雌二醇共晶的研究*

郭愛鑫，鞏孝芳，何佳璘，郭一鳴，寧麗峰，陳曉鋒，徐娟，郭穎志，王慧萍，

(1.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院，北京 100730；2.國家衛(wèi)生健康委科學(xué)技術(shù)研究所，北京 100081)

據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年通過臨床試驗(yàn)申請上市的藥物中，約57%的藥物因溶解度和生物利用度低在上市不久即被淘汰。溶解性和生物利用度問題成為嚴(yán)重制約藥物研發(fā)和應(yīng)用的瓶頸[1]。藥物共晶因?yàn)榭梢杂行Ц纳扑幬锢砘再|(zhì)、提高藥物的治療效果而成為新的研究熱點(diǎn)。

雌二醇(estradiol，E2)分子式為C18H24O2，化學(xué)名：雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17-二醇，是最主要也是活性最強(qiáng)的雌性激素。在臨床上主要用于避孕、激素代替療法以及更年期和絕經(jīng)后癥狀[2-9]。雌二醇在生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)屬于Ⅱ類[10]，在水中的溶解度為0.2～5 g·mL-1[11]，并且溶出較慢，相應(yīng)的生物利用度很低(在人體的生物利用度大概是為10%)。所以，采用切實(shí)可行的方法提高其溶解性，是提高雌二醇生物利用度常用策略。

本研究利用多種方法篩選雌二醇共晶，并進(jìn)行評估，以獲得優(yōu)勢共晶，改善雌二醇的生物利用度，增進(jìn)藥物臨床療效。

1 材料與方法

1.1實(shí)驗(yàn)主要試劑 藥物活性成分(API)：雌二醇(華潤紫竹，批號：20160712，含量：99.90%)。溶劑：異丙醇(麥克林，批號：c10475860，含量：99.5%)；乙腈(麥克林，批號：c10392267，含量：99.0%)；正丁醇(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，批號：20150914，含量：99.5%)；正丙醇(西隴化工股份有限公司，批號：1301021，含量：99.0%)；乙酸乙酯(北京化工廠，批號：20160309，含量：99.5%)；正己烷(北京化工廠，批號：20170612，含量：95%)；三氯甲烷(北京化工廠，批號：20150202，含量：99.0%)；環(huán)己烷(麥克林，批號：10511344，含量：99.5%)；二甲苯(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，批號：20150930，含量：99.0%)；二甲亞砜(天津福晨化學(xué)試劑廠，批號：20150907，含量：99.1%)；四氫呋喃(北京化工廠，批號：20190215，含量：99.8%)；二氧六環(huán)(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，批號：20160902，含量：99.5%)；無水乙醇(北京化工廠，批號：20160612，含量：99.7%)；甲醇(天津科密歐化學(xué)試劑有限公司，批號：p1460625，含量：99.9%)；石油醚(北京化工廠，批號：20170316，含量：99.7%)；丙酮(北京化工廠，批號：20151102，含量：99.5%)；95%乙醇(北京東方事博精細(xì)化工有限公司，批號：20170116，含量：95.0%)；二氯甲烷(北京化工廠，批號：20150407，含量：99.5%)；吡啶(北京化工廠，批號：20091203，含量：99.5%)；苯(北京化工廠，批號：20140909，含量：99.5%)。

共晶形成物 (cocrystal formation，CCF)：尿素(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，批號：20171108，含量：99.0%)；乙酰胺(天津大茂化學(xué)試劑廠，批號：20170801，含量：98.5%)。

1.2主要實(shí)驗(yàn)儀器 Smart Apex Ⅱ型X-射線單晶衍射儀(美國Bruker公司)；D/max-2250型粉末X射線衍射分析儀(日本Rigaku公司)；TGA/DSC-1型熱重分析儀(瑞士Mettler Toledo公司)；DSC-1 500型差示掃描量熱分析儀(瑞士Mettler Toledo公司)；紅外光譜儀(美國Perkin Elmer 公司)；Agilent1260型高效液相色譜儀(美國安捷倫公司)；RC806D型溶出儀(天津大學(xué))；Delta320型pH計(jì)(瑞典梅特勒公司)；MS-H-Pro LCD型綜合藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱(上海菁海儀器有限公司)；MS-H-Pro LCD型紫外-可見分光光度計(jì)(上海元析)；FA2104N型電子天平(上海菁海儀器有限公司，感量：0.1 mg)。

1.3實(shí)驗(yàn)方法

1.3.1溶解性試驗(yàn) 稱取樣品定容于(25±2) ℃溶劑，間隔5 min劇烈振搖30 s；觀察30 min內(nèi)樣品的溶解情況。

1.3.2制備方法 ①研磨法：按摩爾比1：1的比例將API和CCF加入球磨罐(研缽)中，加入一定量溶劑，研磨一定時間。②混懸法：按摩爾比1：1的比例將API和CCF投料，加入溶劑和攪拌子，攪拌一定時間，取少量樣品置于濾紙上干燥，PXRD檢測晶相。③蒸發(fā)結(jié)晶法：按摩爾比1：1的比例把API和CCF(配體)溶解在溶劑中，通過溶劑的緩慢蒸發(fā)而獲得共晶。④降溫析晶法：按摩爾比1：1的比例把API和CCF溶解在溶劑中，加熱到一定溫度后，緩慢降溫得到共晶。

1.3.4共晶單晶培養(yǎng)及測試 ①混懸后的溶液離心或?yàn)V過后，濾液置于小燒杯中，封口膜封好，針扎數(shù)小孔，任其揮發(fā)。②取過量的API和CCF，加入EP管中，加入能混懸出共晶的溶劑(一般3～4 mL)，超聲振蕩10～20 min，使API和CCF充分溶解，過濾，揮發(fā)。

1.3.5小量制備樣品 確定合適溶劑，按摩爾比1：1的比例投料，反應(yīng)一定時間后樣品測PXRD，若共晶中沒有原料藥和CCF的峰，過濾(水泵抽濾)，用原溶劑洗滌除去母液(小心洗滌，2或3次)，干燥。干燥后的樣品測PXRD，如沒有雜峰，進(jìn)行純度表征(磁共振譜和元素分析)。

1.3.6晶型樣品表征 ①粉末X射線衍射法(PXRD)：精密稱取原料藥和晶型樣品各50 mg，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。②單晶X射線衍射(SCXRD)：石墨單色器，Mo-K 射線(γ=0.710 73 ?)；溫度：295(2)K；電壓：20 kV；電流：5 mA[12]。③差示掃描量熱法(DSC)：稱取晶型樣品適量，采用程序升溫法對樣品進(jìn)行DSC表征，溫度范圍為：30～200 ℃。④熱重分析法(TG)：采用熱重分析法，對共晶樣品晶型進(jìn)行進(jìn)一步表征研究，確定是否含有溶劑，升溫速率為10 K·min-1。⑤熔點(diǎn)法(MP)：用熔點(diǎn)法對晶型樣品進(jìn)行表征，每個晶型平行測定3次，取平均值。雌二醇的熔點(diǎn)是：175～180 ℃。⑥磁共振(Nuclear magnetic resonance，NMR)：本實(shí)驗(yàn)采用磁共振氫譜，以DMSO為溶劑。

1.3.7穩(wěn)定性研究 ①高溫實(shí)驗(yàn)：將晶型樣品置于60 ℃溫度條件下10 d，并于放置的第0天、第5天和第10天分別取樣。②高濕實(shí)驗(yàn)：將晶型樣品置于25 ℃相對濕度(90±5)%條件下放置10 d，并于放置的第0天、第5天和第10天分別取樣。③光照實(shí)驗(yàn)：將晶型樣品置于光照箱10 d，光照強(qiáng)度設(shè)置為(4500±500)lx，于放置的第0天、第5天和第10天分別取樣。

1.3.8溶解度實(shí)驗(yàn) 溶解曲線測定采用槳法，溶出介質(zhì)：水、pH值1.2的鹽酸-氯化鈉緩沖液、pH值4.5醋酸鹽緩沖液、pH值6.8的磷酸鹽緩沖液、0.2%SDS溶液、0.5%SDS溶液；體積：600 mL；溫度：37 ℃；轉(zhuǎn)速：100 r·min-1。參照溶解度的測定方法進(jìn)行測定。稱取共晶樣品120 mg，置于100 mL三角錐形瓶中，定量移取100 mL溶液加入，搖勻后加入溶出儀的溶杯中再加至600 mL，分別在計(jì)時開始后的5，15，30，60，120，240，300和360 min用注射器抽取樣品，濾過，將濾液照紫外-可見分光光度法，波長為280 mm處測定其吸光度。利用吸光度數(shù)據(jù)對樣品溶解的質(zhì)量百分比進(jìn)行計(jì)算，以時間為橫坐標(biāo)，溶解的樣品的相對量為縱坐標(biāo)分別繪制溶解度曲線[13]。

2 結(jié)果

2.1原料藥表征結(jié)果 雌二醇原料藥的PXRD、IR、TGA-DSC、NMR圖譜分別如圖1所示。雌二醇原料藥的DSC數(shù)據(jù)見表1，雌二醇原料藥熔點(diǎn)：初熔169.2 ℃，終熔179.2 ℃，熔距10 ℃，放置時間久，原料藥中可能含有水分導(dǎo)致熔距增大。

2.2溶解性實(shí)驗(yàn)結(jié)果 結(jié)果表明，雌二醇是一種不易溶于水且也不易溶于有機(jī)試劑的化學(xué)物質(zhì)，在24種溶劑中的溶解性質(zhì)主要分為3類：①溶解溶劑(13種)：丙酮、乙酸乙酯、二氧六環(huán)、乙腈、四氫呋喃、吡啶、三氯甲烷、二氯甲烷、DMF、DMSO、苯、甲苯、二甲苯；②微溶溶劑(7種)：甲醇、乙醇、95%乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、乙醚；③不溶溶劑(4種)：水、正己烷、環(huán)己烷、石油醚。

2.3共晶單晶樣品制備 實(shí)驗(yàn)共得到雌二醇共晶樣品2種：共晶Ⅰ(雌二醇-尿素共晶)；共晶Ⅱ(雌二醇-乙酰胺)，其中共晶Ⅱ?yàn)槭状伟l(fā)現(xiàn)。制備方法：共晶Ⅰ：雌二醇和尿素按照摩爾比1：1混合置于5 mL棕色玻璃瓶中后加入丙酮2～3 mL，磁力攪拌器轉(zhuǎn)速800 r·min-1，攪拌10 h，抽濾后濾液室溫下自然揮發(fā)溶劑培養(yǎng)單晶。共晶Ⅱ：雌二醇和乙酰胺摩爾比1：1混合后加入乙酸乙酯2～3 mL，磁力攪拌轉(zhuǎn)速800 r·min-1，攪拌10 h，抽濾后濾液室溫下自然揮發(fā)溶劑培養(yǎng)單晶。

2.4晶型表征

2.4.1PXRD結(jié)果 共晶在API雌二醇于2θ=11.67°，13.26°，18.28°，26.68°處的強(qiáng)衍射峰消失，在CCF尿素2θ=24.94°，29.61°，31.98°，35.86°，40.78°的特征峰消失，但是共晶在2θ=16.37°，21.42°，22.29°等處出現(xiàn)了新的衍射峰，這些衍射峰不屬于API和CCF，所以判定出現(xiàn)了不同于兩者的新的物質(zhì)。見圖2。制得的共晶在API雌二醇于2θ=11.66°，13.26°，14.59°處的衍射峰消失，在CCF乙酰胺2θ=25.01°，26.948°，31.09°處的特征峰消失，但是共晶在2θ=14.31°，16.04°，20.16°，21.13°等處出現(xiàn)了新的衍射峰，判定出現(xiàn)不同于兩者的新的物質(zhì)。見圖3。

圖2 共晶ⅠPXRD對比圖

圖3 共晶ⅡPXRD對比圖

2.4.2NMR分析結(jié)果 共晶Ⅰ在化學(xué)位移5.4 ppm的位置出現(xiàn)了峰面積為4的新峰，而原本雌二醇中化學(xué)位移為2.1 ppm處的氫原子峰面積為2，2.2 ppm處峰面積為1的峰，現(xiàn)在是成了化學(xué)位移2.2 ppm處峰面積3的峰。見圖4。

圖4 E2及兩種共晶的NMR圖譜

上述圖譜中各物質(zhì)的化學(xué)位移及累計(jì)氫原子的數(shù)量與原料藥雌二醇有所不同，所制備的物質(zhì)的氫原子個數(shù)是各組分的氫原子之和，由此，初步判斷在摩爾比1：1的情況下，所制備的物質(zhì)是雌二醇的共晶或者溶劑合物。

2.4.3SCXRD單晶圖譜 單晶X射線衍射結(jié)果顯示兩種共晶分子比例分別為1：1，4：4，即對共晶Ⅰ來說，一個晶胞內(nèi)包含1分子雌二醇和1分子尿素，而在一個共晶Ⅱ的晶胞內(nèi)包含4分子雌二醇和4分子乙酰胺。見圖5。

圖5 共晶Ⅰ(A)和共晶Ⅱ(B)的單晶圖

2.4.4雌二醇共晶的單晶分析 見圖6、圖7。圖6A、圖7A中可以看出雌二醇和尿素及乙酰胺配體的氫鍵結(jié)合方式及位置，共晶Ⅰ以O(shè)1--H1…O3、N1--H1B…O1等氫鍵相互作用，共晶Ⅱ以O(shè)1--H1…O4、N1--H1B…O1等氫鍵相互作用，藍(lán)色虛線表示分子間的氫鍵相互作用力，具體氫鍵數(shù)據(jù)見表2，3。兩種共晶在晶胞中的排列方式如圖6B、7B所示，兩種共晶的晶體學(xué)數(shù)據(jù)見表4，共晶單晶結(jié)構(gòu)中的各原子的二維平面序列見圖6C、7C。兩種雌二醇的共晶單晶，其中共晶Ⅰ屬于正交晶系，空間群P212121，晶型共晶Ⅱ?qū)儆趩涡本?，空間群為P21。

2.4.5DSC-TAG結(jié)果 尿素熔點(diǎn)132 ℃，TG圖譜在分解(247 ℃)之前有一次明顯的失重(160 ℃)，失重至40%。如圖8所示，共晶Ⅰ在227 ℃時出現(xiàn)尖銳且強(qiáng)的單獨(dú)吸熱峰，具體溫度見表5，與圖9中API雌二醇的熔點(diǎn)(178～179 ℃)和CCF尿素熔點(diǎn)(132 ℃)不同，且高于兩者。在160 ℃時出現(xiàn)尖銳且強(qiáng)烈的單獨(dú)吸熱峰，與API雌二醇原料藥的熔點(diǎn)(178～179 ℃)和CCF乙酰胺熔點(diǎn)(81 ℃)不同，介于兩者之間。見圖8，9。

2.4.6熔點(diǎn)法表征 采用熔點(diǎn)儀對兩種共晶樣品進(jìn)行熔點(diǎn)測定，升溫速率：1.0 ℃·min-1，2種晶型的熔點(diǎn)數(shù)據(jù)見表6。

2.5晶型評價

2.5.1穩(wěn)定性評價 兩種共晶物質(zhì)在高溫、高濕、一定光照條件下的穩(wěn)定性，結(jié)果見表7。穩(wěn)定性PXRD對比圖10中，從上到下依次是：初始雌二醇原料藥；高溫、高濕、光照10 d后的雌二醇原料藥；初始共晶Ⅱ；高溫、高濕、光照10 d后的共晶Ⅱ；初始共晶Ⅰ；高溫、高濕、光照10 d后的共晶Ⅰ。PXRD圖譜中兩種共晶和原料藥的峰位置、峰形狀都沒有發(fā)生明顯的變化。穩(wěn)定性評價結(jié)果表明：與雌二醇原料藥類似，共晶Ⅰ和共晶Ⅱ都是較穩(wěn)定的晶型。

圖6 共晶Ⅰ的氫鍵結(jié)合圖(A)、晶胞堆積圖(B)和單晶結(jié)構(gòu)圖(C)

表2 共晶Ⅰ的氫鍵數(shù)據(jù)表 P21 21 21 R=0.04

2.5.2溶出度評價 溶出度實(shí)驗(yàn)結(jié)果見圖11。

①用pH值1.2介質(zhì)為溶出介質(zhì)時，兩種共晶的累計(jì)溶出度都明顯提高，共晶Ⅱ溶約60%，共晶Ⅰ約溶出47%，而雌二醇原料藥晶型溶出為33%，溶出介質(zhì)區(qū)分度好，溶出速率兩種共晶也高于原料藥晶型。

②用pH值4.5介質(zhì)為溶出介質(zhì)時，共晶Ⅱ溶約46%，共晶Ⅰ約溶出37%，而雌二醇原料藥晶型溶出37%。

③用pH值6.8介質(zhì)為溶出介質(zhì)時，共晶Ⅱ溶約27%，共晶Ⅰ約溶出23%，而雌二醇原料藥晶型溶出17%，溶出介質(zhì)不能很好的區(qū)別開三者。

④用水為溶出介質(zhì)時，300 min晶型I、晶型Ⅱ幾乎沒有溶出。

⑤用0.2%SDS溶液為溶出介質(zhì)時，原料藥晶型累計(jì)溶出20%，共晶Ⅰ溶出25%，共晶Ⅱ溶出29%，且兩種共晶速率高于原料藥晶型，介質(zhì)區(qū)別度不大。

⑥用0.5%SDS溶液為溶出介質(zhì)時，原料藥晶型累計(jì)溶出25%，共晶Ⅰ溶出32%，共晶Ⅱ溶出39%，且兩種共晶速率高于原料藥晶型。

由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，在水中3種物質(zhì)的溶解度小。兩種共晶在6種介質(zhì)中的溶出行為基本一致，都可達(dá)到溶出平衡，沒有達(dá)到完全溶出。在pH值=1.2鹽酸緩沖溶液中，共晶Ⅱ的累計(jì)溶出度比雌二醇原料藥大近2倍，比共晶Ⅰ大1.2倍，且共晶Ⅱ的溶出速率高于共晶Ⅰ。

圖7 共晶Ⅱ的氫鍵結(jié)合圖(A)、晶胞堆積圖(B)和單晶結(jié)構(gòu)圖(C)

表3 共晶Ⅱ的氫鍵數(shù)據(jù)表 P21 21 21 R=0.07

表4 兩種共晶結(jié)構(gòu)參數(shù)表

圖8 共晶Ⅰ(A)和共晶Ⅱ(B)TGA-DSC圖

表5 兩種共晶的放熱峰對比表

圖9 尿素(A)和乙酰胺(B)標(biāo)準(zhǔn)品TGA-DSC圖

表6 兩種共晶熔點(diǎn)數(shù)據(jù)表

表7 兩種共晶的穩(wěn)定性考查數(shù)據(jù)表

3 討論

結(jié)晶是一個復(fù)雜的過程，影響結(jié)晶的因素包括結(jié)晶的工藝和條件以及賦形劑和其他添加劑的影響。近年來，創(chuàng)新藥物研發(fā)領(lǐng)域?qū)λ幬锞脱芯吭絹碓街匾暋?/p>

圖10 共晶Ⅰ、共晶Ⅱ與原料藥的穩(wěn)定性PXRD對比圖

A.0.1 mol·L-1鹽酸溶液(pH=1.2)；B.醋酸溶液(pH=4.5)；C.磷酸鹽緩沖液(pH=6.8)；D.水(pH=7.0)；E.0.2%SDS溶液(pH=7.0)；F.0.5%SDS溶液(pH=7.3)。

FDA近年審批上市的小分子新藥中，涉及晶型的高達(dá)66%?！八幬锞脱芯考夹g(shù)”已成為化學(xué)藥物研究關(guān)鍵技術(shù)之一。2015年版《中華人民共和國藥典》則新增“藥品晶型研究及晶型質(zhì)量控制指導(dǎo)原則”作為新藥研發(fā)及藥物質(zhì)控的參照標(biāo)準(zhǔn)[14]。

所謂共晶，API和CCF按固定化學(xué)計(jì)量比在氫鍵或其他非共價鍵的作用下自組裝形成的超分子復(fù)合物[15]。共晶具有以下特點(diǎn)：①中性分子即可以作為共晶組成部分。②潛在CCF很多，比如藥用輔料、食品添加劑、氨基酸以及其他活性分子[16]。③有效的提高難溶性API的溶解性能，改善藥物的理化性質(zhì)、機(jī)械性能及生物利用度等。形成共晶并沒有打破藥物的共價鍵，原料藥的結(jié)構(gòu)沒有發(fā)生變化，因此開發(fā)已上市藥物的共晶的過程(包括臨床試驗(yàn))和成本要遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于新化學(xué)分子實(shí)體(NCEs)，周期也會大大縮短。所以，目前國內(nèi)對于藥物共晶的研究已經(jīng)成為繼藥物多晶型研究之后的又一個研究熱點(diǎn)。

雌二醇藥理作用為調(diào)控女性的月經(jīng)周期、控制性征、附屬性器官的成熟[20]，臨床使用廣泛可用于更年期綜合征等補(bǔ)充雌激素不足類疾病、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、口服避孕藥等。但其存在生物利用度低(約10%)的不足，因此本課題組致力于尋找其新晶型或共晶以提高藥物的穩(wěn)定性和臨床療效，前期研究已經(jīng)獲得一種雌二醇的新溶劑合物[21-22]。文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，截至目前雌二醇有半水、一水合物，甲醇、乙醇、正丙醇的溶劑合物等形式[23-24]，但共晶研究甚少。

藥物共晶的本質(zhì)是根據(jù)API和CCF的官能團(tuán)互補(bǔ)性來設(shè)計(jì)氫鍵超分子合成子，了解API的結(jié)構(gòu)、官能團(tuán)及所含氫鍵供體和受體的種類、數(shù)目和位置等至關(guān)重要。因此，我們首先對雌二醇的原料藥進(jìn)行了PXRD、溶解性等檢測分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雌二醇不易溶于水也不易溶于有機(jī)試劑，含有兩個醇羥基，理論上能與含有羧基、羰基、氨基等基團(tuán)的化合物形成氫鍵，故可能形成共晶。常用CCF主要有藥用輔料、鹽性藥物中的成鹽離子、食品添加劑等5類。

共晶的制備方法與晶型藥物的制備相同，因此本文采用了研磨法、混懸法等四種制備方式盡可能多的獲得藥物共晶相，表征分析后發(fā)現(xiàn)共獲得雌二醇的2種共晶晶型：共晶Ⅰ雌二醇-尿素共晶和共晶Ⅱ雌二醇-乙酰胺共晶，其中共晶Ⅱ?yàn)槭状伟l(fā)現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)中還得到了雌二醇-甲醇-水合物，也是首次發(fā)現(xiàn)的含有兩種溶劑分子的溶劑合物。表征分析中，SXRD證明了雌二醇存在多晶型現(xiàn)象主要是由于分子構(gòu)象中分子的排列、結(jié)晶溶劑的介入、晶胞參數(shù)等的差異，解釋了非共價鍵作用力在形成共晶的重要作用。結(jié)合PXRD圖譜證明制備的雌二醇晶型物質(zhì)為高晶型純品，為其他晶型表征手段提供了參照基礎(chǔ)。在NMR圖譜中可以看出，新制得各物質(zhì)的化學(xué)位移及累計(jì)氫原子的數(shù)量與原料藥雌二醇有所不同，由此，可以初步判斷所制備的物質(zhì)可能是雌二醇的共晶或者溶劑合物，但還需要進(jìn)一步的檢測來支持。從熱分析圖譜(DSC/TGA)可進(jìn)一步得出兩者是形成新的共晶的結(jié)論。

筆者采用了初步的穩(wěn)定性和溶出度評價對獲得的共晶性質(zhì)進(jìn)行進(jìn)一步探討。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，共晶Ⅰ以及共晶Ⅱ?qū)俜€(wěn)定型，且共晶Ⅱ的溶出性質(zhì)更優(yōu)，證實(shí)通過共晶API的溶解性得到一定改善。共晶提高藥物溶解度和溶出速率時因先溶解為無定型狀態(tài)而常會出現(xiàn)彈跳-傘降現(xiàn)象，本文中并未觀察到此結(jié)果。因此，雌二醇優(yōu)勢共晶的最終確定還需進(jìn)行生物利用度和藥動學(xué)等研究加以判斷。本文通過對雌二醇共晶進(jìn)行了系統(tǒng)的初步篩選和檢測，證實(shí)雌二醇能形成共晶(獲得一種新共晶)，且不同共晶理化性質(zhì)存在差異，為雌二醇的研發(fā)提供了思路和可供參考的數(shù)據(jù)，對提高其臨床藥效和臨床應(yīng)用具有重要的意義。