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    造血干細(xì)胞移植兒童體內(nèi)伏立康唑與鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑的相互作用

    2021-11-30 00:18:42楊夢(mèng)婕王梅桂環(huán)
    兒科藥學(xué)雜志 2021年12期
    關(guān)鍵詞:伏立康磷酸酶血藥濃度

    楊夢(mèng)婕,王梅,桂環(huán)

    (蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院,江蘇蘇州 215000)

    侵襲性真菌感染是異體造血干細(xì)胞移植(HSCT)術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥之一[1]。伏立康唑是一種三唑類抗真菌藥物,對(duì)念珠菌和曲霉菌均有強(qiáng)大的殺菌活性,廣泛用于防治HSCT術(shù)后真菌感染[2]。伏立康唑主要通過(guò)細(xì)胞色素P450(CYP450)2C19(CYP2C19)代謝,也有小部分通過(guò)CYP2C9和CYP3A4代謝,是CYP450抑制劑。因此,伏立康唑可能會(huì)增高通過(guò)CYP450同工酶代謝的藥物如鈣調(diào)磷酸酶抑制劑環(huán)孢素(CsA)和他克莫司(FK506)的血藥濃度[3]。CsA及FK506屬于免疫抑制劑,常規(guī)用于接受HSCT的患者,以預(yù)防移植物抗宿主病和移植排斥反應(yīng)[4]。從藥物代謝機(jī)制可以推測(cè),伏立康唑與CsA及FK506之間存在明顯的藥物相互作用,且已被寫(xiě)入藥品說(shuō)明書(shū)。由于CsA及FK506的治療指數(shù)較小,血藥濃度的增加可能導(dǎo)致較大的副作用,從而限制了臨床應(yīng)用。因此,監(jiān)測(cè)CsA及FK506血藥濃度對(duì)于同時(shí)接受伏立康唑治療的患者非常重要[5-6]。目前,伏立康唑?qū)SCT患者CsA或FK506血藥濃度的影響僅限于一些小樣本研究和病例報(bào)告,在兒童群體開(kāi)展的研究則更少。已有的證據(jù)[5,7-8]顯示,當(dāng)同時(shí)給予伏立康唑時(shí),CsA和FK506的血藥濃度會(huì)明顯增加,且增幅存在顯著個(gè)體差異,這種個(gè)體差異可能是由于CYP3A4和CYP2C19活性的異質(zhì)性所致[9-12]。此外,伏立康唑血藥濃度與CsA或FK506血藥濃度增幅之間的相關(guān)性研究證據(jù)有限[13]。因此,本研究就以上問(wèn)題進(jìn)行探討,為臨床合理用藥提供參考。

    1 資料和方法

    1.1 一般資料

    本研究采用前瞻性隊(duì)列研究方法,經(jīng)蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò),于2017年10月至2018年9月在蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院進(jìn)行。納入標(biāo)準(zhǔn):接受同種異體HSCT的2~14歲患兒,已經(jīng)接受了穩(wěn)定劑量的CsA或FK506治療,并開(kāi)始使用伏立康唑預(yù)防侵襲性真菌感染。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)體質(zhì)量≥50 kg;(2)肝腎功能不全;(3)正在接受其他與伏立康唑、CSA或FK506有明顯相互作用的藥物治療。共納入患兒31例,平均年齡7歲,體質(zhì)量24 kg(12~49 kg),基礎(chǔ)疾病以急性髓系白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、再生障礙性貧血為主,見(jiàn)表1。

    表1 一般資料

    1.2 給藥方案分組

    我院使用的伏立康唑有2個(gè)品種:伏立康唑(中國(guó)Yibang)和伏立康唑(美國(guó)Vfend)。根據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)確定兒童給藥方案:Yibang,4 mg/kg,q12h;Vfend,2~11歲7~8 mg/kg,12~14歲4 mg/kg,q12h。并結(jié)合患兒年齡進(jìn)行分組:A組,2~5歲使用Yibang;B組,2~5歲使用Vfend;C組,6~11歲使用Yibang;D組,6~11歲使用Vfend;E組,12~14歲使用Yibang;F組,12~14歲使用Vfend。

    1.3 血藥濃度監(jiān)測(cè)

    使用標(biāo)準(zhǔn)酶放大免疫測(cè)定技術(shù)(EMIT),在伏立康唑給藥前1 d和給藥后5~8 d分別測(cè)量CsA或FK506血藥濃度。以濃度/劑量(C/D)值[血藥濃度(ng/mL)/給藥劑量(mg/kg)]客觀反映血藥濃度的變化情況。伏立康唑血藥濃度測(cè)定采用超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法[14],利用Acquity UPLC超高效液相色譜儀及Vevo TQS三重四級(jí)桿串聯(lián)質(zhì)譜儀(美國(guó)Waters公司)檢測(cè)伏立康唑給藥第6天后的血清谷濃度。

    1.4 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

    伏立康唑的藥物不良反應(yīng)包括視力障礙、幻視、肝酶升高、皮疹和精神癥狀。藥物不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)基于常見(jiàn)不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)[15]?;純好刻斐R?guī)監(jiān)測(cè)生化指標(biāo),包括血肌酐、直接膽紅素、間接膽紅素、總膽紅素、堿性磷酸酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)。

    1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    應(yīng)用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)比較伏立康唑給藥前后CsA或FK506的C/D,以Spearman等級(jí)相關(guān)系數(shù)評(píng)估CsA或FK506的C/D變化與伏立康唑血藥濃度之間的相關(guān)性,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 聯(lián)用伏立康唑?qū)sA或FK506的C/D影響

    患兒合并使用伏立康唑后,CsA或FK506的血藥濃度均升高。CsA的C/D在使用伏立康唑后5~8 d為60.47(22.94~180.38),比伏立康唑給藥前的19.15(7.23~52.87)增加了215.75%(10.16%~706.35%)(P<0.01)。FK506的C/D在使用伏立康唑后5~8 d為243.24(46.15~828.00),比伏立康唑給藥前的71.70(15.62~168.00)增加了239.24%(89.66%~615.00%)(P<0.01)。

    2.2 伏立康唑血藥濃度與CsA或FK506的C/D增幅的相關(guān)性

    CsA組患兒伏立康唑血藥濃度為(2.35±2.06)μg/mL,與CsA的C/D增幅之間無(wú)相關(guān)性(r=0.193,P>0.05);FK506組患兒伏立康唑血藥濃度為(1.84±1.81)μg/mL,與FK506的C/D增幅呈正相關(guān)(r=0.643,P<0.05)。見(jiàn)圖1。

    圖1 伏立康唑血藥濃度與CsA或FK506的C/D增幅的相關(guān)性

    2.3 伏立康唑安全性評(píng)估

    31例患兒藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為19.4%(6/31)。根據(jù)CTCAE標(biāo)準(zhǔn),6例患兒發(fā)生的藥物不良反應(yīng)最可能與伏立康唑有關(guān),其中4例心率增快(1例合并視覺(jué)障礙),1例肝酶升高,1例惡心嘔吐。本研究期間患兒未見(jiàn)寒顫、發(fā)熱、頭痛、幻覺(jué)或皮疹發(fā)生。出現(xiàn)不良反應(yīng)的患兒伏立康唑穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度均<5.5 mg/L,藥物不良反應(yīng)癥狀最終改善或消失,由不良反應(yīng)導(dǎo)致的伏立康唑停藥百分比為6.5%(2/31)。

    3 討論

    本研究在評(píng)估血藥濃度變化時(shí),參考使用濃度-時(shí)間曲線下面積或鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的劑量減少比例,但這些參數(shù)無(wú)法定量,因?yàn)樗鼈冎粋?cè)重于鈣調(diào)磷酸酶抑制劑濃度或劑量一個(gè)方面。因此,本研究使用C/D來(lái)定量評(píng)估藥物相互作用,同時(shí)反映鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑的濃度和劑量,可提供更具臨床相關(guān)性的數(shù)據(jù)。

    本研究結(jié)果顯示,在接受同種異體HSCT患兒群體中,同時(shí)使用伏立康唑會(huì)與鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑CsA及FK506發(fā)生顯著的藥物相互作用,導(dǎo)致CsA或FK506的血藥濃度增加,該現(xiàn)象與藥品說(shuō)明書(shū)相關(guān)提示相符。對(duì)于接受同種異體HSCT的患兒,臨床醫(yī)師需要不斷地權(quán)衡鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑的毒性和移植物抗宿主病(GVHD)或移植物排斥反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),為防止鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑的濃度達(dá)到毒性閾值,在同時(shí)使用伏立康唑時(shí),會(huì)按照藥品說(shuō)明書(shū)推薦,將CsA劑量降低至1/2或?qū)K506劑量降低至1/3。然而,本研究結(jié)果顯示,伏立康唑與鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑的藥物相互作用程度存在較大的個(gè)體差異,且伏立康唑?qū)sA和FK506血藥濃度的影響程度(C/D增幅)相當(dāng)(P>0.05)。因此,鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的減量比例應(yīng)通過(guò)定期監(jiān)測(cè)患兒血藥濃度來(lái)個(gè)體化確定。

    伏立康唑與鈣調(diào)磷酸酶抑制劑之間藥物相互作用的個(gè)體差異原因有待闡明,一種可能的解釋是患者CYP450活性的個(gè)體差異[9-12]。伏立康唑由3種獨(dú)立的酶CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4代謝。CYP2C19是負(fù)責(zé)伏立康唑代謝的主要酶,具有基因多態(tài)性,導(dǎo)致伏立康唑在不同個(gè)體中代謝速度不同。兒童隨著年齡的增長(zhǎng),酶活性不斷變化。伏立康唑作為酶抑制劑及CYP3A4的底物,濃度越高,CYP3A4的活性降低越多。

    伏立康唑兒童推薦劑量比成人高,且與年齡相關(guān)。原研藥品說(shuō)明書(shū)兒童推薦劑量:2~<12歲或12~14歲且體質(zhì)量<50 kg,負(fù)荷量9 mg/kg,2劑后維持量8 mg/kg,q12h;12~14歲且體質(zhì)量≥50 kg,負(fù)荷量6 mg/kg,維持量4 mg/kg。我院使用的2個(gè)品種伏立康唑Yibang和Vfend說(shuō)明書(shū)推薦劑量不同可能是由于國(guó)產(chǎn)藥品Yibang尚無(wú)足夠的兒童群體臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支撐藥品說(shuō)明書(shū)的更新。本研究發(fā)現(xiàn),2個(gè)品種伏立康唑在各自說(shuō)明書(shū)劑量下,對(duì)CsA和對(duì)FK506血藥濃度的影響程度相當(dāng),伏立康唑血藥濃度與CsA的C/D增幅之間無(wú)相關(guān)性,而與FK506的C/D增幅呈正相關(guān)。提示有必要在未來(lái)的研究中擴(kuò)大樣本,以獲得更客觀的數(shù)據(jù)。

    綜上所述,伏立康唑與鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑之間的藥物相互作用存在較大個(gè)體差異,在同時(shí)使用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑和伏立康唑時(shí),應(yīng)該密切監(jiān)測(cè)血藥濃度以指導(dǎo)劑量調(diào)整,保障用藥的有效性和安全性。

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