫瘤的1%～10%[1-3]。眼瞼皮脂腺癌最常發(fā)生于瞼板腺體也稱(chēng)瞼板腺癌，其在眼瞼惡性腫瘤中好發(fā)率僅低于基底細(xì)胞癌，居第2位。眼瞼皮脂腺癌好發(fā)于中老年女性，常單眼發(fā)病，早期容易與霰粒腫或眼瞼良性腫瘤混淆，導(dǎo)致誤診或漏診進(jìn)而延誤治療，病理檢查是其診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。目前眼瞼皮脂腺癌治療方式仍以手術(shù)切除為主，但整體預(yù)后并不理想，關(guān)于發(fā)病機(jī)制研究較多但仍沒(méi)有明確的病因，考慮到癌的發(fā)生發(fā)展是多種因素作用的結(jié)果，因此需要充分了解眼瞼皮脂腺癌發(fā)病機(jī)制，為新的靶向治療提供理論依據(jù)。

目前眼瞼皮脂腺癌確診主要依靠組織病理檢查；其發(fā)病機(jī)制研究主要集中在遺傳因素、表觀遺傳、外源病毒感染、免疫逃逸、端粒酶學(xué)說(shuō)等方面，因此本文從這些方面作一綜述。

1 眼瞼皮脂腺癌背景和病理特點(diǎn)

眼瞼皮脂腺癌確診主要依靠組織病理檢查。目前眼瞼皮脂腺癌病理分型主要依據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)。病理學(xué)特點(diǎn)：1)細(xì)胞分化程度[4]。高分化型：很多細(xì)胞顯示皮脂腺分化，細(xì)胞質(zhì)豐富，核位于中央或偏位；中分化型：皮脂腺分化細(xì)胞少，大部分腫瘤細(xì)胞核深染，核仁明顯，含豐富嗜堿性細(xì)胞質(zhì)，可見(jiàn)核分裂象；低分化型：大多數(shù)細(xì)胞核大深染、核仁明顯，胞質(zhì)少，異型性明顯，核分裂象多見(jiàn)。2)組織學(xué)形態(tài)[5]。小葉狀：腫瘤細(xì)胞形成多個(gè)小葉，邊界清晰，有些區(qū)域可見(jiàn)細(xì)胞質(zhì)呈泡沫狀皮脂腺細(xì)胞的特征；粉刺狀：細(xì)胞塊中央有顯著壞死；乳頭瘤狀：腫瘤細(xì)胞類(lèi)似乳頭瘤狀排列，其中可見(jiàn)皮脂腺分化細(xì)胞；混合型：腫瘤中同時(shí)含有小葉狀和粉刺狀或乳頭瘤狀存在。

眼瞼皮脂腺癌除病理檢查外還可以依據(jù)免疫組織化學(xué)輔助診斷進(jìn)一步明確疾病種類(lèi)。一般常用CK、p53、Ki-67、EMA等分子標(biāo)志物，EMA標(biāo)記可以增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)的“泡沫感”，表現(xiàn)特異，但并非見(jiàn)于所有的皮脂腺癌[6]。近年來(lái)有研究[7]表明雄激素受體(androgen receptor，AR)可輔助鑒別診斷眼瞼皮脂腺癌、基底細(xì)胞癌與鱗狀細(xì)胞癌。

病理檢查是眼瞼皮脂腺癌確診診斷的主要方式，免疫組織化學(xué)可以輔助診斷。通過(guò)病理和免疫組織化學(xué)染色檢查可以正確識(shí)別疾病的特點(diǎn)，幫助診斷和鑒別診斷疾病種類(lèi)。早期眼瞼皮脂腺癌容易誤診或漏診進(jìn)而延誤治療，如果能依靠病理特點(diǎn)和免疫組織化學(xué)染色幫助其診斷則能減少誤診或漏診的概率，幫助患者改善預(yù)后，提高生活質(zhì)量。

2 眼瞼皮脂腺癌發(fā)病機(jī)制研究

2.1 遺傳因素-基因突變

癌基因激活、抑癌基因滅活可導(dǎo)致部分正常細(xì)胞生長(zhǎng)分化出現(xiàn)異常，出現(xiàn)惡性失控，從而對(duì)多種惡性腫瘤形成具有重要作用；其中基因突變是導(dǎo)致癌基因激活、抑癌基因失活的一個(gè)重要原因，在眼瞼皮脂腺癌中基因突變研究較深入，其中最為常見(jiàn)的基因突變主要包括TP53、RB1、ZNF750及PCDH15[8-12]等。

TP53是較常見(jiàn)的抑癌基因，TP53基因突變后因其空間構(gòu)象改動(dòng)，失去了對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)、凋亡的調(diào)控作用和DNA修復(fù)作用，在多種惡性腫瘤中可發(fā)現(xiàn)含有TP53突變。多項(xiàng)研究[8-9]顯示TP53是眼瞼皮脂腺癌中最常見(jiàn)的突變。Tetzlaff等[10]對(duì)眼瞼皮脂腺癌患者進(jìn)行測(cè)序和免疫組織化學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)TP53是最常見(jiàn)的突變基因，TP53蛋白全部顯著異常增加，TP53突變組較不含突變組相比，患者年齡更高、更易局部復(fù)發(fā)、腫瘤細(xì)胞分化差。

RB1基因即成視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤轉(zhuǎn)錄輔阻遏1基因，RB1作為細(xì)胞周期負(fù)調(diào)控因子，能夠維持細(xì)胞染色質(zhì)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，使細(xì)胞周期停滯，阻止細(xì)胞增殖，抑制多種腫瘤細(xì)胞的發(fā)生具有重要作用。多項(xiàng)研究[8-11]報(bào)道，經(jīng)二代測(cè)序和免疫組織化學(xué)等檢查顯示，RB1是眼瞼皮脂腺癌中排名第2或第3的常見(jiàn)突變基因；RB1基因突變后可導(dǎo)致RB蛋白表達(dá)缺失，RB1突變組患者年齡更高、更易局部復(fù)發(fā)、腫瘤細(xì)胞分化差[10]。因此RB1基因突變可能是導(dǎo)致眼瞼皮脂腺癌發(fā)生的重要因素之一。

ZNF750基因是鋅指蛋白基因家族之一，編碼一類(lèi)結(jié)合Zn2+并且自我折疊形成手指狀結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)，在轉(zhuǎn)錄翻譯等水平對(duì)基因表達(dá)、細(xì)胞分化、胚胎發(fā)育等方面存在重要調(diào)控作用。為識(shí)別眼瞼皮脂腺癌基因組特征，有研究人員[9]經(jīng)全外顯子測(cè)序和二代測(cè)序徹底評(píng)估眼瞼皮脂腺癌在亞洲患者中基因組改變狀況，測(cè)序結(jié)果顯示ZNF750突變率最高，達(dá)83%。但擴(kuò)大樣本隊(duì)列后進(jìn)行測(cè)序時(shí)發(fā)現(xiàn)：ZNF750是僅次于TP53的第2位最常見(jiàn)突變基因，突變率達(dá)73.1%。ZNF750突變中有2/3以上是無(wú)意義或移碼突變，進(jìn)一步支持缺失ZNF750會(huì)導(dǎo)致眼瞼皮脂腺癌發(fā)生。North等[12]經(jīng)免疫組織化學(xué)染色檢測(cè)11例眼瞼皮脂腺癌患者樣本，近一半樣本中存在ZNF750突變，且突變組腫瘤分化較差。上述2項(xiàng)研究均證明ZNF750突變?cè)谘鄄€皮脂腺癌發(fā)病中起重要作用，但遺憾的是，該2項(xiàng)研究未將ZNF750表達(dá)水平或突變狀況與臨床隨訪數(shù)據(jù)相關(guān)聯(lián)，不能從該研究中評(píng)估ZNF750是否與臨床其他特征相關(guān)聯(lián)。

PCDH15基因?qū)儆阝}離子結(jié)合蛋白一員，需要依賴(lài)Ca2+的一類(lèi)細(xì)胞黏著糖蛋白，對(duì)細(xì)胞黏著及遷移、組織分化和個(gè)體發(fā)育等方面具有重要作用。Xu等[11]發(fā)現(xiàn)5例眼瞼皮脂腺癌患者中同時(shí)存在PCDH15突變，且PCDH15突變與轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)；PCDH15突變?cè)?例眼瞼皮脂腺癌轉(zhuǎn)移患者中均被發(fā)現(xiàn)，且均為錯(cuò)義突變。但遺憾的是，研究人員所用樣本量不多，PCDH15突變和轉(zhuǎn)移的關(guān)聯(lián)還需要更大的樣本量證實(shí)，以便在初步診斷時(shí)對(duì)原發(fā)性患者的突變進(jìn)行檢測(cè)，確定患者轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，并為患者提供更密切的監(jiān)測(cè)，以便能夠更早地發(fā)現(xiàn)和預(yù)防轉(zhuǎn)移。

綜上，眼瞼皮脂腺癌的發(fā)生發(fā)展是多種原癌基因和抑癌基因發(fā)生改變的結(jié)果，此外，也有研究揭示了CTNNB1和Ras信號(hào)通路中KRAS、NRAS等基因突變對(duì)眼瞼皮脂腺癌的發(fā)生發(fā)展具有促進(jìn)作用，但還需深入研究[13]。

2.2 表觀遺傳因素

2.2.1 非編碼RNA

非編碼RNA 作為非編碼蛋白的RNA 是近年來(lái)研究熱點(diǎn)，在多種惡性腫瘤中研究廣泛，在眼瞼皮脂腺癌中也有涉及，主要包括miR NA和LncRNA。

miRNA是一類(lèi)長(zhǎng)度約20～24個(gè)核苷酸的小鏈非編碼單鏈RNA，可以形成復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，參與多種生命活動(dòng)的轉(zhuǎn)錄后基因表達(dá)調(diào)控過(guò)程，在細(xì)胞增殖、凋亡、分化、代謝等生命活動(dòng)具有重要的調(diào)節(jié)作用。Bhardwaj等[14]在42例眼瞼皮脂腺癌中發(fā)現(xiàn)，miR-200c和miR-141通過(guò)調(diào)節(jié)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)換可作為預(yù)后標(biāo)志物。經(jīng)qRT-PCR驗(yàn)證miR-200c和miR-141表達(dá)水平在眼瞼皮脂腺癌組織中較正常組織顯著降低，miR-200c與miRNA-141表達(dá)水平降低分別與無(wú)病生存期明顯縮短、腫瘤大小和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。此外研究人員經(jīng)過(guò)30例皮脂腺癌與23例皮脂腺良性腫瘤的差異miRNA序列測(cè)試，發(fā)現(xiàn)20個(gè)差異表達(dá)倍數(shù)2倍以上的差異miRNAs，并經(jīng)過(guò)原位雜交實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，從而尋找皮脂腺癌發(fā)病機(jī)制[15]。但Bladen等[16]認(rèn)為皮脂腺良性腫瘤向皮脂腺癌的病變進(jìn)展并不像是結(jié)腸腺瘤向結(jié)腸癌進(jìn)展那樣明確，混淆了真正眼瞼皮脂腺癌標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)，因此還需要進(jìn)一步深入了解眼瞼良性腫瘤惡性轉(zhuǎn)化的分子機(jī)制。

LncRNA是一類(lèi)長(zhǎng)度200個(gè)核苷酸以上的長(zhǎng)鏈非編碼RNA，參與染色體修飾、基因轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄干擾、蛋白修飾等多種生物學(xué)過(guò)程，在多種腫瘤中甚至個(gè)體發(fā)育過(guò)程中的特定階段發(fā)揮重要功能。基于RNA-seq和生信分析對(duì)眼瞼皮脂腺癌和正常對(duì)照組織進(jìn)行測(cè)序，以及LncRNA、mRNA表達(dá)調(diào)控模式分析，Song等[17]找到500條差異LncRNA和326條差異mRNA，經(jīng)過(guò)富集分析和共表達(dá)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：差異LncRNA和mRNA主要參與炎癥信號(hào)通路和腫瘤增殖的基本生物學(xué)功能。另外，LncRNA在眼瞼皮脂腺癌中可能通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)內(nèi)源性RNA調(diào)控模式發(fā)揮重要作用，從而參與眼瞼皮脂腺癌發(fā)病的分子機(jī)制。

綜上，不同的非編碼RNA在眼瞼皮脂腺癌中可發(fā)揮刺激或抑制作用，從轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)基因表達(dá)調(diào)控過(guò)程，因此深入了解非編碼RNA在眼瞼皮脂腺癌中作用的方式和靶點(diǎn)，可以從分子基因水平闡明眼瞼皮脂腺癌發(fā)病機(jī)制，對(duì)預(yù)后評(píng)估和個(gè)體化靶向治療提供理論基礎(chǔ)，從而為這種惡性腫瘤制定有針對(duì)性的治療策略。

2.2.2 DNA 甲基化

DNA甲基化是在甲基轉(zhuǎn)移酶作用下把甲基加到5號(hào)碳原子胞嘧啶上，DNA序列保持不變的前提下對(duì)基因組DNA進(jìn)行管理修飾，屬于表觀遺傳學(xué)范疇。部分抑癌基因的啟動(dòng)子區(qū)CpG島甲基化后轉(zhuǎn)錄活性喪失導(dǎo)致基因沉默，如CDKN2A和CDH1等基因[18-20]，從而導(dǎo)致眼瞼皮脂腺癌的發(fā)生。

CDKN2A是多重腫瘤抑制基因，也稱(chēng)p16基因，定位于染色體9p21，可通過(guò)可變剪切產(chǎn)生不同轉(zhuǎn)錄本，作為細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子該基因編碼蛋白p16可使細(xì)胞停滯于G期，防止細(xì)胞過(guò)度增殖，p16表達(dá)失衡可導(dǎo)致細(xì)胞周期異常進(jìn)而參與多種腫瘤的發(fā)生。編碼蛋白p14可防止抑癌基因p53被泛素化降解。CDKN2A作為抑癌基因，通過(guò)啟動(dòng)子甲基化導(dǎo)致抑癌功能失活，進(jìn)而促進(jìn)癌發(fā)生發(fā)展。Liau等[18]在近一半的病例(11/24)中發(fā)現(xiàn)CDKN2A的啟動(dòng)子甲基化，且與患者年齡小具有顯著相關(guān)性，所以CDKN2A啟動(dòng)子甲基化在眼瞼皮脂腺癌的癌變過(guò)程中可能是一種重要的病因，尤其是對(duì)年輕患者。也有研究[19]表明p16蛋白在眼瞼皮脂腺癌組織中陽(yáng)性表達(dá)率顯著低于癌旁組織，并且陽(yáng)性表達(dá)率隨癌組織分化程度降低而降低，無(wú)復(fù)發(fā)組表達(dá)水平顯著高于復(fù)發(fā)組，提示p16的表達(dá)可作為判斷眼瞼皮脂腺癌惡性生物學(xué)行為和分化程度的有用指標(biāo)。

CDH1作為腫瘤抑制基因，定位于16q22.1，編碼E黏鈣蛋白。CDH1基因可調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附、遷移等細(xì)胞生物學(xué)行為，與多種癌癥發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)換相關(guān)，CDH1啟動(dòng)子甲基化推測(cè)可能更易導(dǎo)致細(xì)胞遷移和侵襲從而參與眼瞼皮脂腺癌的發(fā)生發(fā)展。Jayaraj等[20]對(duì)36例眼瞼皮脂腺癌進(jìn)行CDH1甲基化研究，在26例(72%)中檢測(cè)到CDH1啟動(dòng)子區(qū)高甲基化，然而25例正常對(duì)照中均無(wú)CDH1甲基化；并且CDH1啟動(dòng)子甲基化與膜鈣黏蛋白缺失、高齡、腫瘤直徑大、眼眶侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤復(fù)發(fā)、組織學(xué)分化差和無(wú)病生存期減少等因素具有顯著相關(guān)性。

綜上，在眼瞼皮脂腺癌中抑癌基因甲基化導(dǎo)致其表達(dá)水平降低可刺激腫瘤的發(fā)生。作為基因表達(dá)調(diào)控的重要表觀遺傳形式，抑癌基因甲基化修飾是腫瘤發(fā)生的重要原因之一。

2.3 外源病毒感染

外源病毒感染正常細(xì)胞后可在細(xì)胞內(nèi)大量復(fù)制導(dǎo)致正常細(xì)胞發(fā)生改變，從而導(dǎo)致某些癌的發(fā)生。EBV、HPV病毒感染與眼瞼皮脂腺癌發(fā)病可能相關(guān)，但發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。

2.3.1 EBV 病毒感染

EBV 病毒屬于皰疹病毒家族一員，是一種DNA病毒，編碼基因EBER與多種疾病和癌癥相關(guān)，被認(rèn)為是致癌的病毒之一。Gao 等[21]使用EBER原位雜交篩選130例眼瞼皮脂腺癌中EBER的表達(dá)，從而探究EBV感染與眼瞼皮脂腺癌之間是否存在關(guān)聯(lián)，結(jié)果顯示：34眼中EBV感染陽(yáng)性，EBV陽(yáng)性等級(jí)與腫瘤浸潤(rùn)范圍正相關(guān)且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。遺憾的是，由于缺乏隨訪數(shù)據(jù)，研究人員未比較EBER陽(yáng)性和EBER陰性病例在患者無(wú)病生存期等預(yù)后水平上的相關(guān)性，但研究仍表明EBV是重要的發(fā)病危險(xiǎn)因素，EBER表達(dá)水平仍具有重要的潛在的預(yù)防和治療價(jià)值，對(duì)患者管理有重要作用。

2.3.2 HPV 病毒感染

HPV病毒是人乳頭瘤病毒之一，屬于小型環(huán)狀雙鏈的DNA嗜上皮病毒，人類(lèi)是唯一宿主。其中高危型病毒可引起女性宮頸癌和其他癌前病變。Tetzlaff等[10]經(jīng)RNA測(cè)序和原位雜交方法檢測(cè)眼瞼皮脂腺癌組織中HPV表達(dá)，結(jié)果顯示：HPV陽(yáng)性的眼瞼皮脂腺癌患者年齡明顯小，但HPV是否是眼瞼皮脂腺癌發(fā)生的高危因素存在爭(zhēng)議，Liau等[18]經(jīng)PCR和基因芯片方法對(duì)24例眼瞼皮脂腺癌進(jìn)行研究，結(jié)果顯示：24例癌組織中僅有1例HPV陽(yáng)性，HPV感染并不常見(jiàn)。因兩項(xiàng)研究對(duì)HPV檢測(cè)方法不同，人種和地區(qū)分布不同，且樣本量過(guò)小，故HPV是否可以促進(jìn)眼瞼皮脂腺癌發(fā)生還需要進(jìn)一步深入研究。

2.4 免疫逃逸

表達(dá)于T 細(xì)胞表面的程序性細(xì)胞死亡蛋白1(programmed cell death protein，PD-1)在正常狀況下低表達(dá)，當(dāng)T細(xì)胞遭遇刺激活化后表達(dá)量增加。同時(shí)，活化的T細(xì)胞分泌IFN-γ等細(xì)胞因子誘導(dǎo)抗原提呈細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞過(guò)度表達(dá)程序性細(xì)胞死亡蛋白1相關(guān)配體(programmed cell death 1 ligand1，PD-L1)，T細(xì)胞表面上的PD-1受體與PD-L1接觸，可以抑制T細(xì)胞內(nèi)多條促細(xì)胞增殖的信號(hào)通路[22]，從而抑制T細(xì)胞的增殖，使T細(xì)胞失去對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫殺傷作用。Jayaraj等[23]經(jīng)免疫組織化學(xué)檢測(cè)30例眼瞼皮脂腺癌組織中PD-L1和PD-1的表達(dá)水平并探究與臨床病理特征及患者生存之間關(guān)聯(lián)，結(jié)果顯示：PD-1在16/30例標(biāo)本中的高表達(dá)(53.3%)，PD-L1在13/30例(43.3%)中高表達(dá)，且患者無(wú)病生存率降低與PD-L1過(guò)度表達(dá)顯著相關(guān)，這提示PD-L1或者PD-L1和PD-1對(duì)眼瞼皮脂腺癌患者預(yù)后不良有預(yù)測(cè)作用。與上述研究結(jié)果類(lèi)似，Xu等[24]檢測(cè)了41例眼瞼皮脂腺癌組織與匹配正常對(duì)照組織中PD-L1和PD-1表達(dá)水平，結(jié)果顯示：20/41例(48.8%)患者PD-1陽(yáng)性表達(dá)；此外，與原發(fā)病例相比，PD-L1的高表達(dá)與轉(zhuǎn)移有關(guān)，這對(duì)原發(fā)患者是否存在轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)據(jù)有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。

2.5 其他學(xué)說(shuō)

眼瞼皮脂腺癌的發(fā)生是一個(gè)涉及多因素、多步驟的復(fù)雜過(guò)程，分子機(jī)制尚未完全闡明，可通過(guò)不同途徑參與眼瞼皮脂腺癌發(fā)生發(fā)展的過(guò)程。目前有研究表明端粒酶學(xué)說(shuō)，原癌基因HER2、c-Met、Bcl-2、c-myc等也參與眼瞼皮脂腺的發(fā)生發(fā)展過(guò)程[25-31]。

端粒-端粒酶學(xué)說(shuō)提出，端粒酶維持染色體穩(wěn)定可使腫瘤細(xì)胞永生化，在多種惡性腫瘤中得到廣泛研究，其活性可反映腫瘤惡性程度高低。人組織分離的端粒酶是一種核糖核蛋白，包括端粒酶RNA(human telomerase RNA，hTR)、人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶hTRT及其他多肽成分，hTR與hTRT表達(dá)水平與端粒酶活性相關(guān)。研究[25-26]表明：HTR和HTRT在眼瞼皮脂腺癌中陽(yáng)性表達(dá)顯著高于癌旁組織或皮脂腺良性腫瘤，此外，HTR與HTRT的表達(dá)分別與腫瘤分化程度、Ki-67染色的增殖指數(shù)密切相關(guān)。綜上，端粒酶對(duì)眼瞼皮脂腺癌變具有調(diào)節(jié)作用，hTR和hTRT的表達(dá)有助于眼瞼皮脂腺癌的診斷和預(yù)后評(píng)估，抑制端粒酶活性可能起到較好的靶向治療效果。

多項(xiàng)報(bào)道[27-28]顯示：眼瞼皮脂腺癌中有80%以上的患者發(fā)現(xiàn)HER2(又稱(chēng)C-erbB-2)的基因拷貝數(shù)和蛋白過(guò)度表達(dá)，并且表達(dá)水平和擴(kuò)增數(shù)在眼瞼皮脂腺癌中的發(fā)生率高于其他眼瞼腫瘤，表明HER2是眼瞼皮脂腺癌發(fā)生發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素，提示其是一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)。c-Met原癌基因在調(diào)控細(xì)胞增殖、分化、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等過(guò)程中起重要作用，研究[29]顯示：在眼瞼皮脂腺癌組織中陽(yáng)性表達(dá)率顯著高于癌旁組織，并且與分化程度負(fù)相關(guān)，可作為早期診斷預(yù)后的指標(biāo)之一。原癌基因過(guò)表達(dá)可參與眼瞼皮脂腺癌發(fā)生發(fā)展的過(guò)程或者可反映惡性程度等。此外，還有基因如Bcl-2、c-myc等也在眼瞼皮脂腺癌發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色。Bcl-2作為凋亡抑制因子，可增加凋亡閾值，參與眼瞼皮脂腺癌的發(fā)生發(fā)展[30]。c-myc基因可能通過(guò)Wnt信號(hào)途徑參與眼瞼皮脂腺癌發(fā)生演進(jìn)過(guò)程[31]。

綜上，眼瞼皮脂腺癌是多種原因?qū)е碌慕Y(jié)果，多種因素可通過(guò)不同方法參與癌發(fā)生發(fā)展，多方面了解發(fā)病原因有助于闡明眼瞼皮脂腺癌發(fā)病機(jī)制，評(píng)估患者病情，對(duì)早期診斷、合理治療提供理論依據(jù)。

3 結(jié)語(yǔ)

眼瞼皮脂腺癌是起源于眼瞼皮脂腺腺體的惡性腫瘤，應(yīng)及時(shí)正確診斷并盡快治療，病理檢查是正確診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，此外免疫組織化學(xué)染色可輔助診斷，進(jìn)一步明確疾病診斷的正確性。研究其發(fā)病機(jī)制是探究其診斷治療的有效途徑。眼瞼皮脂腺癌病理特點(diǎn)和發(fā)病機(jī)制分子水平的研究在過(guò)去十年里已經(jīng)取得很大進(jìn)展，發(fā)病機(jī)制涉及遺傳因素、表觀遺傳、外源病毒感染、免疫逃逸、端粒酶學(xué)說(shuō)等多種因素。相信隨著醫(yī)療診治技術(shù)的不斷進(jìn)步及分子水平研究的深入，人們對(duì)眼瞼皮脂腺癌診斷方法和發(fā)病原因的探究也會(huì)不斷完善逐漸清晰，對(duì)其認(rèn)識(shí)也將進(jìn)入全新局面。

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