氨基酸在慢加急性肝衰竭病理生理機制中的作用

張警予 趙紅 謝雯

肝硬化是慢性肝病的終末階段，代償期肝硬化可無明顯臨床癥狀，但如果造成損傷的因素持續(xù)存在，將進展為失代償期肝硬化。在整個病程當中，突發(fā)的各種誘因可能引發(fā)肝功能迅速惡化和器官衰竭繼而導致ACLF。大量研究致力于尋找評估治療效果和預后的標志物，而為了找到一個合適的標志物，需要先了解ACLF中全身炎癥反應和器官功能障礙的病理生理機制及二者間的關系。目前我們對于氨基酸在ACLF導致的全身性炎癥和器官衰竭中的作用卻知之甚少。

一、ACLF患者的代謝特征

Zaccherini和Aguilar等[1]發(fā)現(xiàn)，ACLF患者具有其獨特的代謝特點：以蛋白質水解、脂肪水解和線粒體外葡萄糖代謝為特征，有氧糖酵解增加，與磷酸戊糖途徑相關的血中代謝物水平增加，從而抑制線粒體能量產(chǎn)生。與此同時，線粒體外的氨基酸和葡萄糖被用于強烈的合成代謝和能量消耗代謝，支持新生核苷酸和蛋白質合成，為強烈的全身炎癥反應和外周器官供應所需能量[2-3]。AAs的異常代謝還可能對參與炎癥反應的組成成分的功能產(chǎn)生影響，Korf等[4]曾在研究中發(fā)現(xiàn)，ACLF患者的單核細胞表現(xiàn)出一種具有吞噬和炎癥功能缺陷的免疫抑制特征，單核細胞極化處于免疫耐受狀態(tài)且發(fā)生代謝改變，可通過代謝重組恢復其部分功能，如利用谷氨酰胺合成酶的藥理抑制劑將谷氨酰胺注入單核細胞內的三羧酸循環(huán)。Zaccherini和Aguilar等[1]提供的新代謝組學數(shù)據(jù)可能會為代謝物的使用及意義提供新的見解，并有助于評估治療干預的效果。此研究還探討了腎功能惡化在血液代謝物積累中的作用，發(fā)現(xiàn)在ACLF患者中，與沒有腎衰竭的患者相比，單發(fā)腎衰竭患者只有兩種特征性代謝物上調，證實血中代謝物積累的原因不限于此，而是幾種相互獨立的因素共同作用的結果，如膽紅素水平、肝性腦病程度和多器官衰竭等。與此同時，研究統(tǒng)計了ACLF和急性失代償不伴有ACLF(AD)兩組患者的代謝組學數(shù)據(jù)，所以也提供了一個機會來評估從AD患者進展到ACLF的患者體內AAs的代謝順序變化，為ACLF特異性AAs代謝途徑提供了證據(jù)。其中28d內病情發(fā)展為ACLF的AD患者在入組時有8個特征代謝物顯著高于未進展的AD患者，而在28 d內死亡患者的這8個特征代謝物入組時的水平同樣顯著高于28 d后仍存活的患者。

二、ACLF與危重癥患者的共同代謝特征及氨基酸在過程中發(fā)揮的作用

(一)強烈的固有免疫反應 血液代謝物的變化旨在促進強烈的固有免疫反應[1]，研究者觀察了ACLF和AD兩組患者的血液代謝組學結果，預后最差的患者中丙酮酸、乳酸、α-酮戊二酸、草酰乙酸和酰基肉堿升高。但由于缺乏對照隊列，因此很難評估所觀察的疾病特征的特異性。

(二)線粒體功能障礙 ACLF患者與危重癥或敗血癥患者都會發(fā)生線粒體功能障礙[5]，從而抑制產(chǎn)生ATP的脂肪酸β-氧化過程和隨后的氧化磷酸化過程，血液中亞精胺水平的下降也提示了有助于保護線粒體功能的自噬過程的抑制，預示著敗血癥或其他危重疾病結局的發(fā)生[6,7]。

(三)骨骼肌減少 骨骼肌減少癥是肝硬化患者中普遍存在的肌肉異常耗竭的現(xiàn)象，其發(fā)病機制是多因素的，是蛋白質合成和分解不平衡的結果。慢性肝病中營養(yǎng)、代謝和生化異常改變了全身蛋白質穩(wěn)態(tài)。高氨血癥、自噬增加、蛋白酶體活性降低、蛋白質合成減少和線粒體功能受損在肝硬化肌肉衰竭中發(fā)揮重要作用。骨骼肌減少癥的發(fā)生通常與預后差相關[8-10]，在肝硬化患者中，即與ACLF的發(fā)展及預后不良有關[11]。在強烈的合成代謝和(或)分解代謝條件下，肌肉組織蛋白質水解是氨基酸的主要來源之一。 Zaccherini和Aguilar等[1]研究發(fā)現(xiàn)，43%的代謝組學數(shù)據(jù)來源于AAs，共鑒定了9個共同調控的代謝物模塊，AAs是唯一在9個模塊中都存在的一類代謝物，且其中的黃色模塊全部僅由AAs組成，這也說明肌肉蛋白質水解在ACLF過程中的重要性。肌肉組織在危重癥、膿毒癥、肝硬化3種不同情況下的蛋白質水解可能會遵循共同的通路，例如全身的炎癥反應和通過泛素-蛋白酶體途徑介導的肌肉生長抑制素誘導的肌肉生長抑制[12-13]。肝硬化患者體內尿素生成障礙導致高氨血癥的發(fā)生，使得骨骼肌成為肝硬化患者處理氨代謝的替代器官，同時氨也可作為一種應激源，導致細胞蛋白質合成減少，誘導細胞產(chǎn)生類似于氨基酸饑餓的某些特征，并引起肌肉生長抑制素的表達增加，導致骨骼肌減少[1,14-16]。在高氨血癥動物模型中，建議通過降氨療法來恢復蛋白質平衡，從而逆轉骨骼肌減少[17]，補充L-亮氨酸(一種支鏈氨基酸)也可以減少甚至消除蛋白質合成的抑制因素。表明有針對性的營養(yǎng)支持對肝硬化和ACLF患者有潛在益處。代謝組學研究在ACLF中并沒有發(fā)現(xiàn)典型的酮體β-羥基丁酸[1]，可能是ACLF患者體內由AAs生成酮體的過程被抑制，而在敗血癥患者中可觀察到酮體生成的，其活躍程度與動物模型或人類的臨床結局相關[18-19]，提示酮體對患者可能起到保護作用，補充β-羥基丁酸可能是潛在的治療方向。此外，最近的研究表明,酮體的增加可以防止敗血癥引起的肌肉萎縮，酮體生成被抑制可能與其骨骼肌減少癥的發(fā)生有關[18]。

三、其他潛在代謝相關因素的影響

影響人體代謝紊亂的因素復雜多樣，在ACLF患者群體中，代謝產(chǎn)物的細菌來源、與宿主的相互作用、營養(yǎng)狀況或晝夜節(jié)律等仍在研究當中。例如健康個體的幾種代謝物，包括蛋氨酸、酪氨酸、脯氨酸、賴氨酸、苯丙氨酸和亮氨酸，在24 h內表現(xiàn)出顯著的變化，在下午中晚些時候變化幅度最大[20]。

近年來，許多關于ACLF的代謝標志物不斷涌現(xiàn)，為評估ACLF的治療及預后提供了依據(jù)，但仍存在許多問題。目前的研究對于ACLF中氨基酸的代謝特點及作用仍存在許多未知的問題，如ACLF患者的酮體缺乏、蛋氨酸代謝、尿素循環(huán)等代謝通路的異常對外周器官的潛在影響等等，這都有待于進一步的研究解決。