阿帕替尼聯(lián)合卡培他濱三線治療晚期三陰性乳腺癌的效果

徐 寧 王艷茹

遼寧省鞍山市腫瘤醫(yī)院化療四區(qū)，遼寧鞍山 114036

乳腺癌是女性群體中較為常見的惡性腫瘤疾病，其中三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）是一種特殊的乳腺癌病理亞型，在所有乳腺癌類型中占比為15%～20%[1]。由于TNBC 具有特殊的癌組織免疫組織學(xué)特點(diǎn)，其癌細(xì)胞的侵襲能力和增殖能力與其他乳腺癌比較均有顯著的提升，患者的預(yù)后不理想，因此TNBC 治療的難度也更高。TNBC 對于多數(shù)分子靶向治療不敏感，所以化療是晚期TNBC 治療的重要手段[2]。盡管如此，TNBC 患者容易對紫杉醇或蒽環(huán)類藥物形成耐藥性，導(dǎo)致化療的獲益率還是不佳，尤其對于二線化療后發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者，其中位生存期僅有10 個(gè)月左右[3]。因此選擇有效的三線治療方案，對于改善晚期TNBC 患者的預(yù)后，延長其生存期限有重要意義[4]?？ㄅ嗨麨I屬于氟尿嘧啶前體藥物，其毒性沒有劑量累積性，是晚期乳腺癌三線化療的優(yōu)先選擇藥物之一[5]。但是卡培他濱單藥三線化療的效果不佳?？寡苌伤幬锸切滦偷幕熕幬镱愋?，其中阿帕替尼能高度特異性的結(jié)合血管內(nèi)皮生長因子受體-2（vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2），從而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的生成，起到抗腫瘤增殖的作用。阿帕替尼在二線治療失敗的晚期胃癌和肝癌治療中起到了較好的效果[6]。本次研究將阿帕替尼聯(lián)合卡培他濱用于晚期TNBC 的三線治療，以探討阿帕替尼聯(lián)合卡培他濱三線治療對晚期TNBC患者的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年5月至2019年5月鞍山市腫瘤醫(yī)院二線化療治療失敗的晚期TNBC 患者78 例，采用隨機(jī)抽簽方法，將其分為研究組和參照組，每組39例。參照組所有患者年齡29～78 歲，研究組所有患者年齡31～79 歲。兩組的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性（表1）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床相關(guān)免疫組化及病理學(xué)檢查確診為晚期TNBC 的患者；②二線治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者；③卡氏功能狀態(tài)評分（karnofsky′s functional status score，KPS）≥80分的患者；④預(yù)計(jì)生存期大于3 個(gè)月的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心肺腎肝等臟器存在功能障礙的患者；②有出血傾向或出血疾病的患者；③使用過氟尿嘧啶類藥物治療的患者；④伴有高血壓的患者。所有患者對本研究知情同意并簽署知情同意書，本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

參照組采用卡培他濱單藥進(jìn)行三線治療?？ㄅ嗨麨I（上海羅氏制藥有限公司，生產(chǎn)批號20181103，規(guī)格0.5 g）的每次使用劑量為1.25 g/m2，每日2 次，早晚餐后半小時(shí)服用。以2 周為一個(gè)療程，每服用2 周則暫停一周，再繼續(xù)進(jìn)行下一個(gè)療程治療。

研究組則采用阿帕替尼聯(lián)合卡培他濱三線治療?？ㄅ嗨麨I的使用方法參考參照組；阿帕替尼（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，生產(chǎn)批號20181210，規(guī)格0.25 g）的每次使用劑量為0.5 g，每日1 次，早餐后服用，每周持續(xù)服用。

兩組患者均治療4 個(gè)療程。在治療期間，注意監(jiān)測患者的肝腎功能以及血尿常規(guī)等情況，并針對不良反應(yīng)采用相應(yīng)的處理措施。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

評估兩組TNBC 患者的臨床療效，包括客觀緩解率 （objective response rate，ORR） 和疾病控制率（dis ease control rate，DCR），隨訪記錄兩組TNBC 患者三線治療后1年的生存率，并分析不良反應(yīng)發(fā)生情況。其中臨床療效根據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST1.0T）[7]進(jìn)行評定，病灶消失為完全緩解（CR）；病灶直徑和縮小達(dá)到五成為部分緩解（PR）；病灶直徑和縮小或者擴(kuò)大均不足五成為病情穩(wěn)定（SD）；病灶直徑和擴(kuò)大達(dá)到五成，或者出現(xiàn)新病灶為病情進(jìn)展（PD）。ORR=（CR+PR） 例數(shù)/總例數(shù)×100%，DCR=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。不良反應(yīng)發(fā)生情況評估按照常見不良反應(yīng)事件評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）4.0 版[8]進(jìn)行評估分級。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者三線治療臨床療效的比較

研究組的ORR 與DCR 高于參照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者三線治療臨床療效的比較[n（%）]

2.2 兩組患者治療后1年生存率的比較

研究組治療后1年生存率為66.67%（26/39），高于參照組的43.59%（17/39），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況均主要表現(xiàn)為Ⅰ～Ⅱ級，經(jīng)處理后未影響治療。研究組的高血壓發(fā)生率高于參照組（P＜0.05），兩組其他不良反應(yīng)的比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表3）。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較[n（%）]

3 討論

TNBC 的病理類型特殊，缺乏有效的內(nèi)分泌治療和分子靶向治療藥物，化療是其治療的主要手段，其目的旨在于延長患者的生存時(shí)間。蒽環(huán)類藥物和紫杉醇類藥物是TNBC 一二線治療的常用方案，但隨著這兩種藥物在乳腺癌治療中應(yīng)用的廣泛普及，TNBC 的耐藥性也逐漸上升[9]。對于二線化療失敗的晚期TNBC，臨床關(guān)注的重點(diǎn)是采用能有效抑制腫瘤進(jìn)展，且患者耐受的補(bǔ)救性藥物。卡西他濱在腫瘤內(nèi)部可以經(jīng)胸苷磷酸化酶催化形成氟尿嘧啶，從而發(fā)揮較強(qiáng)的細(xì)胞毒性作用[10]。研究[11]證實(shí)，卡西他濱對于二線化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌有一定的抗瘤效果。由于腫瘤內(nèi)的胸苷磷酸化酶的含量顯著高于正常組織，且卡培他濱對腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒作用具有高度選擇性，因此會(huì)減少對正常細(xì)胞的殺傷力，患者的耐受性較好，但是卡西他濱單藥三線治療對于晚期TNBC 的效果并不理想[12]。血管生成是腫瘤增殖的基礎(chǔ)，阿帕替尼等抗血管生成的抗癌藥正是基于這一理論研發(fā)而來，通過與VEGFR-2 的競爭性結(jié)合，阻斷下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制新血管生成，中斷癌細(xì)胞的營養(yǎng)供給，從而起到抑制腫瘤增殖轉(zhuǎn)移的作用[13]。且有研究[14]發(fā)現(xiàn)阿帕替尼還對蛋白激酶B 與細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2 的磷酸化有一定的抑制作用，有助于提升細(xì)胞周期因子的表達(dá)，讓細(xì)胞周期阻滯于DNA 合成后期或細(xì)胞裂期，從而妨礙腫瘤的無限增殖。本次研究采用阿帕替尼聯(lián)合卡培他濱進(jìn)行晚期TNBC 患者的三線治療，結(jié)果研究組的ORR 和DCR 均高于參照組（P＜0.05）；隨訪結(jié)果也顯示研究組治療后1年的生存率高于參照組（P＜0.05）；而在不良反應(yīng)發(fā)生方面，研究組的高血壓發(fā)生率高于參照組（P＜0.05），兩組其他不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），結(jié)果驗(yàn)證了王愛娟等[15]的研究結(jié)論，顯示在晚期TNBC 患者的三線治療中，阿帕替尼聯(lián)合卡培他濱的化療方案的近期療效較為可觀，能一定程度上提高患者的生存率，不良反應(yīng)整體處于耐受狀態(tài)。不過值得注意的是阿帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療，一定程度上增加了高血壓的概率，因此在臨床應(yīng)用中要注意控制好患者的血壓。

綜上所述，在晚期TNBC 患者的三線治療中，阿帕替尼聯(lián)合卡培他濱的化療方案的近期療效較為可觀，能一定程度上提高患者的生存率，且除了高血壓以外，不良反應(yīng)整體處于耐受狀態(tài)。