阿柏西普治療新生血管性年齡相關性黃斑變性的應用進展

鄭云燕，張小花，陳敏華，謝 青，彭 立,2

?KEYWORDS:Aflibercept; age-related macular degeneration; clinical application; progress

0 引言

年齡相關性黃斑變性(age-related macular degeneration, ARMD)是全球55歲以上老年人致盲的主要原因，患病率在8.7%左右[1]。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的過表達在新生血管的形成中起著重要作用。新生血管性年齡相關性黃斑變性(neovascular age-related macular degeneration, nARMD)的治療一直都是全球眼科研究的一個重點，抗VEGF藥物的應用，已經(jīng)對nARMD的臨床療效和預后發(fā)生了革命性的改變。目前抗VEGF治療nARMD已成為一線治療選擇。

阿柏西普對血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)親和度高，玻璃體注射后半衰期長，其優(yōu)勢在于降低成本和減少注射頻率。阿柏西普眼內(nèi)注射溶液于2011年被美國食品和藥物管理局(Food and Drug Administration, FDA)批準用于治療nARMD[2]。目前國外已有臨床試驗研究阿柏西普治療nARMD 的療效和預后，而我國2018-05國家藥品監(jiān)督管理局批準阿柏西普(艾力雅，Eylea)用于治療nARMD，國內(nèi)使用時間不長，國內(nèi)大樣本應用的相關研究較少，我們將綜合近幾年國內(nèi)外使用阿柏西普治療nARMD的臨床應用做一綜述，旨在為阿柏西普治療nARMD的臨床用藥提供參考依據(jù)。

1 阿柏西普的藥理學特性和治療nARMD的機制

1.1阿柏西普的藥理學特性阿柏西普是由VEGF受體的兩個蛋白序列(VEGFR-1和VEGFR-2)和免疫球蛋白G1的Fc部分組成的重組蛋白。阿柏西普不僅能與VEGF-A所有亞型高親和力結合，也可與VEGF-B和胎盤生長因子(placental growth factor，PLGF)結合，從而抑制這些受體介導的下游信號傳導。在體外，阿柏西普與人VEGF-A121和-A165亞型的平衡解離常數(shù)(equilibrium dissociation constant，KD)分別為0.36和0.49pmol/L[3]。阿柏西普與VEGF-A的所有亞型均具有高親和力，它與雷珠單抗和貝伐單抗相比，具有更高的親和力。在預測玻璃體內(nèi)VEGF Trap的生物學活性的模型中，與雷珠單抗相比，阿柏西普具有更長的眼內(nèi)存留時間，提示在臨床應用中阿柏西普可能減少使用的劑量[4]。

1.2治療nARMD的機制VEGF家族是促血管生成性細胞因子，在血管內(nèi)皮細胞分裂、增殖及遷徙過程中發(fā)揮著重要作用，能增加血管通透性，與新生血管的形成具有密切關系。脈絡膜下血管萎縮和新生血管形成是nARMD的特征性病變，新生血管形成是nARMD發(fā)生發(fā)展中重要的特點?？筕EGF藥物的使用能夠抑制新生血管生成，減輕黃斑水腫，從而達到治療的作用。阿柏西普作為一種新型的VEGF抑制劑，其與VEGF-A 的結合力是同類抗VEGF藥物如雷珠單抗、貝伐單抗的數(shù)十倍[5]，成為治療nARMD的一個新的選擇。

2阿柏西普治療nARMD的臨床方案

2.1阿柏西普作為初始治療的臨床方案已有文獻報道較多學者將阿柏西普作為nARMD的初始治療選擇藥物，能夠改善nARMD患者的最佳矯正視力(best corrected visual acuity, BCVA)和降低黃斑中心凹厚度(central macular thickness, CMT)[6-11]。

一項隨訪24mo的臨床研究顯示，按照每月注射1次阿柏西普，連續(xù)治療3mo，接下來的9mo每隔2mo注射1次，比較患者治療開始時、治療后12、24mo患者的BCVA以及CMT。結果顯示患者玻璃體腔內(nèi)注射阿柏西普的平均次數(shù)為6次，治療2mo時BCVA中位數(shù)與基線相比有顯著改善，而治療24mo時BCVA中位數(shù)與基線相比沒有統(tǒng)計學意義(P=0.295)。治療12、24mo時CMT與基線比較顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且此期間未發(fā)生嚴重不良事件[6]。Rezar-Dreind等[7]用阿柏西普對不同亞型nARMD進行臨床研究，隨訪12mo后，84%的患者BCVA得到改善或穩(wěn)定，其中出血性脈絡膜新生血管(hemorrhagic choroidal neovascularization, hCNV)的平均BCVA增加最大。治療后nARMD各亞型的平均CMT均有不同程度的下降。而在黃斑平均萎縮面積方面，第12mo時黃斑平均萎縮面積從基線值2.0±3.6 mm增加到4.6±8.6mm，其中色素上皮脫離(pigment epithelium detachments, PED)在12mo時黃斑平均萎縮面積最大，表明阿柏西普在治療各亞型nARMD上均能改善患者的解剖結構和維持視覺功能的穩(wěn)定。一項前瞻性臨床研究顯示，阿柏西普治療nARMD時，納入研究患者36例37眼CMT平均減少128.4μm，73.0%的患者對阿柏西普的治療產(chǎn)生應答效應，阿柏西普能夠提高患者的BCVA和改善黃斑區(qū)結構，且不良事件少[8]。

在遠期療效的研究中，臺灣學者觀察和分析阿柏西普治療nARMD 3a的BCVA和CMT變化，結果顯示與基線BCVA相比，BCVA提高3行以上者占5.1%，提高1～3行者占11.1%，BCVA基本不變或變化不超過1行者占62.6%，BCVA降1～3行者占15.2%，BCVA下降3行及以上者占6%。提示患者在遠期BCVA恢復過程中，BCVA基本不變或變化不超過1行者占多數(shù)。但是在CMT改善方面，CMT由平均基線值359±180μm降低到3a后平均值259±98μm。第1a平均注射次數(shù)為4.63±1.91次，第2a為2.13±2.2次，第3a為1.42±1.79次，說明治療后每年的平均注射次數(shù)在減少。然后學者對患者BCVA和CMT進行多變量因素分析，結果顯示患者最終的BCVA與第1a的BCVA，以及發(fā)病時是否存在PED和第1a是否接受4次以上的注射有關，而患者最終的CMT只與第1a的CMT有關。而且經(jīng)過治療，仍有21.2%的nARMD患者在解剖結果良好的情況下，BCVA仍有下降[9]，說明BCVA恢復和CMT的恢復不完全成比例關系。而另一項單中心、非介入性隊列研究評估抗VEGF藥物治療ARMD患者后10a的視覺和解剖學結果顯示黃斑萎縮是導致視力下降最常見的原因[11]。一項Meta分析顯示使用阿柏西普治療ARMD 1a后，患者BCVA平均增加7.37個字母，且使用2.0mg的常規(guī)劑量患者的BCVA獲益比其他劑量的大[10]，說明2.0mg劑量在臨床上是一個不錯的選擇。

2.2阿柏西普的治療延長方案對于阿柏西普的反應性，常常因人而異，臨床上不同的醫(yī)生采取的使用劑量及治療方案各有不同。目前主流的治療方案有3+PRN(pro re nata)和治療延長方案(treat-and-extend, T&E)。3+PRN方案，即治療的前3mo，每月注射1次，以后每月復診觀察，根據(jù)疾病指征再次進行注射。T&E方案即在治療中逐漸延長治療和隨訪時間，從而找到對于個體患者治療和隨訪的最長間隔。PRN方案已被RESORE研究完善確立，但該方案需要頻繁臨床隨訪來確定是否需要再次治療。臨床上PRN和T&E方案都是為了減少抗VEGF治療帶來的負擔以及能夠保持BCVA穩(wěn)定。

T&E方案是西班牙視網(wǎng)膜專家的首選治療方案，他們認為阿柏西普在體內(nèi)的藥物作用時間較長，該方案可作為臨床常規(guī)使用[12]。同時英國專家小組為T&E方案提出了建議，并根據(jù)視力、光學相干斷層成像顯示的視網(wǎng)膜形態(tài)學特征制定了具體的標準，以達到延長注射間隔，減少注射次數(shù)、維持穩(wěn)定視力的目的，并提出與PRN方案相比，T&E方案的長期效應更強，可達到預測未來nARMD治療需求的目的[13]，T&E方案可作為治療nARMD的標準治療方案之一。澳大利亞學者的研究結果表明T&E方案在抗VEGF治療的第1a就展示了高度個性化的治療模式及收益[14]。在使用阿柏西普治療nARMD的方案選擇中，更多的專家選擇了T&E方案。

日本學者對T&E方案在nARMD治療中的有效性和安全性進行了研究，該研究中患者前3mo每月接受1次2mg 的阿柏西普注射，隨后在16wk時被隨機分為間隔2、4wk兩組隨診，根據(jù)情況決定是否再次注射，52wk時，間隔2、4wk注射組的平均注射次數(shù)分別為7.2和6.9次，平均最后一次注射間隔分別為10.7、11.8wk。52wk時，間隔2、4wk方案組患者的BCVA平均增加9.0 和 8.4個字母，96wk時BCVA平均增加7.6和6.1個字母。52wk時兩組CMT平均減少126.1和134.4μm，96wk時兩組CMT平均減少125.3和130.5μm，96wk后，兩組的平均注射次數(shù)均為10.4次，差異無統(tǒng)計學意義。研究表明治療52wk時阿柏西普的應用明顯改善了患者的視功能和解剖結構，且能維持到96wk，間隔2、4wk組的結果相似，均無嚴重不良反應[15]。Garweg[16]根據(jù)T&E方案隨診24mo，結果顯示62.9%的患者疾病穩(wěn)定，平均注射11.9次，平均視力提高6.9個字母。43.0%的患者在病情穩(wěn)定前提下，眼內(nèi)注射阿柏西普的間隔期≥12wk，T&E方案值得借鑒[16]。

另一項前瞻性隨機臨床試驗也對比分析了T&E方案，將52例nARMD患者前3mo每月1次的阿柏西普治療后隨機被分到兩種不同的治療延長方案里，即中度治療延長方案(treat-and-extend protocol with moderate extensions, T&Em)和快速延長治療延長方案(treat-and-extend protocol with rapid extensions，T&Er)。T&Em方案為治療一次后間隔時間延長1wk，最長可達12wk，然后間隔時間延長2wk，最長可達16wk。T&Er方案即間隔時間首先延長至8wk，然后每次延長2wk，最長可達16wk。隨訪1a后T&Em方案患者的CMT較基線值平均減少194.3±153.6μm，T&Er平均減少194.2±176.6μm，差異無統(tǒng)計學意義。T&Em組BCVA較基線值平均增加10.3±11.5個字母，T&Er方案平均增加11.4±10.6個字母, 差異無統(tǒng)計學意義。T&Em注射平均間隔為8.5±2.2wk，總注射次數(shù)為8.64±1.58次。T&Er組注射平均間隔為10.3±2.8wk，總注射次數(shù)為6.96±0.79次(P= 0.017；P< 0.001)。兩組患者在BCVA改善和CMT降低方面差異無統(tǒng)計學意義，但是T&Em組的平均注射間隔比T&Er組短，總注射次數(shù)增加，差異有統(tǒng)計學意義，T&Er組中48%患者在1a后達到12wk或更長時間的治療間隔。1a后，T&Em和T&Er方案在解剖學改善和提高視功能方面的效果是相當?shù)?，而T&Er方案的注射次數(shù)較少[17]。此外，Yang等[18]研究報道在阿柏西普的T&E方案治療下，nARMD患者的視力維持可長達4a。

2.3阿柏西普作為二線補充或轉(zhuǎn)換治療方案在抗VEGF治療過程中，部分患者對藥物治療無反應，有文獻報道無反應者占比可達22.2%[19]。臨床上當進行一種抗VEGF藥物無效或者無反應時，我們會考慮轉(zhuǎn)換藥物。相關文獻已報道阿柏西普作為其他抗VEGF藥物治療無反應的二線治療選擇[20-22]。

Queguiner等[20]回顧性分析33例38眼使用雷珠單抗治療出現(xiàn)次優(yōu)反應者或者復發(fā)的ARMD患者改用阿柏西普進行治療。結果顯示無論“轉(zhuǎn)換”的原因是什么(療效喪失、呼吸急促、耐受問題)，視力隨時間的推移沒有發(fā)生變化，解剖學改善療效相當，但是在“次優(yōu)”患者中，從雷珠單抗切換到阿柏西普的患者明顯減少了隨訪次數(shù)和注射次數(shù)。芬蘭學者對1 172例ARMD患者接受共計232 568次的玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物進行統(tǒng)計分析，結果顯示使用阿柏西普作為二線治療可能會減少新的視功能損害，阿柏西普是二線補充治療一個不錯的選擇[21]。

Koike等[22]研究雷珠單抗轉(zhuǎn)換到阿柏西普的療效，納入研究的11例患者最初都接受3mo的雷珠單抗治療，隨后換成阿柏西普治療，其中2例(2/11)患者出現(xiàn)無反應，9例(9/11)出現(xiàn)對阿柏西普快速反應，4例(4/11)延長了注射間隔，由之前注射間隔6.73wk延長到9.27wk。BCVA和CMT變化在切換前后無統(tǒng)計學意義，所以從雷珠單抗轉(zhuǎn)換到阿柏西普可能對一些對阿柏西普有快速反應的ARMD患者更有益。

2.4阿柏西普與其他藥物療效比較在臨床上也有很多研究將阿柏西普的療效與其他藥物進行對比。Gillies等[23]對比雷珠單抗和阿柏西普分別治療ARMD后24mo的黃斑萎縮差異，入組患者前3mo分別接受每月1次雷珠單抗0.5mg和阿柏西普2.0mg，3mo后根據(jù)T&E方案進行治療，在24mo時兩組黃斑萎縮的發(fā)生及生長速度沒有顯著差異。一項隨訪3a的臨床研究顯示，雷珠單抗與阿柏西普在治療nARMD中，在視力提高和降低CMT方面沒有統(tǒng)計學差異[24]。雷珠單抗和阿柏西普治療伴有nARMD合并青光眼患者，結果顯示兩組患者抗VEGF治療后黃斑水腫減輕，視力提高，無眼壓改變，視盤深度及寬度變化無統(tǒng)計學意義。在眼壓、視盤寬度和深度無統(tǒng)計學顯著變化的情況下，玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗和阿柏西普均可被認為是nARMD合并POAG的患者的安全選擇[25]。

文獻報道在反應應答研究方面，與雷珠單抗相比，接受阿柏西普治療的患者在應答的快速反應期更大地提高了BCVA和減少了CMT，在治療的維持期，兩組之間的BCVA和CMT差異無統(tǒng)計學意義?？筕EGF治療ARMD是一種有效的治療方法，但也有部分患者可能出現(xiàn)無陽性反應或出現(xiàn)速發(fā)型過敏反應的風險[19]。Sarwar等[26]對阿柏西普和雷珠單抗治療nARMD患者視力和形態(tài)學結果的影響研究的綜述表明，目前關于每種藥物不良反應的現(xiàn)有信息表明，阿柏西普的安全性與雷珠單抗相當，且與每月給藥方案相比，間隔2mo的給藥方案減少了治療次數(shù)，因此有可能減少治療負擔和與頻繁注射相關的風險。國內(nèi)學者對比了雷珠單抗和阿柏西普治療ARMD患者外層視網(wǎng)膜管狀結構(outer retinal tubulation，ORT)的影響，結果顯示兩組患者基線以及治療后6mo后差異均無統(tǒng)計學意義[27]。

但是不同的治療方法和不同治療方案在臨床實踐中的差異，也會影響兩種藥物的治療的平均有效性[28]，所以對患者治療方案的選擇非常重要。

2.5阿柏西普的新劑型阿柏西普眼內(nèi)注射溶液是我們目前常用的眼科劑型，而阿柏西普靜脈注射液最近也應用于眼科臨床治療ARMD中。阿柏西普靜脈注射液有兩種規(guī)格，100mg/4mL和200mg/8mL，是一種高性價比、強效的血管內(nèi)皮生長因子拮抗劑，是一種結合可擴散血管內(nèi)皮生長因子的重組融合蛋白，被批準用于轉(zhuǎn)移性結直腸癌的治療。它的分子結構與阿柏西普眼內(nèi)注射溶液相同，其復合后的成本與貝伐單抗類似，因其價格便宜，因此在臨床上對于視網(wǎng)膜血管性疾病是一個有吸引力的選擇[29]。

Singh等[30]對反復玻璃體腔內(nèi)注射阿柏西普靜脈注射液≥10次的ARMD患者的41眼進行觀察，注射后1mo內(nèi)無全身不良事件發(fā)生，其BCVA較基線值有顯著改善，CMT明顯降低。隨訪12mo后，急性虹膜睫狀體炎、眼內(nèi)炎、進展為白內(nèi)障各發(fā)生1眼，提示阿柏西普靜脈注射液是一種安全可靠的眼用藥物。

文獻報道視網(wǎng)膜色素上皮細胞毒性、動物組織學切片和視網(wǎng)膜電圖的相關研究已經(jīng)證明了阿柏西普靜脈注射液的安全性，且結合來自世界各地不同眼科中心的四十多份臨床文獻也證明了其有效性。且在1.25mg/0.05mL和2.5mg/1.0 mL劑量之間，沒有明顯的視功能或解剖結果差異，可以作為臨床治療的一個選擇，特別是在低收入和中等收入國家，其受歡迎程度正在增加[29]。隨著更多研究及臨床應用的發(fā)展，阿柏西普靜脈注射液在眼科臨床領域的應用有不錯的前景。

3藥物安全性及局限性研究

抗VEGF治療nARMD已經(jīng)是目前常用且推薦首選的方法，但是反復的玻璃體腔內(nèi)注射仍有一定風險，阿柏西普與其他抗VEGF藥物一樣可致患者結膜下出血、眼內(nèi)感染、眼痛、眼壓增高、白內(nèi)障和玻璃體后脫離等。

一項隨機雙盲干預研究將糖尿病視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈阻塞和ARMD引起的黃斑水腫患者隨機被分為兩組，一組接受每月1次玻璃體腔內(nèi)注射1.25mg/0.05mL的阿柏西普靜脈注射液，另一組接受每月1次玻璃體腔內(nèi)注射2mg/0.08mL的阿柏西普靜脈注射液治療，兩組均進行3次治療，隨診期間眼部不良事件有1眼結膜下出血，6眼注射30min后眼壓為21mmHg,3眼注射1d時出現(xiàn)輕度疼痛。治療均顯著提高患者BCVA及降低CMT，1.25mg/0.05mL和2mg/0.08mL的阿柏西普方案具有相似的安全性，并且沒有任何重大的意外不良事件[31]。

玻璃體腔內(nèi)反復注射抗VEGF藥物有發(fā)生心動過速的風險。有研究調(diào)查結果顯示少數(shù)ARMD患者在反復注射阿柏西普后會出現(xiàn)心動過速，而且更容易發(fā)生在有視網(wǎng)膜色素上皮下病變且無視網(wǎng)膜內(nèi)水腫的患者中[32]。在阿柏西普治療ARMD的研究中，8例(12.7%)患者出現(xiàn)早期心動過速或出現(xiàn)呼吸急促，這是長期使用抗VEGF治療ARMD患者面臨的一個重要臨床問題[19]。文獻報道玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物有增加血管栓塞事件發(fā)生的風險。有學者對玻璃體腔注射阿柏西普治療ARMD患者的凝血參數(shù)做了研究，記錄分析入組的47例初治患者給予第1次玻璃體內(nèi)注射前和治療后30d的凝血參數(shù)如血小板計數(shù)、血漿纖維蛋白原和d-二聚體水平、功能性凝血參數(shù)，如凝血酶原時間、國際標準化比值、活化部分凝血活酶時間等。結果顯示單純玻璃體腔注射阿柏西普治療初發(fā)性ARMD，給藥1mo后各項凝血參數(shù)變化無統(tǒng)計學意義[33]，結果顯示采用阿柏西普治療并未對患者的凝血功能產(chǎn)生重大影響。玻璃體內(nèi)注射阿柏西普期間，患者的黃斑功能不斷得到改善，而多次治療后，黃斑區(qū)周圍視網(wǎng)膜錐細胞功能下降，提示玻璃體內(nèi)注射阿柏西普可能對黃斑區(qū)周圍正常視網(wǎng)膜功能有不良影響[34]。

總體而言，阿柏西普的臨床應用是安全的，出現(xiàn)的不良反應可在短期內(nèi)處理恢復，且無嚴重不良反應發(fā)生，但是在使用過程中，我們?nèi)匀恍枰⌒闹斏鳎矐粩嘣黾友芯繕颖緮?shù)量和進行更長期的隨訪。

4阿柏西普應用的展望

日本學者對使用阿柏西普治療nARMD的研究發(fā)現(xiàn)患者的生活質(zhì)量與視力密切相關，良好的視功能能夠提高患者的生活質(zhì)量[35]，阿柏西普的出現(xiàn)給了nARMD患者希望。綜上所述，阿柏西普作為治療nARMD 的一種新型藥物，能與大多數(shù)VEGFR 廣泛結合且親和度高，減輕黃斑水腫，恢復黃斑解剖學結構，提高患者視力，改善生活質(zhì)量，在其臨床療效上有著明顯的優(yōu)勢。且阿柏西普半衰期長，相對其他抗VEGF 藥物能維持更長時間的眼內(nèi)藥物濃度，能夠減少玻璃體腔內(nèi)注射頻次，減少因頻繁反復注射導致的眼部及全身并發(fā)癥，可作為初始治療，亦可作為轉(zhuǎn)換藥物的二線治療。