基于經(jīng)皮肝穿刺膽道引流的不同退黃方案在惡性梗阻性黃疸治療中的效果評(píng)價(jià)

胥丹　韓?？　↑S鳳德　蒲羽

[關(guān)鍵詞] 惡性梗阻性黃疸;丁二磺酸腺苷蛋氨酸;異甘草酸鎂;腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)乳劑（TPF-T）;經(jīng)皮肝穿刺膽道引流術(shù)

[中圖分類號(hào)] R657.4? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2021）18-0006-05

The evaluation of the therapeutic effect of different removing jaundice schemes based on PTBD in the treatment of malignant obstructive jaundice

XU Dan? ?HAN Baojun? ?HUANG Fengde? ?PU Yu

Department of Hepatobiliary Surgery， Sichuan Mianyang 404 Hospital， Mianyang? ?621000， China

[Abstract] Objective To evaluate the effects of different jaundice retreat schemes based on percutaneous transhepatic cholangiography and drainage in the treatment of malignant obstructive jaundice. Methods Ninety patients with malignant obstructive jaundice were selected from January 2016 to December 2020 and divided into the SAMe-support group （n=30）， the MgIG-support group （n=30） and the SAMe-MgIG group （n=30） according to the order of admission. After percutaneous transhepatic cholangiography and drainage， the SAMe-support group and the MgIG-support group were treated with additional adenosylmethionine succinate and magnesium isoglycyrrhizinate liver protection， respectively， on the basis of bile reinfusion and enteral nutrition emulsion （TPF-T） support. The MgIG group were given both adenosylmethionine succinate and magnesium isoglycyrrhizinate liver protection，without bile reinfusion and nutritional support. The changes in liver biochemistry （ALT， GGT， TBIL， PA， ALB） and inflammation indicators （TNF-α， IL-6） before and after treatment， and drainage time were compared among the three groups. Results After 2 weeks of treatment， ALT， GGT， TBIL， TNF-α， IL-6 in the three groups were decreased significantly， while PA and ALB were increased significantly. There were no significant differences in ALT， GGT， TBIL， TNF-α and drainage time among the three groups（P>0.05）. The improvements of PA and ALB in the SAMe-support group were faster than those in the MgIG-support group and the SAMe-MgIG group， with statistically significant differences （P<0.05）. The improvement of IL-6 in the MgIG-support group was faster than those in the SAMe-support group and the SAMe-MgIG group，with statistically significant differences （P<0.05）. Further pairwise comparison indicated that there were no statistically significant differences in PA， ALB and IL-6 between the SAMe-support group and the MgIG-support group （P>0.05）.There were statistically significant differences in PA， ALB and IL-6 between the SAMe-support group and the SAMe-MgIG group， between the MgIG-support group and the SAMe-MgIG group （P<0.05）. Conclusion There is no significant advantage in liver protection combination after PTBD. Single use of adenosylmethionine succinate or magnesium isoglycyrrhizinate is sufficient. Liver protection combined with enteral nutrition emulsion （TPF-T） and bile reinfusion promotes the simultaneous improvement of transaminase， bilirubin， inflammation and nutritional status.

[Key words] Malignant obstructive jaundice; Adenosylmethionine succinate; Magnesium isoglycyrrhizinate; Enteral nutrition emulsion （TPF-T）; Percutaneous transhepatic cholangiography and drainage

經(jīng)皮肝穿刺膽道引流術(shù)（Percutaneous transhepatic biliary drainage，PTBD）是惡性梗阻性黃疸術(shù)前引流的常用方式，具有創(chuàng)傷輕、可重復(fù)性、成功率及安全性高等優(yōu)點(diǎn)[1-2]，能有效降低血清膽紅素水平，改善高膽紅素血癥引起的病理生理改變[3]，但較長(zhǎng)的引流時(shí)間不僅增加治療費(fèi)用，還可能因惡性病變的發(fā)展導(dǎo)致患者喪失手術(shù)切除機(jī)會(huì)。為促進(jìn)肝功能恢復(fù)、縮短圍術(shù)期準(zhǔn)備時(shí)間，引流術(shù)后常輔以護(hù)肝治療，丁二磺酸腺苷蛋氨酸及異甘草酸鎂分屬利膽類、抗炎類護(hù)肝藥物，已有多項(xiàng)研究表明，兩者各自在改善膽汁淤滯、減輕肝組織炎癥方面起到積極的作用[4-5]，然而兩者孰優(yōu)孰劣，是否需要進(jìn)一步配合其他治療手段，目前尚無(wú)相關(guān)的綜合性研究報(bào)道。本研究從多角度出發(fā)，綜合比較PTBD后不同治療方案的臨床療效，以期為惡性梗阻性黃疸的圍手術(shù)期準(zhǔn)備提供一定參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月至2020年12月四川綿陽(yáng)四0四醫(yī)院收治惡性梗阻性黃疸90例，按入院順序依次分為SAMe-支持組、MgIG-支持組和SAMe-MgIG組，每組各30例，三組性別、年齡、梗阻部位、黃疸時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。三組術(shù)前谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、總膽紅素（TBIL）、前白蛋白（PA）、清蛋白（ALB）、腫瘤壞死因子（TNF-α）、白介素-6（IL-6）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表2。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合惡性梗阻性黃疸診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];②總膽紅素≥300 μmol/L，或總膽紅素≥200 μmol/L并同時(shí)具備以下一項(xiàng)或多項(xiàng)條件：年齡≥65歲、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)、肉眼黃疸時(shí)間≥2周、預(yù)估根治術(shù)后剩余肝體積（FPR）<30%、膽管炎、營(yíng)養(yǎng)不良[7-8]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①已有單一或多個(gè)臟器遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;②功能狀態(tài)PS評(píng)分≥3分;③有嚴(yán)重心腦肺腎等合并癥;④合并病毒性肝炎。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)討論通過(guò)，所有患者治療前均作詳細(xì)溝通并簽署相關(guān)醫(yī)療文書。

1.2 方法

入院后完善MRI/CT、肝功能、血常規(guī)等相關(guān)輔助檢查，滿足納入標(biāo)準(zhǔn)者先進(jìn)行PTBD;SAMe-支持組使用丁二磺酸腺苷蛋氨酸（海正藥業(yè)公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20103110，規(guī)格：0.5 g/支）1.0 g，每日一次靜脈輸注，MgIG-支持組使用異甘草酸鎂（正大天晴藥業(yè)公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051942，規(guī)格：50 mg/支）150 mg，每日一次靜脈輸注，兩組患者每日膽汁不少于200 mL回輸或回飲;腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)乳劑TPF-T（華瑞制藥公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040722，規(guī)格：200 mL/瓶）200 mL，每日2～3次口服。根據(jù)治療前或治療后每周營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查（NRS-2002）評(píng)分決定腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)乳劑TPF-T用量;SAMe-MgIG組則聯(lián)合使用丁二磺酸腺苷蛋氨酸及異甘草酸鎂，不進(jìn)行膽汁回輸及營(yíng)養(yǎng)支持;療程2～4周。

1.3 觀察指標(biāo)

三組均在PTBD前、引流后1周及2周（部分病例包括引流后第3周和第4周）清晨抽取空腹靜脈血，采用日立全自動(dòng)生化儀檢測(cè)ALT、GGT、TBIL、PA、ALB等肝生化指標(biāo)，采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測(cè)TNF-α、IL-6等炎癥指標(biāo)，記錄PTBD前、引流后2周肝生化及炎癥指標(biāo)檢驗(yàn)值。自引流后2周開始進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，測(cè)算TBIL較前1周的遞減率，若連續(xù)2周遞減率超過(guò)30%[9]、或TBIL低于100 μmol/L，則達(dá)到減黃目標(biāo)并進(jìn)一步安排手術(shù)，記錄三組PTBD術(shù)后的引流時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用t檢驗(yàn)，三組間比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用LSD檢驗(yàn)，進(jìn)一步兩兩比較采用Dunnett's T3檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率表示，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

所有患者PTBD均一次性穿刺成功，治療期間無(wú)膽瘺、出血及管道脫落出現(xiàn);17例（18.9%）出現(xiàn)膽管炎表現(xiàn)，經(jīng)抗感染治療后癥狀體征消失;3例（3.3%）引流量每日少于200 mL，再次置入第2根PTBD引流管，每日引流量均增至200 mL以上。護(hù)肝治療期間，所有患者未出現(xiàn)過(guò)敏、心悸等不良反應(yīng)。治療2周后，共有77例（85.6%）達(dá)到減黃目標(biāo)（37例TBIL低于100 mmol/L，40例TBIL高于100 mmol/L，但連續(xù)2周遞減率超過(guò)30%），其中SAMe-支持組27例（90.0%），MgIG-支持組24例（80.0%），SAMe-MgIG組26例（86.7%）;其余13例經(jīng)3～4周治療后全部達(dá)到減黃目標(biāo)。

2.2 三組肝生化及炎癥指標(biāo)比較

組內(nèi)治療前后比較，治療2周后，三組ALT、GGT、TBIL、TNF-α、IL-6均明顯下降，PA、ALB則明顯回升，同治療前數(shù)據(jù)比較，ALT、GGT、TBIL、TNF-α、IL-6、PA、ALB比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;三組之間比較，SAMe-支持組PA、ALB、TNF-α改善最快，MgIG組IL-6改善最快，SAMe-MgIG組ALT、GGT、TBIL改善最快，其中PA、ALB、IL-6比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），ALT、GGT、TBIL、TNF-α比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;進(jìn)一步兩兩比較，SAMe-MgIG組PA、ALB、IL-6分別與SAMe-支持組和MgIG-支持組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;SAMe-支持組和MgIG-支持組PA、ALB、IL-6比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.3 三組引流時(shí)間比較

SAMe-支持組、MgIG-支持組和SAMe-MgIG組引流時(shí)間分別為（16.07±3.88）d、（17.27±4.42）d和（15.67±3.54）d，三組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

梗阻性黃疸是由膽道機(jī)械性阻塞引發(fā)黃疸的一類疾病，膽管癌、膽囊癌及胰腺癌是其常見的惡性病因[10]，有別于良性病變多表現(xiàn)為急性發(fā)作的特點(diǎn)，惡性梗阻性黃疸起病隱匿，膽道不暢、膽汁淤滯多呈漸進(jìn)式發(fā)展，機(jī)體由此產(chǎn)生的病理生理改變更為復(fù)雜、影響更為廣泛，首先，隨著膽腔內(nèi)壓的進(jìn)行性升高，膽汁可經(jīng)狄氏腔逆流入血，血清膽紅素濃度不斷上升，將直接破壞組織細(xì)胞的膜結(jié)構(gòu)、并抑制細(xì)胞內(nèi)線粒體功能，加之氧自由基等有害代謝產(chǎn)物的蓄積，導(dǎo)致肝腎等器官功能持續(xù)受損;其次，排入腸道的膽汁酸因膽道梗阻逐漸減少，而膽汁酸是構(gòu)建腸道黏膜屏障和促進(jìn)維生素K吸收的重要因素，腸道內(nèi)膽汁酸的缺乏將造成腸道通透性增加、凝血因子合成減少，進(jìn)而并發(fā)腸源性內(nèi)毒素血癥和凝血功能障礙;最后，隨著機(jī)體內(nèi)毒素水平的升高，Kupffer細(xì)胞增殖并釋放大量TNF-α、IL-6等炎癥因子，促使全身炎癥反應(yīng)發(fā)生發(fā)展，進(jìn)一步損傷肝腎等組織器官。治療的重點(diǎn)在于祛除原發(fā)病灶、重構(gòu)引流通道，這也是惡性梗阻性黃疸獲得根治性療效唯一的途徑，盡管術(shù)前是否減黃仍存有爭(zhēng)議，鑒于上述因素可增加術(shù)后感染、肝腎功能惡化等風(fēng)險(xiǎn)[11]，對(duì)梗阻時(shí)間長(zhǎng)、膽紅素水平高、全身情況差者應(yīng)進(jìn)行術(shù)前減黃[9]。PTBD是一種微創(chuàng)的高位膽道引流方式，具有穿刺成功率高、操作費(fèi)用低廉等優(yōu)勢(shì)，即使出現(xiàn)引流不暢（如每日膽汁引流少于200 mL，尤其伴有膽紅素水平下降遲緩時(shí)），也能再次穿刺而獲取雙管通道，因此引流效果確切，此外，根治性手術(shù)后保留PTBD引流管還可維持膽道低內(nèi)壓，降低術(shù)后膽瘺的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但與其他膽道引流方式一樣，PTBD不可避免的延長(zhǎng)術(shù)前準(zhǔn)備時(shí)間，由此可能延誤根治性手術(shù)的最佳時(shí)機(jī)，所以如何在盡可能短的時(shí)間內(nèi)達(dá)到改善肝功能和全身狀態(tài)的目的，成為優(yōu)化惡性梗阻性黃疸術(shù)前準(zhǔn)備的關(guān)鍵。

目前，對(duì)具有減黃指征的病例，PTBD聯(lián)合護(hù)肝治療是其主要策略。護(hù)肝藥物種類繁多，根據(jù)惡性梗阻性黃疸的病理生理特點(diǎn)，應(yīng)首先選用能促進(jìn)膽汁分泌及抑制炎癥反應(yīng)的種類。丁二磺酸腺苷蛋氨酸是臨床常用的利膽類護(hù)肝藥物，是由蛋氨酸（又稱甲硫氨酸）和三磷酸腺苷經(jīng)腺苷蛋氨酸合成酶催化形成;在肝組織中，腺苷蛋氨酸主要通過(guò)三種作用機(jī)制實(shí)現(xiàn)護(hù)肝效用：一是轉(zhuǎn)甲基作用，其代謝產(chǎn)物磷脂可提高肝細(xì)胞膜流動(dòng)性，從而改善肝細(xì)胞的泌膽功能;二是轉(zhuǎn)硫作用，可促進(jìn)含硫化合物如谷胱甘肽、牛磺酸等的合成，進(jìn)而增強(qiáng)肝細(xì)胞自身的解毒能力;三是轉(zhuǎn)丙氨基作用，所產(chǎn)生的精胺和亞精胺能促進(jìn)肝細(xì)胞復(fù)制、再生;此外，腺苷蛋氨酸還可通過(guò)上述機(jī)制間接發(fā)揮抗肝纖維化、抗抑郁等功效[12-13]，因此被廣泛應(yīng)用于不同病因?qū)е碌哪懼俜e性肝病和梗阻性黃疸的治療[4，14]。異甘草酸鎂是臨床上常用的抗炎類護(hù)肝藥物，是以天然甘草提煉的甘草酸為底物經(jīng)催化、異構(gòu)化所得的化學(xué)合成物，異甘草酸鎂可直接降低肝內(nèi)δ4-5-β還原酶活性，并與膜類固醇受體結(jié)合，發(fā)揮類固醇作用，還可通過(guò)對(duì)鈣離子內(nèi)流的調(diào)控間接或直接抑制磷脂酶A2活性，進(jìn)而以減少炎癥因子、超氧化物及一氧化氮的生成，因此具有強(qiáng)大的抗炎和膜穩(wěn)定功能，多項(xiàng)研究表明，異甘草酸鎂能有效減輕病毒性肝炎、手術(shù)、藥物等因素所造成的肝損傷[15-17]。本研究中，三組病例分別或聯(lián)合使用丁二磺酸腺苷蛋氨酸和異甘草酸鎂進(jìn)行治療，其轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素均取得快速逆轉(zhuǎn)，且無(wú)不良反應(yīng)，證實(shí)兩種護(hù)肝藥物的有效性及安全性，對(duì)縮短圍手術(shù)期準(zhǔn)備時(shí)間能起到積極的作用，然而進(jìn)一步比較發(fā)現(xiàn)，盡管SAMe-MgIG組轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素恢復(fù)最快、術(shù)前引流時(shí)間也最短，但三組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，究其原因，可能與丁二磺酸腺苷蛋氨酸或異甘草酸鎂同時(shí)具備（或兼?zhèn)洌┛寡?、利膽功效有關(guān)，在惡性梗阻性黃疸的發(fā)生發(fā)展中，膽汁瘀滯是進(jìn)一步引發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的重要因素，PTBD后無(wú)論使用丁二磺酸腺苷蛋氨酸還是異甘草酸鎂，都能從動(dòng)因和過(guò)程兩方面出發(fā)，同時(shí)實(shí)現(xiàn)快速降低轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素的目的，因此，在PTBD后護(hù)肝藥物的選擇上，單獨(dú)使用丁二磺酸腺苷蛋氨酸或異甘草酸鎂完全滿足需要，同時(shí)符合有效性及經(jīng)濟(jì)性的用藥原則。

由于腸道內(nèi)膽汁缺乏可導(dǎo)致腸源性內(nèi)毒素血癥和維生素K吸收障礙，外引流造成的膽汁丟失還可引發(fā)水鹽電解質(zhì)及消化功能紊亂，PTBD術(shù)后需要重視膽汁定時(shí)定量的回輸（亦可回飲），一方面有助于控制全身炎癥、維持水鹽平衡及提升凝血功能，另一方面還可增進(jìn)食欲、促進(jìn)消化，有利于全身營(yíng)養(yǎng)狀況的改善。營(yíng)養(yǎng)不良是惡性梗阻性黃疸常見的伴隨癥狀，消瘦、低蛋白血癥是其主要表現(xiàn)，營(yíng)養(yǎng)不良不僅與食欲減退及消化紊亂有關(guān)，還涉及惡性體質(zhì)、肝功異常等因素，盡管護(hù)肝加膽汁回輸能從多種機(jī)制促進(jìn)器官功能恢復(fù)，但此時(shí)若僅僅配合自由飲食，很難在短時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)狀況的快速改善。多篇文獻(xiàn)指出，早期營(yíng)養(yǎng)支持（特別是免疫腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持），除了能糾正低蛋白血癥、遏制體重下降，還能在一定程度上調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、減輕炎癥反應(yīng)[18-19]。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)乳劑（TPF-T）是一種免疫型腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑，內(nèi)含ω-3不飽和脂肪酸、核苷酸等免疫營(yíng)養(yǎng)素，本研究SAMe-支持組和MgIG-支持組采用該制劑進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)支持，與采用自由飲食的SAMe-MgIG組比較，兩營(yíng)養(yǎng)支持組各營(yíng)養(yǎng)及炎癥指標(biāo)的恢復(fù)均快于非營(yíng)養(yǎng)支持組，其中ALB、PA和IL-6的表現(xiàn)更為顯著（P<0.05），這說(shuō)明在基于PTBD的退黃治療中，免疫腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持與護(hù)肝治療同等重要，兩者相輔相成，共同促進(jìn)肝生化及炎癥指標(biāo)的整體改善。

綜上所述，在外引流通暢和肝細(xì)胞功能健存的前提下，任意單用丁二磺酸腺苷蛋氨酸或異甘草酸鎂均能有效糾正惡性梗阻性黃疸的病理生理改變，若再配合免疫營(yíng)養(yǎng)支持、膽汁回輸?shù)却胧蛇M(jìn)一步促使肝功能和全身功能狀態(tài)的恢復(fù)，為惡性梗阻性黃疸的手術(shù)實(shí)施、術(shù)后康復(fù)提供有力保障。

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（收稿日期：2021-02-27）