IL-17 在常見皮膚病中的作用

謝 晗，曾同祥

（1.長江大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，湖北 荊州 434000；2.荊州市中心醫(yī)院皮膚科，湖北 荊州 434000）

IL-17 是一種由IL-17A 到IL-17F 六個成員組成的細(xì)胞因子家族，通過IL-17 受體（IL-17R）復(fù)合物進(jìn)入炎癥反應(yīng)，IL-17 通常指的是IL-17A[1]。除了IL-17B 以外其他的IL-17 家族成員均作為二聚體與IL-17 受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)活性[2]。IL-17A、IL-17F 及其異源二聚體IL-17A/F 具有不同強(qiáng)度的作用；IL-17B、IL-17C、IL-17D 是促炎細(xì)胞因子，其作用尚不清楚。IL-17E（IL-25）參與Th2 細(xì)胞的應(yīng)答。IL-17 大部分通過輔助性T 細(xì)胞17（Th17）產(chǎn)生，Th17 在IL-23 的誘導(dǎo)下生成更多的IL-17，與此同時巨噬細(xì)胞、NK 細(xì)胞和樹突樣細(xì)胞都可以產(chǎn)生。IL-17 具有很多生理功能，包括中性粒細(xì)胞的招募、刺激Th2 以提供對細(xì)胞外生物的有效反應(yīng)、促進(jìn)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-1β 和TNF-α、誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）。IL-17 細(xì)胞通過刺激抗微生肽、促炎性細(xì)胞因子和趨化因子的釋放，在固有免疫防御系統(tǒng)中起到顯著的作用[3]，其過度的產(chǎn)生可能與多種疾病有關(guān)，如哮喘、慢性阻塞性肺疾?。–OPD）、紅斑狼瘡、風(fēng)濕性多肌痛、巨細(xì)胞性動脈炎、白塞病、干眼癥、干燥綜合征、克羅恩病和多發(fā)性硬化癥等。但是，IL-17 的具體作用仍不清楚。IL-17 和Th17 細(xì)胞也被證實與風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、原發(fā)性干燥綜合征、斑禿、白癜風(fēng)等自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。此外，也有研究表明血清中IL-17 水平與皰疹樣皮炎、大皰性類天皰瘡、尋常型天皰瘡等自身免疫性大皰性皮膚病的疾病活動度有關(guān)[4]。IL-17 在炎癥和自身免疫疾病中的作用研究較多，其在腫瘤中的作用仍存在爭議，包括促進(jìn)腫瘤的生長或誘導(dǎo)腫瘤的清除。本文現(xiàn)對IL-17 在銀屑病、特應(yīng)性皮炎（AD）、白癜風(fēng)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、惡性黑色素中的作用進(jìn)行綜述。

1 銀屑病

銀屑病既往被認(rèn)為與Th1 型免疫應(yīng)答有關(guān)，在銀屑病患者外周血中，Th1 型細(xì)胞因子的mRNA 表達(dá)高于正常對照組。銀屑病皮損的組織病理學(xué)特點是表皮角質(zhì)形成細(xì)胞過度增生、棘層肥厚、真皮血管形成和樹突狀細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞的浸潤；而IL-17A 對維持銀屑病斑塊的炎癥反應(yīng)起著關(guān)鍵性的作用。近年來越來越多的研究證實了IL-17A 在銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制中的重要性。研究表明[5]，IL-23/Th17/IL-17 軸是銀屑病發(fā)病的關(guān)節(jié)環(huán)節(jié)，IL-17A 調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中炎癥相關(guān)基因的表達(dá)，導(dǎo)致炎癥細(xì)胞因子、趨化因子和其他介質(zhì)產(chǎn)生。IL-17 與其角質(zhì)形成細(xì)胞表達(dá)受體（IL-17R）結(jié)合促進(jìn)了角質(zhì)形成細(xì)胞的異常分化和增殖及趨化因子（CXCL1，CXCL2 和CCL20）的表達(dá)，從而增強(qiáng)了Th17 和樹突狀細(xì)胞向皮膚的募集及抗菌肽的表達(dá)，并減少細(xì)胞粘附分子的表達(dá)，導(dǎo)致皮膚屏障功能的破壞[6]。Chiricozzi A 等[7]研究顯示，銀屑病患者血液中的Th17 及其細(xì)胞因子的水平高于健康對照組，且Th17 水平升高與患者PASI 之間存在著正相關(guān)。葉柱均等[8]發(fā)現(xiàn)患者血清的IL-17 水平和銀屑病嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，與患者病程無明顯相關(guān)。Leonardi S 等[9]發(fā)現(xiàn)PASI＞10 的患者血清中IL-17 增加高于PASI＜10 的患者。由于IL-17A 在銀屑病免疫發(fā)病機(jī)制中起著非常重要的作用，目前有針對IL-17A 的生物制劑用于銀屑病的治療，此類生物制劑主要通過中和或抑制IL-17A 而發(fā)揮作用，如司庫奇尤單抗在重度斑塊型銀屑病的治療效果顯著。

2 特應(yīng)性皮炎

細(xì)胞因子在特應(yīng)性皮炎（AD）發(fā)病機(jī)制中的作用已得到廣泛重視。IL-4 和IL-13 是患者炎癥和瘙癢的主要原因。Th17 細(xì)胞通過吸引中性粒細(xì)胞聚集，發(fā)揮免疫激活作用。有研究顯示[10]，AD 的兒童IL-17A、IL-17E、IL-17F 和IL-23 血清濃度均升高，且與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)。AD 病變的乳頭狀真皮中頁發(fā)現(xiàn)IL-17A 和IL-17E 水平升高，特別是在急性期。AD 小鼠模型中IL-17E 上調(diào)誘導(dǎo)內(nèi)皮素-1 表達(dá)，而內(nèi)皮素-1 的表達(dá)是引起瘙癢的重要因素[11]。IL-17E 可能導(dǎo)致免疫反應(yīng)向Th2 傾斜，并減少角質(zhì)形成細(xì)胞中絲聚蛋白的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致角質(zhì)化紊亂和皮膚屏障功能受損。林素財?shù)萚12]使用膚悅康洗劑聯(lián)合補(bǔ)脾祛風(fēng)方治療AD，改善癥狀同時也降低了患者外周血及皮損中Th17、IL-17 及IL-23 水平，支持抗IL-17 治療AD 的有效性。由于銀屑病的抗IL-17A 治療會增加中性粒細(xì)胞減少癥和皮膚口腔念珠菌感染的風(fēng)險，且AD 患者比銀屑病患者更容易發(fā)生皮膚和粘膜感染，因此治療時更應(yīng)該謹(jǐn)慎。

3 白癜風(fēng)

白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，病因至今仍然不能完全明確，其色素脫失的病因假說較多。IL-17 是Th17細(xì)胞的主要效應(yīng)體，在啟動T 細(xì)胞誘導(dǎo)的早期炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，能有效介導(dǎo)組織的炎癥反應(yīng)。IL-17 的高度表達(dá)使人體處于高炎癥狀態(tài)，可能會造成皮膚細(xì)胞與組織的損傷，導(dǎo)致黑素細(xì)胞功能破壞，皮膚色素出現(xiàn)脫失，產(chǎn)生白斑，從而導(dǎo)致白癜風(fēng)的產(chǎn)生，并且IL-17 的表達(dá)水平越高，患者炎癥反應(yīng)越劇烈，皮膚的損害越明顯[13]。有研究顯示，尋常型白癜風(fēng)患者外周血中IL-17 及IL-6 水平高于正常對照組，且進(jìn)展期高于穩(wěn)定期，而節(jié)段型與正常對照組沒有顯著差異；因此，有學(xué)者認(rèn)為IL-17、IL-6 在尋常型白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制及活動中有重要作用。Kotobuki Y等[14]的研究證實白癜風(fēng)皮膚中存在Th17 細(xì)胞浸潤，并推測Th17 細(xì)胞會產(chǎn)生細(xì)胞因子，但對黑素細(xì)胞沒有直接作用。因此，細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的存在和Th17 細(xì)胞分泌IL-17A 可能參與白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制。

4 系統(tǒng)性紅斑狼瘡

系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者身體免疫系統(tǒng)持續(xù)激活而釋放大量細(xì)胞因子以及自身抗體來誘導(dǎo)組織的損害。有研究顯示[15]，Th17 細(xì)胞參與了系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病機(jī)制，在誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)及臟器損害中有著關(guān)鍵作用。不同類型、不同年齡新發(fā)SLE 患者血清IL-17A 水平和Th17 細(xì)胞計數(shù)均高于正常人，并且與狼瘡活動指數(shù)、抗雙鏈DNA 抗體滴度以及補(bǔ)體C3 下降水平呈正相關(guān)。陶鵬輝[16]研究表明，血清IL-17、IL-23 及HMGB1 在SLE 患者中顯著高表達(dá)，且與疾病活動性密切相關(guān)，表明IL-17 與SLE 發(fā)病機(jī)制或控制病情有關(guān)。IL-17A 在盤狀紅斑狼瘡、亞急性皮膚紅斑狼瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者皮損中浸潤的T 細(xì)胞也呈高表達(dá)[17]。目前，IL-17 靶向藥物已被批準(zhǔn)用于治療銀屑病和強(qiáng)直性脊柱炎，但由于SLE發(fā)病機(jī)制以及人類免疫環(huán)境的復(fù)雜性，尚未被批準(zhǔn)用于SLE 的治療。

5 惡性黑色素瘤

皮膚惡性黑色素瘤的早期臨床表現(xiàn)主要為痣發(fā)生惡性變化或色素斑點，如短時間內(nèi)出現(xiàn)破潰、增大、以及顏色變化等，發(fā)生率大約占惡性黑色素瘤的90%。由于其外觀與黑色素痣相似，早期難以被發(fā)現(xiàn)，但隨著病情發(fā)展到中晚期，易發(fā)生轉(zhuǎn)移，治療難度加大，復(fù)發(fā)率高，預(yù)后不良，死亡率和惡性程度位居皮膚惡性腫瘤首位[18]。炎癥反應(yīng)和腫瘤血管生成在腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展、轉(zhuǎn)移和侵襲中起著重要作用。IL-17 具有強(qiáng)大的促炎功能，可以介導(dǎo)和維持炎癥反應(yīng)，參與腫瘤微環(huán)境的組成，與腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展密切相關(guān)[19]。Th17 細(xì)胞可根除腫瘤或促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和早期生長仍存在爭議，且Th17 和IL-17 在黑色素瘤中的作用復(fù)雜。有學(xué)者研究了Th17 和IL-17 在小鼠腫瘤模型中的作用，發(fā)現(xiàn)Th17 細(xì)胞能夠激活內(nèi)源性細(xì)胞毒性CD8+T 細(xì)胞，從而消除小鼠黑色素瘤[20]。Muranski P 等[21]報道了Th17 細(xì)胞介導(dǎo)晚期B16 黑素瘤的破壞，其治療效果嚴(yán)重依賴于干擾素（IFN）的產(chǎn)生。IL-17 的促腫瘤作用是通過IL-6-Stat3 信號通路直接作用于腫瘤細(xì)胞實現(xiàn)。Ganzetti G 等[22]研究顯示，黑色素瘤（35 例）患者IL-17 和IL-23 表達(dá)高于普通良性痣，提示IL-17、IL-23 可能參與皮膚黑色素瘤，并對黑色素瘤的侵襲性產(chǎn)生影響。IL-17 可能刺激癌細(xì)胞產(chǎn)生一些血管生成因子（VEGF），從而促進(jìn)腫瘤血管生成，并且可能直接影響腫瘤細(xì)胞在局部微環(huán)境中的生物學(xué)行為，并以此解釋侵襲性黑色素瘤中VEGF 表達(dá)和血管生成的增加。IL-17 具有較強(qiáng)的促血管生成因子和誘導(dǎo)促炎因子能力，可通過作用于成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞促進(jìn)血管生成而起到促進(jìn)腫瘤生長的作用。段文超等[23]研究了90 例皮膚惡性黑色素瘤患者血清IL-17、VEGF 的表達(dá)，結(jié)果顯示觀察組IL-17、VEGF 水平高于對照組，皮膚惡性黑色素瘤血清IL-17、VEGF呈高表達(dá)，其與MVD 呈正相關(guān)，在腫瘤血管生成中起到重要作用。IL-17 可促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞、纖維細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中PGE2、VEGF 等血管生成因子的分泌而使細(xì)胞間粘附分子的高表達(dá)，通過IL-17-VEGF 途徑，刺激轉(zhuǎn)化生長因子等促血管生成因子的產(chǎn)生，促進(jìn)腫瘤血管生成[24]。IL-17 還可結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面受體，上調(diào)VEGF 表達(dá)，誘導(dǎo)炎癥因子表達(dá)，進(jìn)一步加重腫瘤炎癥反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤發(fā)生進(jìn)展[25]。

6 總結(jié)

IL-17 是由活化T 細(xì)胞產(chǎn)生的一種早期炎性細(xì)胞因子,能夠促進(jìn)免疫Th17 細(xì)胞的激活,同時刺激上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等細(xì)胞分泌多種炎癥因子,參與中性粒細(xì)胞的增殖、成熟、分化,誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞凋亡，打破微環(huán)境的平衡，使炎癥因子侵入正常細(xì)胞，引起正常組織損傷，從而使正常皮膚細(xì)胞功能破壞。IL-17 是近些年以來新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子，在炎癥性、自身免疫性和腫瘤性皮膚病發(fā)病過程中起到重要的作用；其強(qiáng)大的促炎癥及促腫瘤作用，與多種皮膚疾病如銀屑病、AD、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、白癜風(fēng)、惡性黑色素瘤的發(fā)病密切相關(guān)，并且通過不同途徑參與了上述疾病，表明IL-17 可能解釋不同疾病之間的聯(lián)系，在共同的致病基礎(chǔ)上，炎癥可以被認(rèn)為是獨特的基準(zhǔn)，而細(xì)胞因子可以作為一個標(biāo)志物及共同的治療靶點。但仍需要更多的臨床研究來證實，進(jìn)一步探究其作用機(jī)制，為炎癥、免疫、腫瘤性皮膚病的診療提供新的理念及思路。