神經(jīng)保護是缺血性卒中治療的基本策略之一

文圖/《中國當代醫(yī)藥》主筆 潘 鋒

王擁軍教授做學術報告

最新發(fā)布的《中國心血管健康與疾病報告2020》顯示，我國心血管病患病率呈持續(xù)上升趨勢，推算我國心血管病現(xiàn)患人數(shù)約3.3 億，其中包括2.45 億高血壓、1300 萬腦卒中、1139 萬冠心病等。神經(jīng)保護治療一直是卒中治療中必不可少的一環(huán)，也是近年來國內(nèi)外研究的熱點。在7月10日中國卒中學會第七屆學術年會期間舉辦的神經(jīng)保護專場上，首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院院長王擁軍教授等多位國內(nèi)神經(jīng)領域學者，為線上線下聽眾帶來了精彩學術報告。與會專家從不同角度系統(tǒng)探討了神經(jīng)保護治療的進展，分析了新藥在臨床實踐和基礎研究中的數(shù)據(jù)，展望了神經(jīng)保護治療未來方向。

探索基于STAIR 原則的神經(jīng)保護策略

王擁軍教授以 “基于STAIR原則的神經(jīng)保護治療探索之路”為題進行了開場報告，王擁軍教授指出，溶栓與血管內(nèi)治療的再灌注治療和神經(jīng)保護是急性缺血性卒中兩大治療手段，神經(jīng)保護是缺血性卒中治療的基本策略之一。但相比于再灌注治療的突飛猛進，全球神經(jīng)保護劑研發(fā)裹足不前，鮮有成功，其中最大原因是轉化障礙，即很多神經(jīng)保護藥物在動物實驗中有效，但在臨床試驗中失敗。針對這種現(xiàn)狀美國成立了卒中治療學術產(chǎn)業(yè)圓桌會議（STAIR），就急性缺血性卒中臨床試驗研究定期進行商討，迄今STAIR 組織進行了11次大型會議，撰寫了11 項神經(jīng)保護相關專家共識用以指導神經(jīng)保護相關研究并取得了重大進展。

王擁軍教授認為，STAIR 之所以能夠成功，在于其提出的三項突破性假設：一是應將神經(jīng)保護劑的臨床前研究修訂為臨床前試驗，并設定Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期，其中Ⅲ期臨床前試驗要求是設計樣本量足夠大的多中心、盲法、隨機對照、前瞻性研究，最大限度地模擬真實臨床環(huán)境；二是神經(jīng)保護治療需與再灌注治療相結合，以保證藥物能夠順利進入缺血部位從而發(fā)揮作用；三是神經(jīng)保護劑必須是具有多靶點治療作用的藥物。遠端缺血適應（RIC） 是一種通過對器官或組織進行短暫缺血和再灌注，以保護心臟或大腦遠端器官免受隨后缺血性損傷的方法。在STAIR 原則指導下，通過雙中心、隨機、雙盲試驗證明RIC 可降低梗死體積并提升神經(jīng)功能的恢復。

王擁軍教授介紹，基于STAIR原則，加拿大開啟了ESCAPE-NA1神經(jīng)保護研究。溶栓或取栓的再灌注治療已成為各國指南的推薦首選，以往動物研究提示神經(jīng)保護藥物可能需要與再灌注治療聯(lián)合才能發(fā)揮理想療效。ESCAPE-NA1是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組、單劑量設計研究，是基于橋接取栓的ESCAPE 研究進行的，目的是評估神經(jīng)保護與再灌注治療結合對于神經(jīng)功能預后的影響。該研究納入來自8 個國家、48 家中心的1105 例缺血性卒中患者，入組患者均由發(fā)病12 h 內(nèi)的大血管閉塞所致，所有患者均接受血管內(nèi)治療，符合靜脈溶栓標準的患者按常規(guī)流程進行阿替普酶溶栓治療，血管內(nèi)治療時隨機接受靜脈Nerinetide（NA-1）或安慰劑。研究的主要終點是隨機化后90 d時良好功能預后（mRS 0～2）的患者比例，次要終點為神經(jīng)功能缺損評價（NIHSS 評分）、日常生活功能獨立性、很好的功能獨立性比例及死亡率。結果證實，直接取栓時應用神經(jīng)保護劑可能為患者帶來更良好的預后，提示NA-1 有望成為缺血性卒中后的神經(jīng)保護藥物之一。為解決直接取栓治療中應用神經(jīng)保護劑是否有效，該團隊2020年啟動了Ⅱ期臨床試驗—REPERFUSE-NA1，主要結局指標是早期影像學梗死進展，次要結局指標為90 d 的卒中延遲性繼發(fā)損傷發(fā)生率，該研究將是未來幾年神經(jīng)保護劑研究領域最值得期待的研究之一。

王擁軍教授說，卒中病理過程復雜，涉及靶點眾多，提示神經(jīng)保護劑最好是具有多靶點治療作用的藥物。TASTE 研究一項中國本土開展的探討神經(jīng)保護的新的突破性研究，全國48 家臨床中心參與，共納入1200 例受試者。該研究采用優(yōu)效性設計，以評估依達拉奉右莰醇注射液治療急性缺血性卒中（AIS）療效是否優(yōu)于依達拉奉單藥。2021年2月16日，美國心臟/卒中協(xié)會 （AHA/ASA） 官方期刊STROKE 雜志在線全文發(fā)表了依達拉奉右莰醇TASTE 研究的結果，結果顯示與依達拉奉單藥相比，依達拉奉右莰醇顯著提高了急性缺血性卒中患者第90 天功能獨立的比例?；赟TAIR 原則的中國TASTE 研究成為多靶點神經(jīng)保護應用的典范。

王擁軍教授總結道，過去由于多個神經(jīng)保護藥物連續(xù)在臨床階段試驗得到陰性結果，給新藥研發(fā)和臨床應用帶來了巨大的打擊。在STAIR 策略指導下，臨床前試驗更為規(guī)范，TASTE 研究取得的陽性結果和ESCAPE-NA1 在不使用阿替普酶的亞組中得到的陽性結果都為全球神經(jīng)保護藥物研發(fā)注入一劑興奮劑，讓人們看到了重啟神經(jīng)保護大門的希望。

加強因素風險評估與管理

華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院王芙蓉教授介紹說，腦水腫是各種因素作用于腦組織，繼發(fā)的細胞內(nèi)或細胞間質水含量異常增多的一種病理狀態(tài)，如果不給予積極的治療，腦水腫的后果可能是毀滅性的甚至是致命的。目前臨床根據(jù)病理和發(fā)病機理通常將腦水腫分為細胞毒性腦水腫、血管源性腦水腫、滲透性腦水腫、間質性腦水腫四種類型，通過CT 或MRI可評估腦水腫的程度及鑒別水腫的性質。

王芙蓉教授指出，腦水腫可導致占位效應、顱內(nèi)壓升高，是繼發(fā)腦與神經(jīng)損傷的重要機制，需密切監(jiān)測及管理。有研究發(fā)現(xiàn)在所研究的超聲無創(chuàng)顱內(nèi)壓方法中，視神經(jīng)鞘直徑（ONSD）是最佳的顱內(nèi)壓估計方法，ONSD 超聲 和vTCD 聯(lián)合檢查直竇是一種很有前途且容易獲得的鑒別顱內(nèi)高壓危重癥患者的新技術。顱內(nèi)壓監(jiān)測聯(lián)合腦灌注壓管理可能改善患者結局，尤其是對于存在閉合性頭部創(chuàng)傷的患者。推薦目標顱內(nèi)壓≤22 mmHg 作為預測急性創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）患者生存和良好結局的閾值，將腦灌注壓目標定在60～70 mmHg 似乎可降低TBI 患者的死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率。腦水腫的管理仍以不同的措施來降低顱內(nèi)壓為主要目標，目前控制急性腦水腫及顱內(nèi)壓的措施有糖皮質激素、高滲療法、利尿劑、碳酸肝酶抑制劑、過度換氣（機械通氣）、低溫治療和去骨瓣、側腦室引流手術等，針對腫瘤相關的血管源性水腫目前已可通過靶向藥物針對性地減輕腦水腫。

有研究顯示卒中患者合并高血壓的比例高達84.24%。一項對2013年全球疾病負擔的系統(tǒng)分析，分析了188 個國家卒中負擔及其危險因素，結果顯示，高血壓在卒中危險因素排行榜中高居首位，因此從院內(nèi)到院外都需要做好缺血性卒中患者血壓管理。北京大學第一醫(yī)院孫永安教授介紹了卒中急性期血壓管理和二級預防原則。

孫永安教授介紹，對于靜脈溶栓患者急性期血壓管理，SITSISTR 研究顯示隨著溶栓前血壓的降低，患者功能預后得到顯著改善。IST-3 研究顯示，在發(fā)病24 h內(nèi)使用降壓藥物，可明顯減少早期病死率，并改善6 個月時的功能預后，中外指南對于靜脈溶栓患者的血壓管理也給出了不同的建議?！?019AHA/ASA 急性缺血性卒中早期管理指南》認為，“對于有靜脈阿替普酶溶栓適應證但血壓升高的患者應謹慎降壓，使溶栓前 血壓＜185/110 mmHg；《2019 中國腦血管病臨床管理指南》建議，血壓升高而其他方面都適合靜脈阿替普酶治療的患者，應當在溶栓前謹慎降壓，使收縮壓＜180 mmHg，舒張壓＜100 mmHg，靜脈阿替普酶溶栓治療后24 h 內(nèi)血壓應＜180/100 mmHg。

孫永安教授介紹，對于血管內(nèi)治療患者中外指南一致推薦，進行血管內(nèi)治療的缺血性卒中患者前后均需控制血壓。《2019AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南》建議，未接受靜脈溶栓而計劃動脈內(nèi)治療的患者，在新的證據(jù)出現(xiàn)前，術前血壓控制為≤185/110 mmHg 是合理的；《急性缺血性卒中血管內(nèi)治療中國指南（2018）》建議，血管內(nèi)治療術前血壓控制在180/105 mmHg以下，機械取栓過程中及治療結束后24 h 內(nèi)，推薦血壓控制在180/105 mmHg 以下。對于非靜脈溶栓或未進行血管內(nèi)治療的患者，ENOS 亞組分析顯示6 h 內(nèi)接受降壓治療可改善臨床預后；CATIS 亞組分析提示，卒中后24～48 h 啟動降壓治療可顯著降低3 個月內(nèi)死亡和殘疾風險。但COSSACS 研究顯示，急性卒中患者早期是否繼續(xù)降壓治療無顯著獲益，急性卒中患者早期繼續(xù)降壓或停止降壓，對2 周時主要終點事件無顯著影響，因此參考中外指南對于非溶栓或血管內(nèi)治療的患者急性期降壓獲益尚不明確。

孫永安教授介紹說，國內(nèi)外指南均明確指出高血壓與卒中二級預防密切相關?！?014AHA/ASA 缺血性卒中/TIA 二級預防指南》推薦，“降壓治療可能是缺血性卒中二級預防最重要的干預手段”；《2017 加拿大卒中二級預防指南》強調，“高血壓是卒中最重要的獨立可控危險因素，對于存在卒中風險的所有人群應進行血壓監(jiān)測和管理”；《2014 中國缺血 性卒中/TIA 二級預防指南》指出，“高血壓是卒中和TIA 的主要危險因素”。PATS 研究顯示，降壓治療可顯著減少卒中復發(fā)風險；PROGRESS研究提示，無論卒中患者伴或不伴高血壓，降壓治療均可一致降低卒中風險和主要心血管事件風險。

孫永安教授強調，卒中二級預防應做好血壓特別是清晨血壓管理，清晨血壓升高，心血管事件高發(fā)； 清晨高血壓與靶器官損害、心血管事件密切相關；控制清晨血壓對降壓藥物的要求是能真正長效平穩(wěn)控制24 h 血壓。各大指南推薦CCB 為一線降壓藥之選，氨氯地平和緩有效控制24 h 血壓，控制清晨血壓效果更優(yōu)，薈萃分析顯示氨氯地平和緩降壓，降低了卒中發(fā)生風險。

治療康復新進展

北京大學第三醫(yī)院樊東升教授在題為“急性腦梗死抗自由基治療歷程”的報告中，簡要回顧了急性腦梗死抗自由基治療歷程，并對近年來有關依達拉奉的臨床研究進行了回顧性分析。2017年，在FDA 批準抗興奮性毒性藥物利魯唑22年后，另一種抗氧化劑依達拉奉被發(fā)現(xiàn)對改善肌萎縮性脊髓側索硬化癥的進展有效，依達拉奉成為神經(jīng)變性病治療的新突破并逐漸開始在臨床得到應用。

樊東升教授介紹，多項臨床研究數(shù)據(jù)表明，從依達拉奉使用時間與臨床獲益關系來看，對于所有缺血性卒中亞型依達拉奉使用時間越早，臨床效果越好，依達拉奉可以減少自由基的生成，降低出血轉化風險；依達拉奉可以解除氧化應激對阿替普酶纖溶作用的抑制，增強溶栓效果；依達拉奉聯(lián)合阿替普酶治療可改善急性大血管閉塞患者神經(jīng)功能結局；依達拉奉聯(lián)合血管內(nèi)治療顯示其功能獨立比例更高，院內(nèi)死亡和出血比例更低。

上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院管陽太教授以“腦梗死后炎癥反應與靶向干預”為題，介紹了腦梗死后炎癥級聯(lián)的主要通路，對比了腦卒中抗炎藥物如那他珠單抗、芬戈莫德、依達拉奉右莰醇等的臨床前研究并指出，在腦缺血動物模型中，依達拉奉右莰醇顯示出了顯著的抗炎作用。管陽太教授總結道，炎癥反應是缺血性腦卒中的潛在治療靶點之一，依達拉奉右莰醇被證實可有助改善急性缺血性腦卒中患者的神經(jīng)功能，調節(jié)炎癥反應是治療卒中的關鍵作用機制之一，但卒中的抗炎治療仍需更多更充分的循證醫(yī)學證據(jù)。

神經(jīng)系統(tǒng)功能檢查是卒中治療和康復的基石，但單一的監(jiān)測技術不能解決急性腦損傷后復雜的病生理變化，需要多模式神經(jīng)功能監(jiān)測指導臨床治療策略。首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院劉麗萍教授以血管再通治療為例介紹了多模式神經(jīng)功能監(jiān)測臨床應用。劉麗萍教授介紹，血管再通治療是缺血性卒中治療最有效的方式，但HERMES 研究顯示盡管血管開通良好，但仍有三分之一患者不能從治療中獲益即無效再通。中國真實世界研究RESCUE-RE 顯示，無效再通患者比例高達49%，無效再通的原因與血管內(nèi)治療中血壓下降（MAP70～80mmHg 或下降10%～40%）、較差側枝循環(huán)狀態(tài)高血壓、血壓變異性等有關。

劉麗萍教授指出，多參數(shù)整合監(jiān)測有助于實現(xiàn)個體化治療，急性缺血性卒中血管再通后應控制血壓，具體的降壓目標應個體化制定。2019年發(fā)表的一項研究納入了185 例急性大血管閉塞缺血性卒中患者，EVT 術后進行早期床旁TCCD 血流動力學監(jiān)測，能夠有效預測神經(jīng)功能結局。2020年發(fā)表于STROKE 的一項研究，通過連續(xù)動態(tài)血壓監(jiān)測、TCD 腦血流監(jiān)測，基于組織氧合指數(shù)（TOX）計算出理想的血壓區(qū)間并用于指導個體化血壓管理，超出自動調節(jié)范圍與不良預后相關，目前已有多項評估腦自動調節(jié)功能的半定量參數(shù)的研究，可為臨床提供參考。

中國康復研究中心張通教授是《中國卒中后失語專家共識》的主要編寫人之一，張通教授介紹，共識主要涉及卒中后失語的診斷、評估、 治療和康復等相關內(nèi)容，共識為神經(jīng)內(nèi)科、 神經(jīng)外科醫(yī)師、康復醫(yī)師、護士、治療師等相關醫(yī)務工作者介紹了卒中后失語相關診斷及治療方法，使卒中后失語患者能得到及時識別和系統(tǒng)規(guī)范的有針對性的干預，提高卒中后失語治療效果，改善患者生活質量。

張通教授介紹，卒中后失語患者主要表現(xiàn)有自發(fā)性語言障礙（非流利性失語、流利性失語）、復述障礙、命名障礙、聽理解障礙、閱讀障礙、書寫障礙。卒中后失語診斷包括三個步驟，首先明確是否為失語，其次分析失語的類型，然后判斷失語的嚴重程度。失語的鑒別診斷包括認知障礙、情緒障礙、構音障礙、言語失用與口顏面失用。

張通教授介紹，卒中后失語治療分為康復治療和藥物治療。康復治療包括失語治療的治療時機與治療方法選擇、針對語言功能各個側面的行為學治療、強制誘導語言治療、代償交流策略的治療，失語的音樂治療、基于計算機技術支持的語言治療、失語治療中交流環(huán)境和交流對象的調整、失語的神經(jīng)調節(jié)技術。藥物治療包括乙酰膽堿受體相關藥物、興奮性氨基酸受體相關藥物、去甲腎上腺素受體相關藥物、5-羥色胺（5-HT）受體相關藥物、多巴胺受體相關藥物。共識還對卒中后失語的轉歸和預后，對失語治療的有效性、失語類型與預后的關系、影響失語預后的相關因素等進行了論述。與會學者強調，未來腦血管領域還需要開展更多的臨床研究和基礎研究、更深層次地理解缺血性卒中神經(jīng)保護機制并以此指導新藥研發(fā)和臨床應用。