特應(yīng)性皮炎與腸道菌群的相關(guān)性研究

余 霞，汪瀚文，劉嘉玲，楊清媛，于春水※

（1.遵義醫(yī)科大學，貴州 遵義 563000；2.遂寧市中心醫(yī)院，四川 遂寧 629000）

1 特應(yīng)性皮炎及發(fā)病機制

特應(yīng)性皮炎（Atopic dermatitis,AD）又名為特應(yīng)性濕疹、Besnier體質(zhì)癢疹、遺傳過敏性濕疹，通常分為三個階段：1月左右～2周歲為嬰兒期，（3～10）歲為兒童期，（12～23）歲為青年期及成人期，嬰兒期的特應(yīng)性皮炎也叫嬰兒濕疹[1]。AD是一種會影響嬰兒、兒童和成人的慢性炎癥性瘙癢性皮膚病[2]，它影響了全世界約20%的兒童。與AD相關(guān)的主要臨床癥狀是紅斑、滲出、抓痕、苔蘚樣變、水腫和丘疹等，并且AD有復(fù)雜的癥狀群，包括瘙癢癥、干燥癥、疼痛和睡眠障礙。在發(fā)達地區(qū)由于AD的流行率上升，AD已成為一個相當嚴重的公共衛(wèi)生問題，并且在非洲和中亞等發(fā)展中地區(qū)，其患病率也在增加。AD將會影響患兒及其家人的生活質(zhì)量，目前有研究表明年齡和疾病嚴重程度是影響生活質(zhì)量的重要因素。

Strachan于1989年提出的“衛(wèi)生假說”，推測如果長期處于清潔環(huán)境，缺乏對傳染性病原體、共生微生物（如腸道菌群或益生菌）和寄生蟲的接觸，則會通過抑制免疫系統(tǒng)的自然發(fā)育，從而增加患過敏性疾病的易感性。Wold于1998年提出假說“過敏性疾病的增多是否與腸道菌群變化相關(guān)”。AD發(fā)病機制復(fù)雜，已有研究認為T細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答在AD的發(fā)病機制中起主導(dǎo)作用。目前研究AD發(fā)生的可能免疫機制主要有以下兩方面：Thl/Th2失衡，主要表現(xiàn)為Th2活化過度；Thl7/Treg失衡，主要表現(xiàn)為外周血中Thl7細胞數(shù)升高，并且Treg細胞降低。腸道菌群和人體免疫系統(tǒng)關(guān)系非常緊密，其對免疫系統(tǒng)的影響作用主要表現(xiàn)為以下兩方面：① 腸道菌群對腸道黏膜免疫系統(tǒng)產(chǎn)生影響；② 腸道菌群對腸道外免疫系統(tǒng)產(chǎn)生影響，主要表現(xiàn)為對B細胞、DC細胞/巨噬細胞、Thl7/Treg細胞、Thl/Th2細胞等的調(diào)控作用。AD的基本特征是Th2型炎癥,介導(dǎo)AD發(fā)病的重要細胞因子 有IL-4和IL-13。Jisoo Kang and Dong-Soon Im等人認為短鏈脂肪酸的特異性受體游離脂肪酸受體2（FFA2）的激活可以減輕特應(yīng)性皮炎的癥狀。AD的發(fā)病機制復(fù)雜，目前仍無法完全闡明，已有前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物和AD有著非常緊密的關(guān)聯(lián)。

2 腸道菌群

在胎兒期及出生后，所有體表（皮膚、口腔、腸道）都成為大量微生物的宿主，這些微生物包括細菌、古細菌、真菌和病毒。細菌比人類細胞多十倍，穩(wěn)定的共生微生物群落與人類健康相關(guān)聯(lián)，而共生微生物和病原菌種群的異常或者轉(zhuǎn)移，可能導(dǎo)致人體營養(yǎng)不良或者發(fā)生疾病。并且腸道菌群參與身體各種生理過程的調(diào)節(jié)，例如腸道內(nèi)分泌功能，細胞增殖，血管生成，各種化合物的生物合成以及毒素的消除。細胞介導(dǎo)的免疫途徑以及腸道黏膜的發(fā)育和維持也受到腸道菌群的影響。腸道微生物群可以間接調(diào)節(jié)血液中細胞因子水平，大腦功能、人體的焦慮和壓力都會受到影響。腸道菌群也會隨著年齡的變化而發(fā)生變動。雙歧桿菌，鏈球菌，乳球菌和乳桿菌是兒童早期最豐富的細菌種類，而成年人的腸道菌群中的擬桿菌和硬毛菌較多。

早期腸道微生物區(qū)系的組成和多樣性與AD的發(fā)生有關(guān)。嬰兒期間是腸道菌群定殖的關(guān)鍵時候，會影響宿主的免疫發(fā)育。嬰兒腸道菌群的定殖又受到各種因素影響，包括宿主基因型，分娩方式，進食類型和抗生素/益生菌治療。兒童早期腸道菌群失調(diào)可能是與生活方式相關(guān)和免疫介導(dǎo)的多種疾病的風險因素，例如哮喘、代謝性疾病和炎癥性腸病。腸道微生物組的改變可能通過腸道微生物組基因的差異影響宿主免疫細胞功能的發(fā)育，特別是在患有AD的嬰兒中。多項研究表明，益生菌會影響腸道菌群的組成，甚至可能發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。近一半研究表明，使用益生菌改變腸道菌群對嚴重的AD具有積極影響。

3 特應(yīng)性皮炎與腸道菌群

腸道微生物群在整個生命中對人體健康至關(guān)重要,早期暴露（生產(chǎn)方式、嬰兒飲食、抗生素及益生菌的使用和物理環(huán)境）都可影響腸道微生物的定植，并且影響免疫系統(tǒng)、腸道穩(wěn)態(tài)和宿主新陳代謝。目前已有研究證明，AD患者與正常人的腸道菌群相比而言存在差異,其通過多條途徑干預(yù)相關(guān)過敏性疾病的發(fā)生及發(fā)展。Song等采用16SrRNA基因檢測技術(shù)檢測AD患者糞便中腸道菌群，發(fā)現(xiàn)F梭菌內(nèi)部失衡。Suzuki等發(fā)現(xiàn)，在生命早期機體可以通過調(diào)節(jié)腸道中雙歧桿菌數(shù)量來調(diào)控IL-10進而影響AD的發(fā)生。Nowrouzian等發(fā)現(xiàn)，生命早期金黃色葡萄球菌定植異常及其攜帶的超抗原和黏附素基因與后期發(fā)生AD相關(guān)。Lee等發(fā)現(xiàn)，AD患兒的腸道菌群與正常人存在差別，且宏基因組分析揭示，AD患者腸道菌群中免疫發(fā)展相關(guān)的功能基因與正常人存在差異。

益生菌是活的微生物，可以使腸道微生物區(qū)系多樣化，特別是在發(fā)育的早期、關(guān)鍵階段，從而潛在地影響免疫系統(tǒng)和預(yù)防AD。益生菌經(jīng)過調(diào)節(jié)腸道細菌組成和/或活性來刺激及穩(wěn)定免疫系統(tǒng)。已提出的益生菌機制包括改變先天免疫系統(tǒng)，如誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細胞發(fā)育和改變Toll樣受體（TLR）的表達。越來越多的證據(jù)表明，益生菌不但有益于Th1或Th2介導(dǎo)的炎癥疾病的治療，而且能夠誘導(dǎo)有益的Treg細胞調(diào)節(jié)免疫平衡。腸道菌群被證明調(diào)節(jié)和維持樹突狀細胞的數(shù)量和功能，通過這些樹突狀細胞能夠調(diào)節(jié)不同的幼稚CD4+T細胞對特定Th細胞群體的反應(yīng)。在動物和人體臨床試驗的研究中表明，益生菌具有預(yù)防或治療特應(yīng)性皮炎的潛力。葡萄球菌、鏈球菌、乳球菌、乳桿菌和雙歧桿菌在治療AD方面表現(xiàn)出最大的潛力。So Hyun Ahn等認為戊糖乳桿菌對變應(yīng)原致敏的AD可能是有效的，并且益生菌的施用可能有助于緩解變應(yīng)原致敏的AD的癥狀。

4 腸道菌群與特應(yīng)性皮炎治療

盡管目前很少有證據(jù)證明益生菌可以預(yù)防或治療AD，但它可能成為未來“后抗生素”時代的一種替代藥物。益生元被進一步作為腸道微生物區(qū)系用作營養(yǎng)的非消化性、非生命性碳水化合物，它們是人類腸道無法消化的食物成分，但被消化道中的微生物代謝和利用。基于現(xiàn)有的安全和有效性證據(jù)，對于無法母乳喂養(yǎng)可能患AD的高危嬰兒，無論是母親在產(chǎn)前還是嬰兒在產(chǎn)后，都建議適當補充益生菌。但也有研究表明，目前不建議常規(guī)使用益生菌作為預(yù)防過敏性疾病的干預(yù)措施，建議可能患濕疹的高危嬰兒使用。

5 總結(jié)

本文探討了AD的發(fā)病機制及其與腸道菌群的關(guān)系，腸道菌群可通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)來影響AD的產(chǎn)生及發(fā)展。未來通過結(jié)合微生物群成功治療AD，不僅有可能促進我們對AD發(fā)病機制的理解，而且還將極大地擴大AD的局部治療選擇范圍。但是，由于腸道微生物群的復(fù)雜性和這一研究領(lǐng)域不斷發(fā)展的新技術(shù)，需要進一步的研究來闡明腸道微生物區(qū)系在AD發(fā)病機制中的作用。