托伐普坦聯(lián)合呋塞米在心力衰竭合并腎功能不全患者中的應(yīng)用

武春艷 曾海燕

1.南華大學(xué)衡陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)院心內(nèi)科，湖南衡陽(yáng) 421900；2.南華大學(xué)衡陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科，湖南衡陽(yáng) 421001

隨著人口老齡化及心血管疾病的發(fā)生，心力衰竭（心衰）發(fā)病率大幅度增加，容量負(fù)荷過(guò)重是心衰控制的難點(diǎn)[1]，加強(qiáng)容量管理及治療在心衰治療中尤為重要。目前常用的利尿劑可顯著增加水鈉排泄，導(dǎo)致水電解質(zhì)紊亂、神經(jīng)體液機(jī)制的激活，促進(jìn)心肌細(xì)胞、血管重塑，加重心肌損傷、心功能惡化和腎功能不全，增加全因死亡率、心血管死亡率及再入院風(fēng)險(xiǎn)[2-5]；此外，由于心衰患者藥物吸收不良、腎血流量下降、合并腎功能不全等可影響利尿劑發(fā)揮作用，出現(xiàn)利尿劑抵抗現(xiàn)象，使藥效降低[6-7]。托伐普坦作為一種全新機(jī)制的利尿劑，對(duì)心衰所致水鈉潴留非常有效[8-9]。然而對(duì)于合并腎功能不全所致的利尿劑抵抗患者是否同樣有效，目前研究數(shù)據(jù)有限，本研究通過(guò)比較心衰治療過(guò)程中常規(guī)利尿劑和加用托伐普坦治療的相關(guān)指標(biāo)變化，分析其在臨床治療中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年12月至2020年12月南華大學(xué)衡陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)院及南華大學(xué)衡陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院收治的70 例心衰合并腎功能不全患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為實(shí)驗(yàn)組（35 例）和對(duì)照組（35 例）。兩組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)南華大學(xué)衡陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)院及南華大學(xué)衡陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有參與研究的患者均已簽署知情同意書(shū)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①已確診為嚴(yán)重的頑固性心衰患者； ②常規(guī)利尿劑效果不佳，需要使用大量利尿劑； ③N 末端B 型利鈉肽原（Nterminal pro-B type natriuretic peptide，NT-proBNP）＞300 pg/ml；④美國(guó)慢性腎臟病分期2～3 期；⑤同意在醫(yī)院接受治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①已明確對(duì)該藥過(guò)敏或存在禁忌；②明顯的腎功能異常，有活動(dòng)性肝病或肝功能顯著異常者；③惡性腫瘤，妊娠或哺乳期患者；④心源性休克者；⑤重癥感染。

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

實(shí)驗(yàn)組對(duì)照組χ2/t/Z 值P 值35 35 17/18 19/16 0.751 0.458 74.28±12.65 74.82±7.35 0.434 0.667 62.87±6.43 61.03±7.37 0.276 0.784 168.18±5.65 167.65±5.47 1.382 0.176 0 0 5 6 12 15 18 14組別 例數(shù) 性別（男/女） 年齡（歲） 體重（kg） 身高（cm） 心功能分級(jí)（例）Ⅰ級(jí) Ⅱ級(jí) Ⅲ級(jí) Ⅳ級(jí)0.885 0.382

1.2 方法

所有患者住院期間均接受常規(guī)抗心衰治療，如血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑坎地沙坦片（天地恒制藥股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)200701）、β 受體阻滯劑美托洛爾緩釋片（AstraZeneca AB，生產(chǎn)批號(hào)2007059）、調(diào)脂藥阿托伐他汀鈣片（福建東瑞制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)042012065）、醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯（浙江亞太藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)A201101）、抗血小板聚集藥阿司匹林腸溶片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，生產(chǎn)批號(hào)BJ55329）、氯吡格雷（賽若菲杭州制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)AA816）、正性肌力藥西地蘭（上海旭東海普藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)AF200502）。實(shí)驗(yàn)組使用呋塞米針（天津金耀集團(tuán)湖北天藥，生產(chǎn)批號(hào)D42004092），20 mg，每天1 次，聯(lián)合托伐普坦片（浙江大冢制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)200603s）15 mg，每天1 次；對(duì)照組患者僅使用呋塞米針，20 mg，每天1 次。兩組患者均治療觀察1 周。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患者治療后的心功能分級(jí)情況，治療前后的尿量、體重、血壓、NT-proBNP、電解質(zhì)及腎功能變化情況。

①心功能分級(jí)情況。根據(jù)美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)（New York Heart Association，NYHA）分級(jí)分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)[11]，Ⅰ級(jí)：患者患有心臟病但活動(dòng)量不受限制，平時(shí)一般活動(dòng)不引起疲乏、心悸、呼吸困難或心絞痛。Ⅱ級(jí)：體力活動(dòng)輕度受限。休息時(shí)無(wú)癥狀，但平時(shí)一般活動(dòng)下可出現(xiàn)疲乏、心悸、呼吸困難或心絞痛。Ⅲ級(jí)：體力活動(dòng)明顯受限，休息時(shí)無(wú)癥狀，輕于日常的活動(dòng)即可引起上述癥狀。Ⅳ級(jí)：不能從事任何體力活動(dòng)，休息狀態(tài)下也出現(xiàn)心衰癥狀，體力活動(dòng)后加重。②治療期間每日記錄血壓（收縮壓、舒張壓）、24 h 尿量、體重。③電解質(zhì)及NT-proBNP 情況。分別于治療前后清晨空腹采集靜脈血，檢測(cè)治療前后的血鈉、氯、鉀濃度及NT-proBNP 水平。兩組患者血鈉、氯、鉀濃度采用離子電極法，使用優(yōu)利特電解質(zhì)分析儀；NT-proBNP測(cè)定采用化學(xué)發(fā)光法，使用南京諾爾曼化學(xué)發(fā)光儀及配套試劑盒進(jìn)行測(cè)試。④腎功能。分別于治療前后清晨空腹采集靜脈血，檢測(cè)肌酐、尿素氮，計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率[10]。腎功能測(cè)定采用酶法，使用日立7180 生化機(jī)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療后心功能分級(jí)情況的比較

實(shí)驗(yàn)組治療后心功能分級(jí)優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療后心功能分級(jí)情況的比較（例）

2.2 兩組患者治療前后尿量、體重及血壓的比較

兩組治療前尿量、體重及血壓比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。實(shí)驗(yàn)組治療后體重低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。實(shí)驗(yàn)組治療后尿量多于治療前，體重低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組治療前后血壓的組間及組內(nèi)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療前后尿量、體重及血壓的比較（±s）

表3 兩組患者治療前后尿量、體重及血壓的比較（±s）

1 mmHg=0.133 kPa

實(shí)驗(yàn)組（n=35）治療前治療后t 值P 值對(duì)照組（n=35）治療前治療后t 值P 值t 兩組治療前比較值P 兩組治療前比較值t 兩組治療后比較值P 兩組治療后比較值1562.73±668.72 1900.13±572.15 2.268 0.027 1757.89±517.35 1812.23±812.35 0.334 0.740 1.366 0.177 0.523 0.602 64.15±6.12 57.64±5.88 2.347 0.025 61.96±6.42 59.39±6.16 1.709 0.092 1.162 0.253 2.087 0.044 142.71±8.26 143.16±8.59 0.424 0.674 143.53±9.16 141.16±8.66 0.454 0.653 0.372 0.712 0.625 0.536 88.52±5.36 87.92±5.48 0.659 0.517 87.68±5.37 85.76±5.58 0.721 0.476 0.412 0.683 0.535 0.596組別 尿量（ml） 體重（kg） 血壓（mmHg）收縮壓 舒張壓

2.3 兩組患者治療前后NT-proBNP、電解質(zhì)的比較

兩組治療前NT-proBNP、電解質(zhì)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后實(shí)驗(yàn)組NT-proBNP 低于對(duì)照組，血鉀水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后實(shí)驗(yàn)組的NT-proBNP 低于治療前，對(duì)照組血鉀水平低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組治療前后鈉、氯水平的組間及組內(nèi)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表4）。

表4 兩組患者治療前后NT-proBNP、電解質(zhì)的比較（±s）

表4 兩組患者治療前后NT-proBNP、電解質(zhì)的比較（±s）

實(shí)驗(yàn)組（n=35）治療前治療后t 值P 值對(duì)照組（n=35）治療前治療后t 值P 值t 兩組治療前比較值P 兩組治療前比較值t 兩組治療后比較值P 兩組治療后比較值15471.95±4547.55 9630.58±5444.58 2.099 0.043 15024.59±6337.82 13538.43±6632.69 0.996 0.326 1.701 0.098 2.281 0.029 137.95±3.06 141.81±3.51 1.647 0.109 138.42±3.60 138.64±2.59 0.141 0.889 1.094 0.282 0.969 0.339 103.47±3.82 100.47±4.51 1.272 0.212 102.91±4.22 100.39±4.98 1.073 0.291 1.908 0.065 0.902 0.373 4.25±0.32 4.17±0.39 0.535 0.596 4.50±0.65 3.86±0.48 2.121 0.041 1.574 0.125 2.427 0.021組別 NT-proBNP（pg/ml）鈉（mmol/L）氯（mmol/L）鉀（mmol/L）

2.4 兩組患者治療前后腎功能的比較

治療前兩組腎功能各指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后實(shí)驗(yàn)組的尿素氮、肌酐水平低于治療前，腎小球?yàn)V過(guò)率高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對(duì)照組治療前后的尿素氮、肌酐及腎小球?yàn)V過(guò)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后實(shí)驗(yàn)組的尿素氮、肌酐水平低于對(duì)照組，腎小球?yàn)V過(guò)率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表5）。

表5 兩組患者治療前后腎功能的比較（±s）

表5 兩組患者治療前后腎功能的比較（±s）

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3 討論

隨著心衰患者人數(shù)的不斷增加，除常規(guī)治療之外，更安全有效的利尿治療對(duì)于減輕患者的癥狀及縮短治療時(shí)間至關(guān)重要。心衰發(fā)生時(shí)由于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過(guò)度激活、 心輸出量降低及腎臟功能的下降等共同導(dǎo)致容量負(fù)荷過(guò)重[12-13]。因此，容量管理是心衰治療的一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)，利尿作為其重要的策略，可減輕容量負(fù)荷，改善氧合狀態(tài)，緩解水腫癥狀和體征，從而達(dá)到控制心衰的目的，而利尿劑抵抗可降低該藥的使用效果[14-15]。托伐普坦以其強(qiáng)大的排水不排鈉的特點(diǎn)給臨床嚴(yán)重心衰并利尿劑抵抗患者帶來(lái)了希望。同時(shí)，在常規(guī)利尿劑治療效果不佳時(shí)，仍有較強(qiáng)的利尿效果[16-17]。

呋塞米可顯著增加水鈉排泄，但大劑量使用時(shí)，易導(dǎo)致水、電解質(zhì)紊亂而引起低鉀、低鈉血癥，使神經(jīng)體液機(jī)制如腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，促進(jìn)心肌細(xì)胞、血管重塑，加重心肌損傷、心功能惡化和腎功能不全，增加全因死亡率、心血管病死亡率以及再入院風(fēng)險(xiǎn)[18-20]；托伐普坦作為一種全新機(jī)制的強(qiáng)效利尿劑，對(duì)水鈉潴留非常有效，為已知的治療方法提供了新的思路，同時(shí)不損害肝腎功能、不引起電解質(zhì)紊亂、不激活神經(jīng)體液機(jī)制，通過(guò)減輕心臟前后負(fù)荷用于心衰治療而受到臨床的廣泛關(guān)注[21]。

本研究選取70 例心衰合并腎功能不全患者，觀察兩組患者入院至出院過(guò)程中容量控制指標(biāo)及心衰改善指標(biāo)的變化。結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組治療后心功能分級(jí)優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。實(shí)驗(yàn)組治療后體重低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后實(shí)驗(yàn)組NT-proBNP 低于對(duì)照組，血鉀水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后實(shí)驗(yàn)組的尿素氮、肌酐水平低于對(duì)照組，腎小球?yàn)V過(guò)率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示托伐普坦可顯著改善該類(lèi)患者的容量控制和癥狀，與接受標(biāo)準(zhǔn)抗心衰治療難以控制的患者比較，添加托伐普坦可增加尿量，而不會(huì)進(jìn)一步損害腎臟，在臨床中具有重大的治療價(jià)值。且托伐普坦可改善慢性失代償性心衰合并腎功能不全患者的臨床癥狀及心功能，并不影響血清電解質(zhì)的水平，在具有容量管理挑戰(zhàn)性的頑固性心衰住院患者中有肯定的近期臨床療效。

綜上所述，托伐普坦能在短期內(nèi)增加患者的尿量、減輕體重、改善心功能，并不導(dǎo)致腎功能惡化，不引起電解質(zhì)紊亂，且對(duì)患者的血壓水平影響較小，為合并有腎功能不全的利尿劑抵抗心衰患者提供了一個(gè)全新、有效、安全的治療選擇，但其長(zhǎng)期的臨床療效及不良反應(yīng)有待進(jìn)一步的大規(guī)模臨床隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)。