某三甲腫瘤?？漆t(yī)院2016—2019年1455例藥品不良反應(yīng)報(bào)告分析

陳培，何超能，許高奇，王增，章煌杰，方羅

(1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，杭州 310053；2.中國(guó)科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院·浙江省腫瘤醫(yī)院藥劑科，中國(guó)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與腫瘤研究所，杭州 310022)

全國(guó)癌癥中心發(fā)布的全國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)惡性腫瘤的發(fā)病率與死亡率持續(xù)上升[1]，抗腫瘤藥物的使用也在不斷上升，但由于目前臨床使用的細(xì)胞毒抗腫瘤藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞尚缺乏理想的選擇作用，抗腫瘤藥物在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，會(huì)不同程度地?fù)p傷正常組織器官，從而引發(fā)不同程度的藥品不良反應(yīng)(adverse drug reactions，ADR)，繼而影響患者的生命質(zhì)量[2]。本文收集分析中國(guó)科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2016—2019年上報(bào)的1455例ADR報(bào)告，旨在了解腫瘤患者ADR發(fā)生、上報(bào)情況，為臨床用藥提供警示，為患者提供安全、經(jīng)濟(jì)、有效的藥物監(jiān)護(hù)。

1 資料與方法

1.1資料來源 收集該院2016年1月—2019年12月上報(bào)國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)中心系統(tǒng)(http：//www.adrs.org.cn/)的ADR報(bào)告共計(jì)1455例。

1.2方法 用Excel軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，按國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)中心分類方法人工篩選，納入2016—2019年1455份ADR，對(duì)ADR發(fā)生與患者原患疾病、性別、年齡、藥品種類、給藥途徑、ADR累及系統(tǒng)/器官和臨床表現(xiàn)、ADR類型(以不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)[CTCAE]為準(zhǔn))、報(bào)告人職業(yè)、關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)、轉(zhuǎn)歸等進(jìn)行回顧性分析。

ADR關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)可以分為肯定、很可能、可能、可能無關(guān)、待評(píng)價(jià)和無法評(píng)價(jià)。新的ADR，是指藥品說明書中未載明的ADR或說明書中已有描述，但ADR的性質(zhì)、程度、后果或者頻率與說明書描述不一致或者更嚴(yán)重的ADR。嚴(yán)重ADR是指因使用藥品引起以下?lián)p害情形之一的反應(yīng)：①導(dǎo)致死亡；②危及生命；③致癌、致畸、致出生缺陷；④致顯著的或者永久的人體傷殘或者器官功能損傷；⑤導(dǎo)致住院或者住院時(shí)間延長(zhǎng)；⑥導(dǎo)致其他重要醫(yī)學(xué)事件，如不進(jìn)行治療可能出現(xiàn)上述所列情況的[3]。

2 結(jié)果

2.1原患疾病分布情況 1455例ADR報(bào)告涉及的原患疾病主要為肺惡性腫瘤357例(24.54%)，其次為乳腺惡性腫瘤219例(15.05%)，卵巢惡性腫瘤110例(7.56%)等，具體原發(fā)疾病分布情況，見表1。

2.2ADR關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià) 1455例ADR報(bào)告中，關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果為肯定76例(5.22%)，很可能1127例(77.46%)，可能252例(17.32%)。

2.3ADR患者性別與年齡分布 1455例ADR報(bào)告中，男709例(48.73%)，女746例(51.27%)，男女比1：1.05。61～70歲年齡段患者最多，占36.36%，20歲以下患者最少，占0.62%。見表2。

2.4藥品種類分布 1455例ADR報(bào)告，共3030條用藥醫(yī)囑，涉及抗腫瘤藥物、鎮(zhèn)痛藥、腸內(nèi)腸外營(yíng)養(yǎng)制劑、抗菌藥物等166種藥物，見表3。

2.5ADR發(fā)生與給藥途徑的關(guān)系 1455例ADR報(bào)告中，涉及藥物3030例次，最主要給藥途徑為靜脈滴注給藥2503例次(82.61%)，其次為口服給藥233例次(7.69%)。其他給藥途徑為泵內(nèi)注射147例次(4.85%)、靜脈注射60例次(1.98%)、皮下注射32例次(1.06%)、腹膜腔內(nèi)給藥12例次(0.40%)、肌內(nèi)注射9例次(0.30%)、外用8例次(0.26%)等。

表1 原患疾病分布情況

表2 患者年齡與性別分布

2.6ADR累及系統(tǒng)/器官和臨床表現(xiàn) 1455例ADR中，累及系統(tǒng)/器官主要為血液系統(tǒng)(70.86%)，消化系統(tǒng)(11.96%)，皮膚損害(6.74%)及全身性損害(5.09%)等；部分ADR累及2個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)/器官，按臨床表現(xiàn)出現(xiàn)1次為1例次計(jì)算，見表4。

2.7ADR報(bào)告人職業(yè)分布 藥師上報(bào)共計(jì)1447例(99.45%)，臨床醫(yī)生、護(hù)士等上報(bào)共計(jì)8例(0.55%)。

2.8ADR類型及構(gòu)成比 一般ADR 498例(34.23%)，新的一般ADR 22例(1.51%)，嚴(yán)重ADR 931例(63.99%)，新的嚴(yán)重ADR 4例(0.27%)。

2.9ADR轉(zhuǎn)歸情況 痊愈380例(26.12%)，好轉(zhuǎn)925例(63.57%)，未好轉(zhuǎn)18例(1.24%)，不詳132例(9.07%)，未出現(xiàn)死亡病例。

表3 1455例ADR報(bào)告藥物種類分布

表4 ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)

3 討論

3.1原患疾病分布情況 1455例ADR報(bào)告涉及的原患疾病以肺惡性腫瘤最多，因?yàn)榉螑盒阅[瘤的化療方案主要包含鉑類，而鉑類藥物為該院引起ADR的主要藥品；其次以紫杉醇為主要化療藥物的乳腺惡性腫瘤也是涉及ADR最多的原患疾病。

3.2ADR發(fā)生與患者性別、年齡的關(guān)系 1455例ADR報(bào)告中，男女性別比為1：1.05，男女發(fā)生ADR比例基本相似。從年齡分布可以看出，ADR數(shù)量與腫瘤好發(fā)年齡段基本相符[4]；任何年齡段的患者，都有發(fā)生ADR的風(fēng)險(xiǎn)，其中60～70歲年齡段患者發(fā)生ADR風(fēng)險(xiǎn)最高。老年患者身體器官功能減退，血漿蛋白水平變低，藥物代謝率下降，藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄均受到影響，更易引起藥物在體內(nèi)蓄積[5]。老年患者常伴有其他慢性疾病，多種用藥使得藥物相互作用增多，也會(huì)大大增加ADR的發(fā)生[6]。因此，臨床用藥應(yīng)重視老年人的用藥管理，減少合并用藥，加強(qiáng)用藥教育。

3.3ADR涉及的藥物種類 該院上報(bào)的ADR涉及的藥物種類主要為抗腫瘤藥物、鎮(zhèn)痛藥、腸內(nèi)腸外營(yíng)養(yǎng)制劑等，其中抗腫瘤藥物所占比例最高。引起ADR的抗腫瘤藥物中，以破壞DNA的鉑類配合物最多，代表藥物有卡鉑、順鉑、奧沙利鉑、奈達(dá)鉑等，其抗瘤譜較廣，在臨床上廣泛用于治療睪丸癌、子宮頸癌、卵巢癌和膀胱癌等[6]。其次是以甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、吉西他濱、卡培他濱、培美曲塞等為代表藥物的影響核酸生物合成的藥物和以紫杉醇、多西他賽、長(zhǎng)春地辛、長(zhǎng)春瑞濱等為代表的微管蛋白合成的藥物。程序性死亡受體1(PD-1)抑制劑為近幾年新批準(zhǔn)用于臨床治療的免疫治療藥物之一，其ADR在該院也有報(bào)告。疼痛是腫瘤患者的主要癥狀之一，故而鎮(zhèn)痛藥在該院腫瘤患者治療中的應(yīng)用十分普遍。腫瘤患者往往伴隨著營(yíng)養(yǎng)問題，腸內(nèi)腸外營(yíng)養(yǎng)制劑作為腫瘤患者營(yíng)養(yǎng)支持治療的主要藥物，腸內(nèi)腸外營(yíng)養(yǎng)制劑引起的ADR也為該院上報(bào)ADR的主要部分。為減少患者ADR的發(fā)生，應(yīng)盡量根據(jù)患者情況進(jìn)行個(gè)性化給藥；嚴(yán)格按照說明書給藥，如紫杉醇說明書中明確指出應(yīng)為接受治療患者進(jìn)行預(yù)防性用藥；多藥聯(lián)合時(shí)應(yīng)注意給藥順序，如紫杉醇與鉑類聯(lián)用時(shí)，先用鉑類會(huì)加重紫杉醇的主要毒性。

3.4ADR發(fā)生與給藥途徑的關(guān)系 靜脈滴注為該院抗腫瘤藥物的主要給藥方式，靜脈給藥雖無肝臟首關(guān)效應(yīng)，在體內(nèi)血藥濃度更高，但毒性也更強(qiáng)，更易發(fā)生ADR。與靜脈給藥的相關(guān)的的藥液的類毒素、pH值、滲透壓、微粒等都可能是引發(fā)ADR的原因[7]，輸液速度、輸液器等也可能引發(fā)ADR。在可以采用其他給藥的情況下，盡量避免靜脈給藥，以減少患者ADR的發(fā)生。

3.5ADR累及系統(tǒng)/器官和臨床表現(xiàn) 該院ADR累及系統(tǒng)為血液系統(tǒng)，主要表現(xiàn)為骨髓抑制、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、貧血等癥狀；其次為消化系統(tǒng)、皮膚等，主要與抗腫瘤藥物有關(guān)，與全國(guó)上報(bào)的由抗腫瘤藥物引起的ADR累及器官系統(tǒng)情況基本一致[8]?？鼓[瘤藥物通常無選擇性地抑制所有高增殖細(xì)胞，因此細(xì)胞增殖活躍的骨髓、消化道黏膜更易受累[9]。骨髓抑制是抗腫瘤藥物最常見的ADR，抗腫瘤藥物在抑制或殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)體內(nèi)正常細(xì)胞同樣有毒害作用[10]。其次是消化系統(tǒng)，抗腫瘤藥物具有細(xì)胞毒性，藥物侵入人體時(shí)，機(jī)體可能產(chǎn)生惡心、嘔吐、腹瀉等一系列癥狀，以企圖排除體內(nèi)有害物質(zhì)，是人體對(duì)外來化學(xué)物質(zhì)或毒素的排斥反應(yīng)；還可以引起腸嗜鉻細(xì)胞釋放5-羥色胺(5-HT)等，與迷走神經(jīng)傳入纖維5-HT3受體結(jié)合而造成嘔吐[6]。消化系統(tǒng)ADR也是腸內(nèi)腸外營(yíng)養(yǎng)制劑常見的ADR，在治療過程中輔以胃粘膜保護(hù)劑或5-HT受體抑制劑等可預(yù)防或延緩患者惡心嘔吐癥狀。

3.6ADR報(bào)告人職業(yè)分布 該院1455例ADR報(bào)告主要由藥師上報(bào)(99.45%)。ADR監(jiān)測(cè)是臨床藥師工作中的重要內(nèi)容，雖然臨床藥師是臨床治療的參與者，但往往不能在第一時(shí)間獲取患者的臨床表現(xiàn)變化，可能造成ADR發(fā)現(xiàn)與上報(bào)滯后。臨床藥師應(yīng)加強(qiáng)對(duì)護(hù)理人員與臨床醫(yī)生的ADR知識(shí)宣教。各個(gè)部門通力協(xié)作，可以提高ADR的上報(bào)率。

3.7ADR報(bào)告類型 1455例ADR中，新的ADR 26例(1.78%)。其中新的嚴(yán)重ADR 4例，分別為注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸引起嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)1例；枸櫞酸舒芬太尼注射液引起譫妄1例；人血白蛋白引起胸悶、氣促、血氧飽和度下降1例；順鉑注射液、注射用鹽酸吉西他濱、特瑞普利單抗注射液聯(lián)用引起血小板升高1例。新的及嚴(yán)重的ADR報(bào)告是ADR報(bào)告收集的重點(diǎn)，也是評(píng)價(jià)上市后藥品安全性的重要標(biāo)準(zhǔn)。加強(qiáng)ADR相關(guān)知識(shí)的宣教與培訓(xùn)，將會(huì)提高ADR報(bào)告的質(zhì)量，為患者提供更好的藥物監(jiān)護(hù)。

3.8ADR轉(zhuǎn)歸情況 1455例ADR的報(bào)告中，ADR經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)63.57%，痊愈26.12%，未出現(xiàn)死亡病例，未好轉(zhuǎn)病例(1.24%)。加強(qiáng)ADR處理的相關(guān)培訓(xùn)，提升醫(yī)護(hù)人員處理能力，為患者安全治療提供保障，對(duì)提高ADR轉(zhuǎn)歸具有重要意義。轉(zhuǎn)歸結(jié)果不詳為132例(9.07%)，可能與患者發(fā)生ADR經(jīng)處置后未轉(zhuǎn)歸即出院有關(guān)。

綜上所述，藥物在臨床使用中發(fā)生的ADR情況各異，尤其接受化療的腫瘤患者的免疫系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、肝腎功能受到抑制[11]，ADR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高。醫(yī)護(hù)人員應(yīng)加強(qiáng)對(duì)患者的監(jiān)護(hù)，充分了解患者既往病史，既往用藥情況，提高發(fā)現(xiàn)并上報(bào)可疑ADR的積極性，規(guī)范ADR上報(bào)內(nèi)容，加強(qiáng)對(duì)ADR監(jiān)測(cè)意義的認(rèn)知，重視ADR監(jiān)測(cè)工作。