鹽酸納美芬在兒童心肺復(fù)蘇后神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)作用的臨床研究

李牧，韓美林，代云紅，濮祥強(qiáng)，董興強(qiáng)，石初進(jìn)，李鶯

(蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，江蘇蘇州 215000)

心肺復(fù)蘇術(shù)(CPR)作為呼吸心跳驟停后的有效搶救手段已被全世界作為基礎(chǔ)急救措施廣泛應(yīng)用，使得各種因素所致的心跳呼吸驟停的病死率明顯下降。然而，心肺復(fù)蘇后因腦缺氧缺血、缺血再灌注損傷等各種因素會(huì)引起繼發(fā)性腦損傷，影響預(yù)后。炎性反應(yīng)是腦缺血再灌注損傷的重要機(jī)制之一。鹽酸納美芬是一種新型的高純度內(nèi)源性阿片受體拮抗劑，有研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸納美芬可有效減輕顱腦損傷患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)，對(duì)顱腦損傷有一定的保護(hù)作用[1]。本研究探討了鹽酸納美芬對(duì)心肺復(fù)蘇后患兒神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年6月至2019年6月入住蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院兒科重癥監(jiān)護(hù)病房(PICU)心肺復(fù)蘇后患兒40例，其中男28例，女12例，年齡2個(gè)月～18歲，平均年齡(5.26±1.97)歲。重癥腦炎21例，急性白血病14例，嚴(yán)重心律失常5例。所有患兒都有心跳呼吸驟停表現(xiàn)，并均給予心肺復(fù)蘇治療。將40例患兒按隨機(jī)數(shù)表法分為治療組和對(duì)照組各20例，治療組中男13例，女7例，年齡(4.97±1.58)歲；對(duì)照組中男15例，女5例，年齡(5.71±1.88)歲。所有患兒均存活超過(guò)30 d。兩組患兒性別、年齡等比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患兒病因與復(fù)蘇時(shí)間比較見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒病因與復(fù)蘇時(shí)間比較 例

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡2個(gè)月～18歲；(2)家屬已簽署知情同意書(shū)；(3)家屬能夠且愿意與研究者及其同事進(jìn)行溝通；(4)心肺復(fù)蘇后有給藥指征。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對(duì)受試同類(lèi)藥物不耐受或過(guò)敏；(2)有醫(yī)源性嚴(yán)重不良反應(yīng)病史；(3)患有任何并發(fā)疾病，從而會(huì)對(duì)該藥產(chǎn)生不良反應(yīng)，或?qū)υ撍幾饔枚糠治霎a(chǎn)生干擾作用，或影響研究藥物的吸收、代謝或排泄并具有顯著臨床意義；(4)外院已予類(lèi)似藥物治療；(5)高血壓不能控制(收縮壓≥180 mm Hg，舒張壓≥110 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa)；(6)已使用氟馬西尼類(lèi)等藥物(誘發(fā)癲癇)。

1.3 方法

對(duì)照組采用常規(guī)降顱壓(甘露醇、甘油果糖)、抗感染及營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等治療。治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上采用鹽酸納美芬注射液(樂(lè)萌，成都天臺(tái)山制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080645)治療，前3 d每天2次靜脈滴注，每次0.2 mg，間隔時(shí)間為12 h，接下來(lái)每日1次，每次 0.2 mg，連續(xù)治療2周。分別于治療前、治療后第1、3、7天抽取患者清晨空腹肘靜脈血2 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測(cè)定血清強(qiáng)啡肽(DynA1-13)水平，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。比較兩組患兒治療前后格拉斯哥昏迷評(píng)分(GCS)及治療前后呼吸、循環(huán)異常發(fā)生率，觀察治療期2 h和觀察期7 d的不良事件發(fā)生情況。分析治療后患兒臨床特點(diǎn)，記錄兩組患兒臨床癥狀體征、GCS評(píng)分、腦部影像學(xué)及腦電圖檢查。

1.4 GCS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

(1)睜眼動(dòng)作：①自動(dòng)睜眼4分；②言語(yǔ)呼喚后睜眼3分；③疼痛刺激后睜眼2分；④對(duì)疼痛刺激無(wú)睜眼 1分。(2)言語(yǔ)反應(yīng)：①有定向力5分；②對(duì)話混亂4分；③不適當(dāng)?shù)挠谜Z(yǔ)3分；④不能理解語(yǔ)言 2分；⑤無(wú)言語(yǔ)反應(yīng)1分。(3)運(yùn)動(dòng)反應(yīng)：①能按吩咐做肢體活動(dòng)6分；②肢體對(duì)疼痛有局限反應(yīng)5分；③肢體有屈曲逃避反應(yīng)4分；④肢體異常屈曲3分；⑤肢體直伸 2分；⑥肢體無(wú)反應(yīng)1分。GCS評(píng)分最低3分，最高15分。13～15分且昏迷時(shí)間<20 min為輕度昏迷；9～12分且昏迷時(shí)間在20 min～6 h為中度昏迷；3～8分且昏迷時(shí)間>6 h為重度昏迷。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料用表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒治療前后DynA1-13水平比較

治療前兩組患兒血清DynA1-13水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后第1、3、7天治療組DynA1-13水平出現(xiàn)持續(xù)降低趨勢(shì)，且低于對(duì)照組，尤其是治療后第1天治療組血清DynA1-13水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。而對(duì)照組DynA1-13水平先上升，在治療后第1天達(dá)峰值，后緩慢降低，且其下降趨勢(shì)較治療組慢。見(jiàn)表2。

表2 兩組患兒治療前后血清中DynA1-13水平比較 pg/mL

2.2 兩組患兒呼吸、心率變化情況及藥物不良反應(yīng)比較

治療組呼吸異常、心率異常發(fā)生率均低于對(duì)照組，且治療組心率異常的發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患兒治療后呼吸、心率變化情況及不良反應(yīng)比較 例

2.3 兩組患兒治療后臨床癥狀比較

治療1個(gè)月后治療組GCS評(píng)分為(7.5±2.61)分，對(duì)照組為(6.6±2.82)分，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察治療后患兒腦部影像學(xué)及腦電圖資料，心肺復(fù)蘇時(shí)間<5 min的患兒，頭顱MRI異常主要表現(xiàn)為腦水腫、缺氧缺血性腦改變，腦電圖異常表現(xiàn)為慢波。采用鹽酸納美芬治療的9例患兒中有2例出現(xiàn)頭顱MRI異常，2例出現(xiàn)腦電圖異常，而對(duì)照組的8例患兒中有5例出現(xiàn)頭顱MRI異常，3例出現(xiàn)腦電圖異常；而復(fù)蘇時(shí)間>5 min的患兒，頭顱MRI異常主要表現(xiàn)為腦水腫、缺氧缺血性腦改變、腦軟化、腦萎縮改變，腦電圖異常表現(xiàn)為低電壓、慢波、異常癲癇波。采用鹽酸納美芬治療的11例患兒中有6例出現(xiàn)頭顱MRI異常，5例出現(xiàn)腦電圖異常，而對(duì)照組的12例患兒中有5例出現(xiàn)頭顱MRI異常，6例出現(xiàn)腦電圖異常。治療組患兒腦部影像學(xué)、腦電圖異常發(fā)生率均低于對(duì)照組。對(duì)于心肺復(fù)蘇時(shí)間< 5 min的患兒，兩組患兒在呼吸機(jī)使用時(shí)間、瞳孔反應(yīng)、肌張力狀態(tài)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；對(duì)于復(fù)蘇時(shí)間>5 min的患兒，治療組呼吸機(jī)使用時(shí)間明顯短于對(duì)照組[(12±2)dvs(21±3)]d(P<0.05)。治療組有75%(15/20)患兒在治療后的14 d瞳孔反射出現(xiàn)，主要為瞳孔反射遲鈍，但對(duì)照組僅有35%(7/20)的患兒在治療后的14 d出現(xiàn)瞳孔反射。肌張力增高是兩組患兒的主要臨床表現(xiàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

心肺復(fù)蘇是搶救心跳呼吸驟停等危重患者的重要手段，但心肺復(fù)蘇后帶來(lái)的強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)及缺血再灌注損傷等因素導(dǎo)致腦組織水腫、線粒體損傷、能量代謝異常、鈣離子超載、自由基損害等[2-3]一系列繼發(fā)性腦損害也越來(lái)越多地引起關(guān)注，因此心肺復(fù)蘇后對(duì)腦組織的保護(hù)及促進(jìn)腦功能恢復(fù)非常重要。

心肺復(fù)蘇后繼發(fā)性腦損傷有許多因素參與，其中的一個(gè)重要因素便是內(nèi)源性阿片肽。內(nèi)源性阿片肽是體內(nèi)廣泛分布的具有阿片樣活性的一類(lèi)物質(zhì)，主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在生理情況下與代謝調(diào)節(jié)、信息傳遞、痛覺(jué)調(diào)制等[4]有關(guān)。在機(jī)體遭受創(chuàng)傷等應(yīng)激情況下，內(nèi)源性阿片肽會(huì)大量合成和釋放。大量?jī)?nèi)源性阿片肽結(jié)合阿片受體，通過(guò)影響Na+-K+-ATP酶、細(xì)胞膜上離子通道的通透性、促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生成大量自由基、影響心血管系統(tǒng)的自主調(diào)節(jié)功能等多種途徑導(dǎo)致腦組織損傷，成為自損因子[5]。內(nèi)源性阿片肽主要包括神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、內(nèi)啡肽以及強(qiáng)啡肽三類(lèi)，DynA1-13是活性較強(qiáng)的強(qiáng)啡肽，有研究表明DynA1-13在創(chuàng)傷性腦損傷、腦缺血再灌注損傷患者的血清含量明顯升高，是創(chuàng)傷性腦損傷的特異性指標(biāo)[6]。

鹽酸納美芬作為一種新型阿片受體拮抗劑，可競(jìng)爭(zhēng)內(nèi)源性阿片肽與阿片受體結(jié)合，抑制機(jī)體損傷后大量?jī)?nèi)源性阿片肽引起的級(jí)聯(lián)式炎性損傷及繼發(fā)性腦損傷[7]，可改善動(dòng)物腦損傷后炎性反應(yīng)，減輕繼發(fā)性腦損傷[8]。本研究結(jié)果表明，心肺復(fù)蘇后治療組患兒效果優(yōu)于對(duì)照組，治療后血清中DynA1-13水平明顯低于對(duì)照組，尤其是治療后的第1天，證明心肺復(fù)蘇后患兒給予鹽酸納美芬治療可早期降低血清中強(qiáng)啡肽水平。跟蹤治療后 1個(gè)月患兒GCS評(píng)分，分析發(fā)現(xiàn)治療組與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在隨訪追蹤過(guò)程中也發(fā)現(xiàn)，在心肺復(fù)蘇時(shí)間<5 min的患兒，采用鹽酸納美芬治療的9例患兒中有2例出現(xiàn)頭顱MRI異常，2例出現(xiàn)腦電圖異常，而對(duì)照組的8例患兒中有5例出現(xiàn)頭顱MRI異常，3例出現(xiàn)腦電圖異常；復(fù)蘇時(shí)間>5 min的患兒，采用鹽酸納美芬治療的11例患兒中有6例出現(xiàn)頭顱MRI異常，5例出現(xiàn)腦電圖異常，而對(duì)照組的12例患兒中有5例出現(xiàn)頭顱MRI異常，6例出現(xiàn)腦電圖異常，但是由于治療前未能留存影像學(xué)或腦電資料，故不能完全對(duì)比治療前后的差異，但是治療組患兒結(jié)果異常概率低，而且在臨床中發(fā)現(xiàn)治療組患兒在呼吸機(jī)使用時(shí)間和瞳孔反應(yīng)恢復(fù)情況相較于對(duì)照組都有所改善，在一定程度上也證實(shí)了鹽酸納美芬對(duì)心肺復(fù)蘇后患兒的神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)作用。前期研究表明，鹽酸納美芬可改善重癥顱腦損傷手術(shù)后患兒頸動(dòng)脈血流，改善強(qiáng)啡肽、內(nèi)啡肽及NSE等內(nèi)源性阿片肽引起的繼發(fā)性腦損傷[9-10]，從而發(fā)揮其腦功能保護(hù)作用，在新生兒缺血缺氧性腦病的治療中，同樣存在顱腦保護(hù)作用[11]，與本研究結(jié)論一致。與納洛酮等傳統(tǒng)的阿片受體拮抗劑相比，鹽酸納美芬具有半衰期長(zhǎng)(約11 h)、起效快、血腦屏障穿透性強(qiáng)、毒副作用少等優(yōu)點(diǎn)[12-13]。通過(guò)分析兩組患兒之間藥物毒副作用，發(fā)現(xiàn)治療組與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步說(shuō)明了該藥物的安全性以及在臨床應(yīng)用的優(yōu)勢(shì)[14]。鹽酸納美芬可以改善休克患者的血流動(dòng)力學(xué)，降低休克患兒的心率[15]。本研究也發(fā)現(xiàn)鹽酸納美芬治療組患兒心率異常發(fā)生率明顯降低，與前期研究結(jié)果一致。

綜上所述，鹽酸納美芬可降低心肺復(fù)蘇后患兒血清中DynA1-13含量，對(duì)心肺復(fù)蘇后患兒神經(jīng)系統(tǒng)有一定的保護(hù)作用，可改善心肺復(fù)蘇后患兒的心率異常和呼吸異常發(fā)生率，而不增加藥物的不良反應(yīng)，安全可行。