不同起始劑量的帕立骨化醇治療血液透析伴繼發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)患者的有效性

魯華　霍鵬飛　王晶　劉倩　薛明偉　劉愛翔

[關(guān)鍵詞] 血液透析;繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn);帕立骨化醇;有效性

[中圖分類號] R587.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）18-0043-04

Effectiveness of different starting doses of paricalcitol in the treatment of hemodialysis patients with secondary hyperparathyroidism

LU Hua? ?HUO Pengfei? ?WANG Jing? ?LIU Qian? ?XUE Mingwei? ?LIU Aixiang

Department of Nephrology， Xingtai People′s Hospital in Hebei Province， Xingtai? ?054000， China

[Abstract] Objective To explore the efficacy of different starting doses of pericalcitol （PCT） in the treatment of hemodialysis patients with secondary hyperparathyroidism （SHPT） for 12 weeks. Methods The research subjects were 30 patients with maintenance hemodialysis combined with SHPT who were admitted to our hospital from June，2017 to June， 2020. They were randomLy divided into group A and group B， with 15 patients in each group. The starting dose of PCT in group A was 0.06 μg/kg， 3 times a week， and was given after dialysis.The starting dose of PCT in group B was calculated by the formula of iPTH （pg/mL） /80 μg， 3 times a week， and was given after dialysis. The iPTH values， iPTH control rates， incidences of adverse reactions and serum calcium and phosphorus levels were compared between the 2 groups after 12 weeks of treatment. Results After 12 weeks of treatment， the iPTH value of group A was lower than that of group B， and the iPTH control rate was higher than that of group B， with statistical significance（P<0.05）. The serum calcium and phosphorus concentrations in group A were significantly lower than those in group B， and the differences were statistically significant（P<0.05）. The incidence of adverse reactions in group A was significantly lower than that in group B， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion Compared with iPTH （pg/mL）/80 μg， PCT with starting dose of 0.06 μg/kg in the treatment of hemodialysis patients with SHPT can significantly relieve SHPT， and the fluctuations of serum calcium and phosphorus are small， and the incidence of adverse reactions is low. Therefore，it is worth applying and popularizing.

[Key words] Hemodialysis; Secondary hyperparathyroidism; Pericalcitol （PCT）; Effectiveness

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（Secondary hyperparathyroidism，SHPT）是終末期腎?。‥nd stage renal disease，ESRD）和透析患者常見并發(fā)癥，也是慢性腎衰竭的主要并發(fā)癥[1-2]?；颊甙l(fā)生高磷血癥或低鈣血癥，引起甲狀旁腺增生肥大，PTH分泌及合成增多，促進(jìn)腎遠(yuǎn)曲小管及近曲小管遠(yuǎn)端重吸收鈣減少，引起鈣磷代謝紊亂，繼而引起軟組織與血管鈣化、骨痛、皮膚瘙癢。除此以外，SHPT還與心血管疾病的發(fā)生呈高度相關(guān)性[3]。目前，臨床上治療SHPT主要依賴于活性維生素D類藥物，但可能帶來高鈣、高磷，導(dǎo)致血管鈣化。而選擇性維生素D受體激動(dòng)劑帕立骨化醇的優(yōu)勢在于能特異性抑制PTH的合成與分泌，對腸道維生素D受體作用小，能在一定程度上減少腸道對鈣、磷的吸收[4]。關(guān)于帕里骨化醇的起始給藥劑量尚存在爭議，因此選取我院2017年6月至2020年6月收入的30例血液透析伴SHPT患者作為研究對象，比較不同起始劑量PCT對血液透析伴SHPT患者的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2017年6月至2020年6月收入的30例血液透析伴SHPT患者，采用隨機(jī)排列表法分為A組與B組，每組各15例。A組男女比例為7：8，年齡34～71歲，平均（49.52±4.68）歲;透析齡4～9年，平均（6.47±0.71）年;體重55～87 kg，平均（59.58±0.53）kg;iPTH 632.5～1341.8 pg/mL，中位數(shù)值1106.2 pg/mL。B組男女比例為8：7，年齡33～70歲，平均（49.37±4.53）歲;透析齡5～10年，平均（6.77±0.65）年;體重52～89 kg，平均（60.13±0.61）kg;iPTH 689.5～1439.3 pg/mL，中位數(shù)值1248.4 pg/mL。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)[5-6]：①均經(jīng)過臨床診斷及檢查確診為ESRD及SHPT患者。②均經(jīng)患者本人及家屬同意并自愿加入本次研究中，簽署知情同意書。③依從性好。④經(jīng)過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。⑤均已在我院接受血液透析3個(gè)月以上。⑥透析前iPTH水平≥600 pg/mL。⑦近1個(gè)月內(nèi)未使用維生素D及其類似物、影響鈣磷代謝的藥物。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并高血鈣癥患者。②嚴(yán)重肝功能異?；颊摺＂蹖CT過敏患者。④孕期、哺乳期及近期計(jì)劃生育女性。⑤甲狀旁腺切除術(shù)后患者。⑥伴有活動(dòng)性炎癥性疾病。⑦近1個(gè)月內(nèi)使用過可能影響鈣磷代謝的藥物，如維生素D制劑等。

1.2 方法

所有入組患者均接受普通血液透析治療，透析器型號為廣州貝恩醫(yī)療設(shè)備有限公司生產(chǎn)的德朗B-14P（聚醚砜膜），面積1.4 mm2，采用碳酸氫鹽透析液，透析液鈣離子濃度1.25 mmol/L，鉀離子濃度2.0 mmol/L，透析頻率均為3次/周，每次4 h，透析液流量500 mL/L，血流速220～250 mL/L。A、B兩組患者均接受意大利 AbbVie S.R.L.公司生產(chǎn)的PCT（規(guī)格：1 mL：5 μg;批準(zhǔn)文號H20160340;生產(chǎn)批號A000019184）靜脈注射治療，于透析結(jié)束前15 min經(jīng)透析管路給藥，每周3次。A組采用PCT起始劑量為0.06 μg/kg，B組PCT起始劑量根據(jù)公式iPTH（pg/mL）/80 μg計(jì)算（所得數(shù)值即為起始使用微克數(shù)）。所有患者每2周采透前靜脈血進(jìn)行血iPTH、鈣、磷測定，并于下次透析結(jié)束前給藥時(shí)調(diào)整PCT用量。PCT劑量調(diào)整方式見表1。最大劑量不超過0.24 μg/kg。iPTH在15.9～31.8 pmol/L（150～300 pg/mL）范圍視為達(dá)標(biāo)。

1.3 觀察指標(biāo)

比較治療前后兩組iPTH數(shù)值，統(tǒng)計(jì)治療后iPTH降至目標(biāo)范圍（150～300 pg/mL）的人數(shù)達(dá)標(biāo)率（即百分比），觀察并記錄患者不良反應(yīng)（出血、心律不齊、高鈣、高磷血癥、頭痛、腦血管意外）發(fā)生情況，記錄患者治療12周后血鈣、血磷水平。血鈣、血磷的檢測采用Beckman Olympus 5800全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行;iPTH水平采用ELISA法（上海美璇生物科技有限公司）測定。ELISA法具體步驟：①標(biāo)準(zhǔn)品的稀釋與加樣;②加樣;③溫育;④配液;⑤洗滌;⑥加酶;⑦溫育;⑧洗滌;⑨顯色;⑩終止;？輥？輯？訛測定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用Fisher確切概率法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者iPTH數(shù)值及達(dá)標(biāo)率比較

治療前兩組間iPTH數(shù)值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后A組患者iPTH數(shù)值低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組達(dá)標(biāo)率分別為86.67%、80.00%，A組達(dá)標(biāo)率高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.2 兩組患者治療前后血鈣、血磷比較

治療前血鈣、血磷組間數(shù)據(jù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后A組血鈣、血磷濃度顯著低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;各組治療后血鈣、血磷濃度顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

A組與B組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為26.67%、13.34%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

3 討論

SHPT與心血管疾病、血管鈣化及骨病的高發(fā)生率有關(guān)，是透析和終末期腎病患者常見并發(fā)癥。主要臨床表現(xiàn)為骨骼損害，包括骨痛、骨畸形、病理性骨折，嚴(yán)重者可發(fā)生Sagliker綜合征[7]。目前，臨床治療時(shí)以降低過度升高的iPTH水平，降低血管鈣化，防止慢性腎臟病骨礦物質(zhì)代謝紊亂為主，通常采用維生素D類藥物治療SHPT，但在隨后治療過程中發(fā)現(xiàn)此類藥物會增加胃腸道對鈣、磷元素的吸收，患者因此頻發(fā)高磷血癥、高鈣血癥，從而導(dǎo)致異位血管鈣化風(fēng)險(xiǎn)及全因死亡率增加[8]。

Gencoglu等[9]研究指出，PCT是一種人工合成的新型選擇性維生素D受體激動(dòng)劑（VDRA），其對骨化三醇側(cè)鏈和A環(huán)進(jìn)行了修飾，該藥在抑制甲狀旁腺激素分泌的同時(shí)，可以減少激活腸道維生素D受體（VDR），抑制甲狀旁腺細(xì)胞PTH基因的轉(zhuǎn)錄，特異性抑制iPTH合成和分泌，對腸道細(xì)胞或其他組織中的維生素D受體影響較小，屬于選擇性維生素D受體激動(dòng)劑。此外，PCT還能選擇性上調(diào)甲狀旁腺內(nèi)的鈣敏感性受體（CaSR），對骨吸收的影響較小，從而在一定程度上減少骨鈣動(dòng)員及鈣磷自腸道吸收，降低PTH水平，提高患者遠(yuǎn)期生存率[10]。特別是對于骨化三醇治療無效的難治性SHPT患者，帕立骨化醇仍具有較好療效，因此PCT已成為治療尿毒癥患者SHPT的新選擇，多個(gè)指南推薦其為透析患者SHPT的治療[11-12]。臨床在使用PCT治療時(shí)，起始劑量有兩種方案，分別為美國及歐洲方案[13]。美國方案根據(jù)體重決定，起始劑量為0.04 μg/kg;歐洲方案為根據(jù)iPTH（pg/mL）水平?jīng)Q定，iPTH/80所得數(shù)據(jù)即為起始治療所給微克數(shù)。雖然藥物說明書推薦起始劑量為較寬范圍值（0.04～0.1 μg/kg），但患者受環(huán)境、生長狀態(tài)、飲食結(jié)構(gòu)、生活方式及人種等多方面因素影響，因此選擇何種起始劑量更佳還需更多臨床研究驗(yàn)證。雖然帕立骨化醇誘導(dǎo)高鈣血癥和高磷血癥的發(fā)生率較低，但在治療過程中起始劑量選擇不當(dāng)時(shí)，仍易引起血鈣及血磷的大幅升高，嚴(yán)重時(shí)必須終止治療。因此，臨床在選擇時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，避免易導(dǎo)致血鈣、血磷增加幅度過大的方案。早在2001年，Kevin等通過隨機(jī)、雙盲、多中心研究得出結(jié)論，認(rèn)為歐洲方案較美國方案的藥物用量更少，且能使iPTH值更快達(dá)標(biāo)。但是在實(shí)際臨床工作中，我們發(fā)現(xiàn)不少ESRD合并SHPT的患者遵從歐洲方案時(shí)出現(xiàn)起始劑量高、調(diào)整劑量幅度大、鈣磷乘積超標(biāo)等一系列問題;采用美國方案（起始劑量0.04 μg/kg）治療時(shí)均需在較長時(shí)間內(nèi)不斷增加給藥劑量方能達(dá)到治療目標(biāo)，療程較長。發(fā)表于2014年的關(guān)于中國人群的一項(xiàng)多中心研究結(jié)果[14]也證實(shí)了這一點(diǎn)。王泰娜等[15]研究發(fā)現(xiàn)，中等起始劑量（0.06～0.08 μg/kg）的帕立骨化醇能有效降低iPTH水平，同時(shí)維持血鈣、磷水平相對穩(wěn)定。因此本研究設(shè)計(jì)中將A組的起始用藥劑量定在0.06 μg/kg，觀察其療效并與歐洲方案進(jìn)行比較。本次研究發(fā)現(xiàn)，治療12周后，A組iPTH水平、血鈣、血磷濃度、不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于B組（P<0.05），而iPTH達(dá)標(biāo)率略高于B組（P<0.05）。試驗(yàn)結(jié)果顯示，給予起始劑量0.06 μg/kg的PCT在治療維持性性血液透析患者合并SHPT時(shí)療效較顯著，iPTH下降快，達(dá)標(biāo)率高，且對血鈣、血磷濃度影響較小，不良反應(yīng)少，相比起始劑量iPTH（pg/mL）/80 μg給藥方案（歐洲方案）存在一定優(yōu)勢。從研究結(jié)果上看，兩種方案均會降低iPTH，但筆者更傾向于選擇以0.06 μg/kg為PCT的起始劑量。由于本研究兩組對比人數(shù)較少，實(shí)驗(yàn)結(jié)果存在一定誤差，需臨床進(jìn)一步擴(kuò)大實(shí)驗(yàn)，減少實(shí)驗(yàn)誤差，最終選擇出最適合我國人民使用的PCT使用劑量。

綜上所述，臨床采用PCT治療血液透析伴SHPT患者有效性已得到證實(shí)，但其起始劑量一直存在爭議，越來越多臨床工作者正不斷尋找適合中國血液透析人群合并SHPT者的PCT起始劑量。本研究顯示，治療12周時(shí)，使用0.06 μg/kg為起始劑量的方案療效更佳，iPTH達(dá)標(biāo)率較高，且不良反應(yīng)少，值得臨床進(jìn)一步驗(yàn)證及推廣。

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（收稿日期：2021-01-29）