白癜風的生物治療展望

【摘要】白癜風是一種色素脫失性疾病，具有易診難治，治愈率較低且復發(fā)率高的特點，常用的治療方法多樣，但目前仍沒有甚為滿意的治療方法。近些年來，一些新興的生物制劑出現(xiàn)，例如JAK抑制劑、腫瘤壞死因子α抑制劑（TNF-α）、α-促黑素細胞激素（α-MSH）、富血小板血漿、阿托伐他汀等，給治療帶來了新的突破口。這些生物制劑目前臨床上使用不夠充分，療效和安全性還須更大樣本的臨床試驗驗證。

【關(guān)鍵詞】白癜風;生物制劑;治療

【中圖分類號】R473? ?【文獻標識碼】A? ?【文章編號】2026-5328（2021）07-093-01

白癜風是一種常見的自身免疫性皮膚疾病，主要原因為皮損處黑色素細胞數(shù)目減少及功能遭到破壞[1]。白癜風病因復雜、易診難治，目前治療方法多樣，主要包括藥物、物理及手術(shù)治療等，但是總體療效有限[2]。隨著對白癜風免疫相關(guān)發(fā)病機制的深入認識，越來越多的學者將研究重心轉(zhuǎn)向新興的靶向治療。本文對近年來白癜風生物制劑及其發(fā)展進行綜述。

1.基于調(diào)節(jié)自身免疫的治療

1.1 Janus 酪氨酸激酶（JAK）抑制劑

白癜風發(fā)病與輔助T細胞介導的干擾素（IFN）-γ水平升高相關(guān)，JAK 抑制劑可通過抑制IFN 等細胞因子參與的JAK-STAT 信號傳導通路，降低IFN-γ、CXCL9 和CXCL10水平，達到治療目的[3]?，F(xiàn)已有多種JAK抑制劑投入臨床或處于臨床試驗階段，包括托法替尼、魯索替尼、奧拉替尼、巴瑞克替尼等[4]。白癜風臨床使用較多的主要是托法替尼和魯索替尼。

1.1.1系統(tǒng)用藥

托法替尼及魯索替尼首次被運用于治療本病分別為：2015年、2016年。相關(guān)病例報道中：口服魯索替尼對1例合并斑禿的白癜風患者進行治療，每次20mg每天2次，5個月后面部白斑恢復超50%，但停用12周后大半部分白斑復發(fā)[4]。Al Mutairi N等[5]用托法替尼對17 例進展期白癜風患者進行治療（5 mg，po，bid）。經(jīng)過半年治療，患者面部白癜獲得良好復色，且復色最早;而肢端白癜風反之。停藥后，療效仍可維持一段時間;且整個治療期間未產(chǎn)生重大毒副作用。2020年Komnitski M[6]等用托法替尼治療了一例白癜風并發(fā)類風濕性關(guān)節(jié)炎的患者，經(jīng)過半年多治療，患者面部白斑恢復正常，身體其他部位的白斑也在復色。

1.1.2局部用藥

有研究認為：口服JAK 抑制劑治療白癜風需較長時間堅持用藥，而隨著用藥時間加長，存在誘發(fā)感染和腫瘤的風險[7]。因此臨床常選擇外用JAK抑制劑。魯索替尼外用制劑首次用于治療白癜風是在2017年。2019 年在一項使用1.5%魯索替尼乳膏治療白癜風的Ⅲ期臨床中，經(jīng)28周治療后，患者白斑均獲得了較好復色[8]。2020年一項用2%托法替尼乳膏（bid）外用，聯(lián)合常規(guī)治療方案治療白癜風的實驗發(fā)現(xiàn)[4]：16例白癜風患中有13 例患者皮損得到不同程度恢復，有4 例將近痊愈，并且在眾多治療部位中，面部效果最理想。而不良反應方面：僅有1 例患者因下巴的皮膚出現(xiàn)細微改變退出治療，余未見特殊不良反應。此項研究者認為外用托法替尼是安全有效的。

1.1.3 聯(lián)合光療

JAK抑制劑聯(lián)合窄譜中波紫外線（NB-UVB）治療白癜風，可增強臨床效果、縮短療程，減少光療誘發(fā)的同型反應等不良后果[3]。Liu等[9]回顧了10例使用JAK 抑制劑治療的白癜風患者，發(fā)現(xiàn)治療有效的5例患者具有光暴露史，而沒有光暴露史的5例患者治療無效，認為JAK 抑制劑需要聯(lián)合小劑量的光療。Gianfaldoni S等在2020年進行了一項多中心的研究，結(jié)果表示：相比于單用光療，聯(lián)用托法替尼，黑色素再生的幾率更高[4]。此外，亦有研究發(fā)現(xiàn)[10]當魯索替尼聯(lián)合窄譜中波紫外線后，效果更佳，且不良反應輕微。

1.2.腫瘤壞死因子α抑制劑

腫瘤壞死因子α（TNF-α）有活化皮膚中CD8+細胞毒性T細胞、抑制黑素細胞增殖以及促進黑素細胞凋亡等作用。目前臨床上常用的TNF-α抑制劑有依那西普、英夫利西單抗、阿達木單抗等[11]。

而在臨床使用TNF-α治療白癜風時出現(xiàn)了一個有趣的現(xiàn)象：當治療進展期時，白癜風可以得到有效的控制，而治療穩(wěn)定期時，可能會誘導或者加重白癜風。

Rigopoulos D等[12]使用依那西普皮下注射治療4例進展期白癜風，治療16周后4例病情均被控制。Campanati[13]等使用依那西普皮下注射治療1例銀屑病合并白癜風患者，治療半年后患者肩胛部白癜風開始復色。國外有學者曾嘗試用抗TNF-α 制劑治療白癜風。在治療結(jié)束時6 例患者均未復色，且有1 例英夫利昔單抗治療的患者出現(xiàn)銀屑病樣皮損[14]。還有其他研究也發(fā)現(xiàn)應用抗TNF-α 治療其他自身免疫性疾病，有可能會誘發(fā)或加重白癜風。對于TNF-α抑制劑這種兩面性，有研究者認為可能是由于進展期和穩(wěn)定期機體內(nèi)不同的免疫微環(huán)境引起的[15]。

2.基于刺激黑素細胞再生：

2.1 α-促黑素細胞激素

α-促黑素細胞激素可拮抗前炎性細胞因子而保護黑素細胞并創(chuàng)造適宜的遷移環(huán)境，促進其增殖和移行，有治療白癜風的理論基礎[16]。其代表藥物阿法諾泰，是一種人工合成的α-促黑素細胞激素類似物。2013年阿法諾泰首次被用于治療白癜風，在首月治療中，4例泛發(fā)型白癜風患者均出現(xiàn)明顯復色[15]。另一項多中心研究，觀察了皮下注射阿法泰諾聯(lián)合光療治白癜風的有效性及安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)二者聯(lián)用耐受性良好，療效比單用光療更快，但出現(xiàn)了輕度惡心、頭痛和色素過度沉著等不良反應[17]。Toh J J H等[18]用阿法諾泰聯(lián)合UVB治療18例亞洲人非階段型白癜風的研究，經(jīng)過7個月的治療后，患者得到了較好的復色效果。不良事件包括紅斑和瘙癢，作者認為可能與NB-UVB有關(guān)。

2.2富血小板血漿

富血小板血漿（platelet-richchplasma，PRP）是離心后懸浮在少量血漿中的增加濃度的自體血小板[19]。其治療白癜風的機制可能與其分泌的細胞因子作用于角質(zhì)形成細胞、黑素細胞，抑制炎癥因子釋放，抑制黑素細胞凋亡有關(guān)[20]。在臨床運用中，較多研究發(fā)現(xiàn)單用富血小板血漿效果差于聯(lián)合光療。Ibrahim 等研究NB-UVB聯(lián)合PRP皮內(nèi)注射治療白癜風的療效，對照組為同一患者對側(cè)皮損單用NB-UVB治療。試驗共納入60例患者，治療每2周1次，PRP組在前4次治療中，療效迅速上升，而對照組同期僅有10%的患者出現(xiàn)復色。經(jīng)過4個月治療，PRP組75%患者的療效顯著，對照組在治療結(jié)束僅有中度、輕微療效或無改善。治療后隨訪3個月，PRP側(cè)持續(xù)改善，無復發(fā)，對照組50%患者出現(xiàn)再次脫色。在不良反應方面，有學者認為PRP治療白癜風是較為安全的，主要不良反應是注射時出現(xiàn)的暫時性疼痛[21]。而在適應癥方面，對局限型和泛發(fā)型的白癜風都適用，比皮膚移植或黑素細胞移植應用更廣泛，在眼瞼部位、生殖器部位、皮膚皺褶部位等均可應用[22]。

3.基于抑制氧化應激的治療

白癜風局部氧化還原反應失衡，造成黑素細胞損傷，是白癜風發(fā)生發(fā)展的重要機制之一[23]。辛伐他汀可抑制氧化損傷，增加黑素細胞活性[11]。國外有學者分別予以白癜風患者安慰劑與辛伐他汀治療半年，相對于安慰劑組，辛伐他汀治療組可有效縮小白斑面積。且體外研究表明辛伐他汀可增強抗氧化酶活性，減少細胞內(nèi)活性氧積累，逆轉(zhuǎn)H2O2誘導的黑素細胞凋亡[24]。該實驗進一步證實辛伐他汀在白癜風的治療中具有一定應用價值。

白癜風生物制劑的發(fā)展為白癜風患者帶來新的選擇，但目前還存在在價格昂貴、實驗樣本量不足、缺少停藥后病情變化觀察等問題?，F(xiàn)已有多項生物制劑已進入或完成Ⅲ期臨床實驗，隨著研究深入，期待白癜風會有更滿意的治療效果。

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作者簡介：王晶晶，女，漢，1994年10月生，湖北襄陽人，碩士在讀，學生，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合皮膚與性病。