白細(xì)胞介素-18 與疾病的研究

單 昕，艾迎春

（佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化二病區(qū)，黑龍江 佳木斯 154002）

白細(xì)胞介素-18（interleukin-18，IL-18）為一種細(xì)胞因子，最初命名為IFN-γ 誘生因子（IFN-γinducing factor，IGIF），是由生物學(xué)上無活性的pro-IL-18 經(jīng)蛋白水解作用才能變?yōu)榫哂猩锘钚缘某墒煨螒B(tài)。pro-IL-18 或pro-IL-1β 的切割主要取決于NLRP3 炎性小體中細(xì)胞內(nèi)半胱氨酸蛋白酶Caspase-1 的作用，研究發(fā)現(xiàn)成熟的IL-18 有多種生物功能，可誘導(dǎo)Th1 細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ 的因子，但在IL-12 存在的情況下，它也作用于非極化T 細(xì)胞、NK 細(xì)胞、NKT 細(xì)胞、B 細(xì)胞、DC 和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ，IFN-γ 繼而激活巨噬細(xì)胞以產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子。而當(dāng)不具有IL-12，但具有IL-2 的IL-18 誘導(dǎo)CD4+NKT 細(xì)胞，NK 細(xì)胞產(chǎn)生Th2 細(xì)胞因子，如IL-4，IL-9，IL-13 等，甚至誘導(dǎo)形成Th1 細(xì)胞。此外，具有IL-3 的IL-18 誘導(dǎo)肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞產(chǎn)生IL-4 和IL-13。IL-18 還可以直接激活巨噬細(xì)胞以誘導(dǎo)趨化因子分泌，而NK 細(xì)胞則可以誘導(dǎo)IFN-γ 分泌或刺激穿孔素和FasL 介導(dǎo)的細(xì)胞毒性[1，2]。在不同生物環(huán)境下IL-18 表現(xiàn)出不同的生物學(xué)效應(yīng)，在不同疾病中可能也存在著不同的生物學(xué)效應(yīng)及不同的作用機(jī)制，因此，在不同的疾病中通過對IL-18 的檢測及調(diào)控，有可能為臨床疾病的診療提供新的方向。

1 IL-18 與慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患者數(shù)量的不斷增長影響著全世界人們的生活。因缺乏能準(zhǔn)確代表COPD 各個(gè)臨床表現(xiàn)的連貫動物模型，對人類臨床試驗(yàn)很有幫助的體外數(shù)據(jù)，存在著很大的挑戰(zhàn)[3]。目前對于IL-18 與COPD 的研究表明[4]，在嚴(yán)重的COPD 中，已經(jīng)證明與肺淋巴樣聚集物相關(guān)的IL-18會驅(qū)動IFN-γ 的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致Th1 反應(yīng)的發(fā)生。也有研究發(fā)現(xiàn)[5]，與健康的非吸煙者相比，COPD、哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊（ACO）和哮喘患者的血清IL-17，IL-18 和TNF-α 均升高，這表明這些細(xì)胞因子可能參與了上述阻塞性肺疾病的全身炎癥的發(fā)展機(jī)制，但在小鼠體內(nèi)的相關(guān)性血清中，僅在ACO患者中允許使用IL-18 作為肺受損程度的潛在標(biāo)志。對于動物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)來說，存在著不同的差異，所以IL-18 對COPD 影響的研究任重而道遠(yuǎn)。

2 IL-18 與動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化是一種動脈壁脂質(zhì)滯留引起的慢性炎性疾病，由多種復(fù)雜的生物途徑相互作用導(dǎo)致。動脈粥樣硬化斑塊中的炎癥細(xì)胞互相干擾導(dǎo)致高水平的炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生，這些炎性細(xì)胞因子對動脈粥樣硬化斑塊的組成造成了不利影響。其中IL-18 是造成動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定的原因之一[6]。IL-18 誘導(dǎo)Th1 細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ，刺激內(nèi)皮細(xì)胞上粘附分子的表達(dá)以及巨噬細(xì)胞和血管細(xì)胞上主要組織相容性復(fù)合物II（MHC-II）的表達(dá)，并抑制了膠原蛋白的合成，上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，使動脈粥樣硬化斑塊的纖維帽變薄，易破裂[7]。對于心臟，冠狀動脈粥樣硬化斑塊的積累有可能最終導(dǎo)致冠心病，甚至急性心肌梗死（AMI），最終導(dǎo)致死亡，所以對于評估患者動脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)及是否可以通過調(diào)控動脈粥樣硬化致病因子來降低患病率，都是值得繼續(xù)研究探討。

3 IL-18 與急性肝損傷

急性肝損傷（ALI）是一種危及生命的綜合征，伴有嚴(yán)重的炎癥。IL-18 最初被發(fā)現(xiàn)是源于Kupffer細(xì)胞，可以通過誘導(dǎo)NK 細(xì)胞和CD4+T 細(xì)胞表達(dá)FasL 和激活Fas 介導(dǎo)的Caspase-8 信號傳導(dǎo)來加速成熟IL-18 的釋放[8]。此外，有研究提出了IL-18 在對乙酰氨基酚（APAP）誘導(dǎo)的急性肝損傷中發(fā)揮作用的觀點(diǎn)，成熟的IL-18 上調(diào)肝IFN-γ 和TNF-α，F(xiàn)asL 的潛力似乎都決定了其在藥物性急性肝損傷過程中的作用[9]。Ouzounidis N 等[10]證明，當(dāng)采用小鼠全肝缺血-再灌注損傷（IRI）模型時(shí)，外源性給予白細(xì)胞介素18 受體（IL-18Bp）中和IL-18 能保護(hù)小鼠肝臟免受IRI 損傷。由此可見，IL-18 與不同原因所致的急性肝損傷有著密切的關(guān)系。

4 IL-18 與急性腎損傷

急性腎損傷（AKI）的特點(diǎn)是腎功能的急性下降，可能與多種因素有關(guān)，并與復(fù)雜的病理生理機(jī)制有關(guān)。Wu H 等[11]研究表明，IL-18 在IRI 誘導(dǎo)的AKI小鼠模型中，IL-18 促進(jìn)腎臟損傷的機(jī)制似乎涉及其下游效應(yīng)分子誘導(dǎo)型一氧化碳合酶（iNOS）和TNF-α 的產(chǎn)生和單核細(xì)胞趨化蛋白（MCP-1）介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞浸潤。IL-18 缺陷小鼠對IRI 誘導(dǎo)的AKI具有保護(hù)作用。此外，外源性給予IL-18BP 對IRI 所致的AKI 大鼠腎組織有保護(hù)作用[12]。近期一項(xiàng)研究表明[13]，血清IL-18 是預(yù)測和早期發(fā)現(xiàn)危重癥兒科人群AKI 最好的生物標(biāo)記物，其診斷價(jià)值不僅優(yōu)于血清肌酐和血清尿素，而且優(yōu)于尿IL-18 和胱抑素C（CysC）。但也有研究表明在對比劑誘導(dǎo)引起的急性腎損傷（CI-AKI），出現(xiàn)CI-AKI 和未出現(xiàn)CI-AKI的患者中，未觀察到血清IL-18 水平的顯著差異，獲得的結(jié)果是血清IL-18 不允許作為有效的AKI 生物標(biāo)志物[14]。因此，血清IL-18 與尿IL-18 對于預(yù)測、診斷急性腎損傷及在AKI 的病理機(jī)制和作用還需要在各種原因所致的急性腎損傷患者的大量研究中進(jìn)一步驗(yàn)證，可能成為急性腎的損傷的一種治療手段。

5 IL-18 與急性胰腺炎

急性胰腺炎（AP）是一種嚴(yán)重的胰腺炎癥，其發(fā)病的具體機(jī)制尚不清楚，細(xì)胞因子學(xué)說為目前研究熱點(diǎn)。Gu H 等[15]提出AP 時(shí)受損的胰腺腺泡細(xì)胞能夠產(chǎn)生促炎和抗炎細(xì)胞因子，促炎因子有TNF-α、IL-1b、IL-6、IL-18、IL-19 等，這些細(xì)胞因子與受損的胰腺細(xì)胞分泌的活性氧（ROS）等物質(zhì)一起刺激腺體進(jìn)一步的炎癥發(fā)生。IL-18 通過增加黏附分子和趨化因子的表達(dá)影響中性粒細(xì)胞激活，這可能導(dǎo)致持續(xù)的炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致全身炎癥反映綜合征（SIRS）和多器官功能障礙癥（MODS）。有研究表明[16]，血清IL-18 的水平可以用作AP 患者的炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，可能在評估AP 的嚴(yán)重程度和預(yù)后中起作用，并且IL-18 濃度與住院時(shí)間之間存在正相關(guān)性，其濃度在非生存者中明顯高于生存者。因此，IL-18 可能參與急性胰腺炎嚴(yán)重并發(fā)癥的病理生理，被認(rèn)為是病情嚴(yán)重程度的標(biāo)志。

6 IL-18 與膿毒癥

膿毒癥是一種以感染引起的病理生理和生化改變?yōu)樘卣鞯木C合征，這些改變與加劇的全身性炎癥反應(yīng)有關(guān)，可能導(dǎo)致MODS，死亡率高。感染的嚴(yán)重程度加重是由級聯(lián)反應(yīng)引起的，隨著膿毒癥中自然免疫反應(yīng)不受控制的被激活，巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞識別細(xì)菌產(chǎn)物，導(dǎo)致細(xì)胞因子級聯(lián)反應(yīng)的觸發(fā)，最終細(xì)胞因子自動放大成為細(xì)胞因子風(fēng)暴[17-19]。Eidt MV 等[20]在對膿毒癥患者進(jìn)行血清IL-18 水平比較分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，研究人群的死亡率與IL-18 水平成正比，IL-18 是預(yù)測死亡率的唯一相關(guān)因素。在嚴(yán)重膿毒癥組和膿毒癥休克組中，IL-18 的測定可分別提高對死亡結(jié)果的預(yù)測能力。此外，IL-18 濃度的顯著增加可用于區(qū)分由革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌相關(guān)的膿毒癥。但最近一項(xiàng)研究認(rèn)為[21]，IL-18 的釋放對膿毒癥和膿毒癥休克的預(yù)后沒有影響，但I(xiàn)L-18 是一種具有比降鈣素原（PCT）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）和白細(xì)胞更好的診斷和鑒別性能的生物標(biāo)志物。因此，IL-18 參與膿毒癥病程的發(fā)生與發(fā)展，但其動物試驗(yàn)與臨床試驗(yàn)，并未研究透徹，機(jī)制可能還未完全闡述，仍需進(jìn)一步研究。

7 IL-18 與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種自身免疫性疾病，滑膜組織的成纖維細(xì)胞增生，中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞進(jìn)入滑膜，導(dǎo)致持續(xù)性關(guān)節(jié)炎癥和關(guān)節(jié)損傷。炎癥還會導(dǎo)致滑膜肥大，生成血管翳，RA 的血管翳細(xì)胞表達(dá)促炎細(xì)胞因子、趨化因子和基質(zhì)金屬蛋白酶，促進(jìn)軟骨和骨的進(jìn)行性破壞，侵犯和破壞局部關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)[22]。Dai SM 等[23]人報(bào)道IL-18 通過促進(jìn)T 細(xì)胞的分化和趨化作用，參與了RA 獲得性免疫應(yīng)答的形成和維持。在RA 患者的血清和滑膜組織中濃度升高。因此，IL-18 在RA 的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。研究表明[24]，IL-18 的水平與疾病活性的血清學(xué)標(biāo)記物相關(guān)一致。因此IL-18 可能作為RA疾病活性標(biāo)志物，參與RA 的發(fā)生、發(fā)展。

8 總結(jié)

IL-18 作為一種具有多生物學(xué)效應(yīng)的細(xì)胞因子，參與多種臨床炎癥性，免疫性疾病的病理生理機(jī)制，可能與多種疾病的臨床診斷與治療方案的選擇密切相關(guān)，將來可能成為一種實(shí)驗(yàn)室生物標(biāo)記物。但是，IL-18 在各種疾病中的機(jī)制尚未闡述完全，存在著一定的爭議，需要通過更多的動物試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步研究其生物活性、作用機(jī)制及調(diào)控機(jī)制，而是否可以通過阻斷IL-18 的產(chǎn)生，應(yīng)用IL-Bp 中和IL-18 進(jìn)行疾病的治療也是值得深入研究的，可能會成為臨床疾病治療的突破點(diǎn)。