金龍膠囊在宮頸癌術(shù)后調(diào)強(qiáng)放療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用效果

曾春生 余 瑛 徐青云 王小毛 廖振蓉

1.江西省贛州市腫瘤醫(yī)院藥劑科，江西贛州 341000；2.江西省贛州市腫瘤醫(yī)院婦瘤科，江西贛州 341000

宮頸癌是臨床婦科一種常見的惡性腫瘤，隨著國家政策婦科兩癌免費篩查的實施及腫瘤篩查意識的提升，大大提高了受檢人員宮頸癌與癌前病變的發(fā)現(xiàn)率。手術(shù)治療是宮頸癌患者的重要根治性治療手段[1-3]，而對于術(shù)后有高危因素的部分患者還需要給予補(bǔ)充放療[4-5]。目前，針對這類患者，可以選擇體外調(diào)強(qiáng)放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）[6]。由于腹盆腔臟器較多，游離度較大等多方面客觀因素的影響，調(diào)強(qiáng)放療對正常組織具有較高的放射損傷[7-8]。對于如何提高腫瘤局部控制率、減少正常組織照射劑量以及降低并發(fā)癥仍是目前亟需解決的問題。

金龍膠囊具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖；改善機(jī)體的免疫應(yīng)答；減輕放或化療的副反應(yīng)；提高機(jī)體對放、化療的耐受性等作用[9-11]。我國目前缺乏金龍膠囊聯(lián)合IMRT 治療宮頸癌術(shù)后患者相應(yīng)的臨床研究結(jié)果。本研究對宮頸癌術(shù)后患者采用金龍膠囊聯(lián)合IMRT 治療對比單用IMRT 治療進(jìn)行了初步探索，以期為臨床優(yōu)化治療宮頸癌術(shù)后患者提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月至2019年12月贛州市腫瘤醫(yī)院收治的60 例宮頸癌術(shù)后患者作為研究對象，用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各30 例。觀察組中，年齡18～70 歲，平均（46.39±11.72）歲；臨床分期為Ⅱb 期5 例，Ⅲa 期11 例，Ⅲb 期12 例，Ⅳa 期2例；鱗癌18 例，腺癌12 例；臨床分型為結(jié)節(jié)型11 例，菜花型12 例，潰瘍型7 例。對照組中，年齡18～70 歲，年齡（47.52±11.34）歲；臨床分期為Ⅱb 期7 例，Ⅲa 期11例，Ⅲb 期10 例，Ⅳa 期2 例；鱗癌17 例，腺癌13例；臨床分型為結(jié)節(jié)型9 例，菜花型13 例，潰瘍型8 例。兩組一般資料比較，差異性無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)贛州市腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有入選患者均知情并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)病理學(xué)確診為宮頸惡性腫瘤，且能進(jìn)行手術(shù)治療者（術(shù)前經(jīng)影像學(xué)檢查提示無轉(zhuǎn)移）；②術(shù)前均未接受任何放射治療或化學(xué)治療者；③全身其他臟器功能正常，預(yù)計生存期不少于6 個月，且患者機(jī)能狀況及依從性較好者；④Karnofsky 功能狀態(tài)（karnofsky performance status，KPS）評分[12-13]均為60～100 分之間者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往腹部或盆腔有行手術(shù)或放療治療者；②伴有轉(zhuǎn)移或合并有其他惡性腫瘤者；③重要臟器受損、不能耐受放療者。脫落標(biāo)準(zhǔn)：①治療中出現(xiàn)意外，或患者不能耐受，或中途自愿退出研究者。

1.2 方法

1.2.1 對照組治療 全程調(diào)強(qiáng)放射治療，并根據(jù)分期早晚及腫瘤大小調(diào)整放療劑量，放療結(jié)束后，再進(jìn)行觀察1 個周期，1 個周期30 d，對照組共治療2 個周期，評估臨床療效。

1.2.2 觀察組治療 在全程調(diào)強(qiáng)放射治療基礎(chǔ)上予金龍膠囊（北京建生藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號：161249）1 g/次，3 次/d 口服（自放療之日起開始服用），1 個周期30 d，觀察組共治療2 個周期，評估臨床療效。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 評估近期臨床治療效果 比較兩組放療前、放療結(jié)束后1 個月對應(yīng)的腫瘤病灶腹盆腔彩超（HIVISION 型，日本日立）及盆腔MRI（781-296 型號，荷蘭Philips）等影像學(xué)指標(biāo)變化，評估近期臨床治療效果。影像學(xué)技術(shù)手段是接受治療的宮頸癌患者反應(yīng)評估的金標(biāo)準(zhǔn)[14-15]，腫瘤病灶彩超或MRI 等影像學(xué)評價療效指標(biāo)參照RECIST 1.1 療效評價標(biāo)準(zhǔn)[14-15]，完全緩解（complete remission，CR）：可見腫瘤病灶全部消失；部分緩解（partial response，PR）：腫瘤病灶直徑總和比基線水平退縮不少于30%；穩(wěn)定（stable disease，SD）：腫瘤病灶直徑總和比基線水平退縮小于30%，或增大不超過20%；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）：腫瘤病灶直徑總和比基線水平增加超過20%?？偩徑饴剩剑–R+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%；總有效率＝（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 評估生活質(zhì)量改善情況 比較兩組治療前后KPS 評分。KPS 評分越高表明患者的生活質(zhì)量越好[12-13]；治療后KPS 評分增加分值不少于10分者為有效，增加或減少變化的分值在10 分以內(nèi)者為穩(wěn)定，減少分值不少于10 分者為無效?？偢纳坡剩剑ㄓ行Ю龜?shù)+穩(wěn)定例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3.3 評估機(jī)體細(xì)胞免疫學(xué)情況 采用流式細(xì)胞儀（Facscalibur 型號，美國BD 生產(chǎn)）檢測患者治療前后的外周靜脈血不同組分T 淋巴細(xì)胞亞群（如CD3+、CD4+、CD8+） 淋巴細(xì)胞數(shù)量、CD4+/CD8+比值、NK 細(xì)胞表達(dá)占比，評估兩組患者機(jī)體細(xì)胞免疫學(xué)情況。

1.3.4 評估治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況 比較兩組患者治療后不良反應(yīng)（包括急性放射性腸炎、放射性膀胱炎和骨髓抑制等）的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床總有效率的比較

觀察組的近期臨床治療效果高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者臨床總有效率的比較[n（%）]

2.2 兩組患者治療前后近期生活質(zhì)量的比較

治療前，兩組患者的KPS 評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，兩組患者的KPS 評分高于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，觀察組的KPS評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后近期生活質(zhì)量的比較（±s）

表2 兩組患者治療前后近期生活質(zhì)量的比較（±s）

與治療前比較，aP＜0.01，bP＜0.05

組別 治療前 治療后 t 值 P 值觀察組（n=30）對照組（n=30）t 值P 值76.53±9.21 77.28±9.87 0.304 0.762 88.71±11.56a 72.34±8.29b 4.119 0.000 4.514 2.099 0.000 0.040

2.3 兩組患者治療前后免疫細(xì)胞指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者的免疫細(xì)胞指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，觀察組免疫細(xì)胞指標(biāo)優(yōu)于治療前，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，觀察組免疫細(xì)胞指標(biāo)優(yōu)于對照組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療前后免疫細(xì)胞指標(biāo)的比較（±s）

表3 兩組患者治療前后免疫細(xì)胞指標(biāo)的比較（±s）

與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組比較，bP＜0.05；與對照組比較，cP＞0.05

組別 CD3+（%） CD4+（%） CD8+（%） CD4+/CD8+ NK（%）觀察組（n=30）治療前治療后對照組（n=30）治療前治療后54.27±4.92c 62.63±5.38ab 32.98±4.73c 36.23±5.12ab 55.68±5.33 54.21±5.18 33.57±4.96 31.38±4.64 23.69±5.11c 19.31±5.64ab 1.57±0.61c 1.92±0.53ab 25.26±5.83c 29.33±5.62ab 23.36±5.65 23.67±4.72 1.69±0.65 1.54±0.69 25.71±5.34 23.26±6.82

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

觀察組急性放射性腸炎、放射性膀胱炎及骨髓抑制發(fā)生率均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表4）。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較[n（%）]

3 討論

對于可切除的宮頸癌，手術(shù)是基本治療手段，且是根治性治療的重要手段。此外，對于術(shù)后有高危因素的部分宮頸癌患者還需要給予補(bǔ)充放療。IMRT 是近年來的一種新型放療技術(shù)[6]，但同步放療可增加骨髓抑制等不良反應(yīng)，使患者免疫功能下降，部分患者因不良反應(yīng)嚴(yán)重而中斷治療。因此，對于探索潛在藥物來增強(qiáng)IMRT 治療術(shù)后宮頸癌患者的效果及減輕IMRT 放療后所致的不良反應(yīng)是臨床值得探討的問題。

中藥或中成藥作為我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的重要組成部分，其強(qiáng)調(diào)整體意識，尤其在調(diào)理患者機(jī)體狀態(tài)、提高機(jī)體免疫功能、減少放化療不良反應(yīng)及抑制腫瘤活性等方面具有巨大潛力優(yōu)勢[9]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腫瘤的發(fā)生是受到外邪（外部致病因素）的侵犯，以及機(jī)體組織受損、生活方式等多方面因素的影響，進(jìn)而引起體內(nèi)氣血瘀滯，誘發(fā)機(jī)體部位形成惡性腫塊。放射損傷在中醫(yī)歸屬火毒[16]，金龍膠囊的主要成分提取自鮮金錢白花蛇、鮮蘄蛇和鮮守宮，運用現(xiàn)代科技手段精制而成的中藥復(fù)方制劑[9-11]，具有破瘀散結(jié)，解郁通絡(luò)之功效。多項研究表明[9-11]，金龍膠囊影響腫瘤細(xì)胞的增殖、分化，同時具有刺激免疫細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)化；減輕放或化療的副反應(yīng)；提高機(jī)體對放、化療的耐受性等作用。為此，金龍膠囊可能為宮頸癌術(shù)后患者提供臨床益處如增強(qiáng)放療的療效、改善生活質(zhì)量、增強(qiáng)免疫力、減輕放療引起的副反應(yīng)等。

腫瘤病灶MRI 或超聲等影像學(xué)指標(biāo)是評價實體腫瘤治療后臨床療效客觀、有效的指標(biāo)[14-15]。不同組分的機(jī)體免疫細(xì)胞表達(dá)水平，可以有效的反映機(jī)體細(xì)胞免疫狀況，間接反映機(jī)體對腫瘤的應(yīng)答情況[17]。KPS評分與不良反應(yīng)的發(fā)生情況反映了腫瘤患者的總體健康狀況，KPS 評分高低變化是患者生活質(zhì)量變化的重要體現(xiàn)[12-13]；不良反應(yīng)發(fā)生情況反映患者對放療的耐受情況。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組的近期臨床治療效果高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），觀察組的KPS 評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示金龍膠囊聯(lián)合IMRT 治療術(shù)后宮頸癌患者在一定程度上可以增強(qiáng)腫瘤組織或細(xì)胞對IMRT 治療的敏感性，提升IMRT 消殺腫瘤的效果，并改善因IMRT治療導(dǎo)致患者生活質(zhì)量降低的情況發(fā)生； 治療后，觀察組免疫細(xì)胞指標(biāo)優(yōu)于對照組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示金龍膠囊在一定程度上能優(yōu)化宮頸癌術(shù)后患者IMRT 治療后不同免疫細(xì)胞占比水平，對因IMRT 治療受損的機(jī)體細(xì)胞免疫功能起到恢復(fù)、調(diào)節(jié)作用。此外，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示金龍膠囊在一定程度上能減輕宮頸癌術(shù)后患者放療后的不良反應(yīng)，提高患者治療耐受情況，為宮頸癌術(shù)后患者的后續(xù)治療奠定基礎(chǔ)。

綜上所述，金龍膠囊聯(lián)合IMRT 治療宮頸癌術(shù)后患者，近期臨床治療效果有所提高，在改善患者免疫功能、減輕不良反應(yīng)及改善生活質(zhì)量等多方面具有積極作用。但本研究納入患者人數(shù)較少，對于免疫學(xué)系統(tǒng)的檢測指標(biāo)較少，有待后續(xù)進(jìn)一步研究。