基于CT 的骨骼肌參數診斷腫瘤病人肌少癥

王青青 蘇曉雨 彭玉曉 劉風俠*

肌肉減少癥，簡稱肌少癥。2010 年歐洲老年肌減少癥工作組[1]將其定義為進行性、廣泛性骨骼肌質量減少和力量下降及由此造成機體功能和生活質量下降，甚至死亡的綜合征；并將骨骼肌質量、肌力和機體功能等三方面作為肌少癥的診斷標準。2019 年亞洲肌少癥工作組[2]認為肌肉力量和機體功能減退都是骨骼肌質量下降的結果。人們越來越多地認識到全身炎癥反應作為癌癥病人骨骼肌質量損失的統(tǒng)一機制的重要性[3]。由于肌少癥與多種惡性腫瘤病人的不良結局有關[4]，因此肌少癥被列為常規(guī)術前和化療前的評估內容。CT 是測量骨骼肌質量的金標準，也是腫瘤病人進行診斷和檢測疾病進展的常用工具。目前國內外尚沒有CT 診斷肌少癥的統(tǒng)一標準。第三腰椎骨骼肌指數（skeletal muscle index at the third lumbar vertebra，L3 SMI） 和腰肌指數（psoas muscle index,PMI）均適用于評估不同類型腫瘤病人的肌少癥，可預測腫瘤術后并發(fā)癥和死亡率；腰肌體積（total psoas volume，TPV)和骨骼肌密度（skeletal muscle density，SMD）可與相關骨骼肌參數聯(lián)合應用來評估肌少癥，會增加腫瘤預后的預測能力；骨骼肌度量（skeletal muscle gauge，SMG)在預測與治療有關的毒性能力較強，可在化療前應用；而對于非腹部腫瘤病人來說，頭頸部腫瘤病人可應用第三頸椎 SMI（SMI at the third cervical vertebra，C3 SMI）來評估肌少癥，胸腔腫瘤病人則可應用第四胸椎或第一腰椎SMI。本文就CT 測得的部分骨骼肌參數在診斷腫瘤病人肌少癥中的應用進行綜述。

1 基于CT 的骨骼肌參數及其在腫瘤病人肌少癥中的應用

1.1 L3 SMI L3 SMI 定義為第三腰椎水平橫截面下所有骨骼?。ㄑ蠹　⒇Q脊肌、腰方肌、腹橫肌、腹外斜肌、腹內斜肌）的總面積除以身高平方所得到的值。研究[5]表明，第三腰椎骨骼肌面積（skeletal muscle area，SMA）可以代表全身骨骼肌質量，已廣泛應用于癌癥病人肌少癥的檢測。L3 SMI 目前也被作為營養(yǎng)評估的手段，廣泛用于評估腫瘤預后[6]；但關于其截斷值沒有達成統(tǒng)一的標準。目前L3 SMI 截斷值有3 種。Prado 等[7]研究了250 例患有呼吸系統(tǒng)或胃腸道惡性腫瘤的加拿大肥胖病人，結果顯示與預后相關的L3 SMI 最佳截斷值，即男性<52.4 cm2/m2，女性＜38.5 cm2/m2，目前該截斷值被廣泛使用。Martin等[8]研究了1 473 例肺或胃腸道惡性腫瘤病人，利用最佳分層來確定與死亡率增加相關的閾值，并且基于體質量指數（BMI）分組后再確定L3 SMI的截斷值，結果顯示當BMI≥25 kg/m2時，男性L3 SMI<53.0 cm2/m2，女性 L3 SMI<41.0 cm2/m2；當BMI＜25 kg/m2時，男性 L3 SMI<43.0 cm2/m2，女性L3 SMI<41.0 cm2/m2。歐洲國際共識[9]定義男性L3 SMI<55 cm2/m2，女性 L3 SMI<39 cm2/m2。在國外現(xiàn)已廣泛應用CT 所得的L3 SMI 來診斷肌少癥；但是，由于腫瘤位置的不同，常規(guī)CT 掃描不一定都包括第三腰椎，僅因檢查肌少癥再額外進行腹部CT掃描，不僅會增加輻射暴露，而且增加病人的經濟負擔。

1.2 PMI PMI 定義為雙側腰大肌橫截面積/身高的平方，第三腰椎水平的PMI 最常用。該方法已被用來預測不同類型癌癥的手術并發(fā)癥，在對大腸癌、肝癌、腎癌、膀胱癌、膽管癌的研究中顯示，PMI與術后并發(fā)癥有相關性。Hamaguchi 等[10]研究了適用于定義亞洲人群肌少癥骨骼肌質量的臨界值，結果顯示PMI 和L3 SMI 之間具有強相關性（r=0.737，P<0.001），PMI 截斷值男性為 6.36 cm2/m2，女性為3.92 cm2/m2。由于腰大肌面積僅占第三腰椎處SMA的10%，因此有研究[11-12]參考L3 SMI 的截斷值確定PMI 截斷值男性為 545 mm2/m2，女性為 385 mm2/m2。Peyton 等[13]研究了接受根治性腎切除術的Ⅲ期和Ⅳ期腎癌病人，基于性別特定的PMI 下四分位數來定義肌少癥，結果顯示肌少癥會增加術后Clavien Ⅲ級或更高級別并發(fā)癥和淋巴結陽性的風險，PMI 可作為識別晚期腎癌術后高并發(fā)癥風險的有用工具。Richards 等[14]研究了PMI 與結直腸癌術后結局的相關性，結果顯示肌少癥會增加術后住院時間和1 年的死亡率，肌少癥也與術后總并發(fā)癥和嚴重并發(fā)癥相關。由于CT 較容易識別平臍水平（第四腰椎水平附近）的腰大肌，故Ozeki 等[15]評估了平臍水平的PMI，結果顯示在肺鱗狀細胞癌病人中PMI 與總生存期和無病生存期顯著相關；然而在肺腺癌病人中，PMI 對預后并沒有影響。

PMI 可以作為腫瘤術后并發(fā)癥和死亡率的預測因子。盡管測量第三腰椎SMA 時涵蓋所有腰肌群，并考慮到脂肪和其他組織，但臨床應用仍需要一種更有效和更具成本效益的估算瘦肌肉質量的方法。Jones 等[11]研究了100 例結直腸癌病人，通過將第三腰椎水平腰大肌的長度和寬度相乘，可以直接計算腰肌面積，對比專業(yè)軟件所測得的值，兩者具有良好的相關性。測量腰大肌面積方法簡單、耗時少，且避免了進一步輻射。然而，Rutten 等[16]的研究表明PMI 不能替代L3 SMI 預測卵巢癌病人的生存，僅僅測量腰大肌會忽略有關剩余骨骼肌的重要信息，而且腰大肌容易受到腰椎退行性疾病的影響。因此，對于既往有脊柱手術病史、腰背痛、腰椎不穩(wěn)、脊椎骨折和畸形的腫瘤病人不應通過腰大肌分析來確定肌少癥。

1.3 TPV TPV 為雙側腰大肌三維體積的總和。近年來隨著影像技術的發(fā)展，相較于橫截面積，體積作為三維概念已逐漸成為臨床診斷和評估的主要工具[17]。Amini 等[18]對 763 例因胰腺癌行胰腺切除術的肌少癥病人進行回顧性研究，比較TPV 與腰肌面積（total psoas area，TPA）對胰腺癌術后的影響，該研究基于性別特定的TPA 和TPV 下四分位數來分別定義肌少癥，結果顯示相較于TPA 肌少癥，TPV 肌少癥與胰腺癌病人術后并發(fā)癥發(fā)病率升高以及長期生存率降低有關。Noguchi 等[19]研究顯示PMI 和TPV 之間有很強的相關性（R2=0.950 2）。Matsubara等[20]研究發(fā)現(xiàn)，第三腰椎水平的SMA 與TPA、TPV與TPA 以及 TPV 與SMA 之間均有相關性，r 分別為 0.629、0.616 和 0.614，TPV 在預測預后方面優(yōu)于SMA 和TPA，高TPV 與上皮性卵巢癌病人的無進展生存期和總生存期顯著相關。

TPV 可能是預測腫瘤術后預后不良的潛在生物標志物。與一維或二維標度的常規(guī)測量相比，三維標度的體積測量更準確。TPV 相比單個腰肌橫截面積能夠更全面地評估肌肉，但對于檢查設備的要求更高。目前該指標應用較少。

1.4 SMD SMD 是骨骼肌的平均放射密度（HU），常用的是第三腰椎SMD。SMD 具有影像學特征，該值低提示骨骼肌有脂肪浸潤（肌脂肪變性），導致骨骼肌質量下降[21]。Brown 等[22]在 1 924 例Ⅰ~Ⅲ期結腸癌病人的隊列研究中發(fā)現(xiàn)，與SMD 穩(wěn)定的病人相比，SMD 下降較大的病人（≥2 個標準差）的全因死亡率的風險比為1.61。SMD 是Ⅰ~Ⅲ期結腸癌病人全因和癌癥特異性死亡的危險因素。Kroenke 等[23]研究了3 262 例結腸癌病人，SMD 的最佳分層臨界點女性為32.5 HU，男性為35.5 HU，SMD 下降的病人相比SMD 正常者，其總體死亡率和結腸癌特異性死亡率較高；同時，具有低SMD 和低SMI 的病人總體死亡率[風險比（HR）=2.02，95%CI=1.65~2.47]和腫瘤特異性死亡（HR=2.54，95%CI=1.91~3.37）風險最高。在1 473 例肺癌和胃腸道腫瘤病人中，低SMD 是一個顯著的預后陰性預測因素[24]。對于不可切除的胰腺癌或遠端膽管癌病人來說，L3 SMI 對存活率沒有影響，但低SMD 與全身炎癥的發(fā)生相關，可降低生存率[25]。Lee 等[26]研究表明在分期手術和輔助放化療期間，晚期子宮內膜癌病人發(fā)生SMD 下降，SMD 丟失與不良生存率獨立相關。Wagner 等[27]將腰大肌密度作為診斷肌少癥的標準，結果顯示低腰大肌密度能預測胰腺癌術后并發(fā)癥和死亡率。

由于骨骼肌中的脂肪含量會影響橫截面積的測量，而SMD 測量無需對性別、身高和體質量進行標準化，且與SMI 有獨立的預測價值，因此同時測量SMD 與SMI 對腫瘤預后的預測能力更強[28]；但也有研究[29]顯示在接受一線化療的非小細胞肺癌病人中，SMD 與腫瘤預后之間缺乏相關性；在非轉移性乳腺癌病人的研究中也未發(fā)現(xiàn)存活率與SMD 之間的關系[30]，SMD 的作用尚有爭議。

1.5 SMG SMG 定義為 SMI 與 SMD 的乘積，單位為 AU。Weinberg 等[31]研究表明 L3 SMI 與 SMD 相關性很小，并且現(xiàn)有文獻支持SMI 和SMD 的獨立預后能力，因此該研究提出了骨骼測量的數學組合。Shachar 等[32]研究了接受紫杉烷類一線化療的轉移性乳腺癌病人，采用CT 評估第三腰椎水平SMA 和SMD，結果顯示SMG 與3~4 級化療毒性反應和治療失敗的時間顯著相關，SMG 也是病人總體生存率的重要預測指標。在結直腸癌病人中，SMG 與5-氟尿嘧啶毒性的相關性高于SMI 或SMD[33]。Lin 等[34]為建立胃癌術后并發(fā)癥預測模型研究了594 例胃癌切除術后的病人，對比SMI、SMI 加握力、SMG、SMG 加握力4 種風險模型，SMG 加握力模型的受試者操作特征（ROC）曲線下面積（AUC）最大（AUC=0.614，P<0.01），而且該模型預測術后并發(fā)癥更準確（C 指數=0.792）。Lu 等[35]分析了 221 例胃癌切除術后病人，分別測量了第三腰椎水平左右腰大肌面積和腰肌密度，結果表明總腰肌度量（total psoas gauge）不僅可以更準確地預測胃癌術后并發(fā)癥和術后總生存期，而且與術后肝轉移有關。

SMG 結合了 SMI 和 SMD 2 項 指 標，SMI 與SMD 的乘積提供了個體骨骼肌質量和數量的綜合度量。在預測與治療有關的毒性和術后并發(fā)癥方面能力較強，建議在化療前和術前評估使用。值得注意的是，SMG 是通過骨骼測量值（SMI×SMD）簡單相乘而得出的，在假設SMI 和SMD 的權重相等條件下，但是這種假設是否會影響結果尚不清楚，SMG的預后價值尚需要更多病例的研究來證實。

1.6 C3 SMI C3 SMI 為第三頸椎水平橫截面下所有骨骼肌（胸鎖乳突肌、椎旁肌肉）的總面積除以身高平方得到的值。Bril 等[36]研究表明在第三頸椎水平上對骨骼肌質量的評估既簡單又可靠，并且可以在頭頸部惡性腫瘤的常規(guī)影像檢查中進行。Swartz等[37]研究了采用頭頸CT 評估頭頸部惡性腫瘤病人骨骼肌質量的可行性，將第三頸椎作為參考點，該水平在CT 上可以很好地被識別；結果顯示第三頸椎肌肉橫截面積與第三腰椎橫截面積相關性較高（r=0.785）；采用多因素線性回歸分析可得出預測方程，即第三腰椎肌肉橫截面積（cm2）＝27.304+1.363×第三頸椎肌肉橫截面積（cm2）-0.671×年齡(歲)+0.640×體質量（kg）+26.442×性別賦值（男性 2，女性1），決定系數R2為0.793，方程擬合效果較好。由于原發(fā)性腫瘤或淋巴結轉移的存在會影響頭頸CT 掃描對頸部肌肉的評估，在Swartz 的研究中，淋巴結轉移導致了11%頭頸部惡性腫瘤病人CT 所測得的胸鎖乳突肌面積減少，而超過96%的病人可以測量椎旁肌肉面積，故針對胸鎖乳突肌的缺少情況，可以將所測得的正?；蚴苡绊戄^小的一側胸鎖乳突肌面積加倍。Chargi 等[38]利用Swartz 的預測方程，將C3 SMI 轉換為L3 SMI，研究表明在口咽鱗狀細胞癌病人中，治療前普遍存在低骨骼肌質量，低骨骼肌質量和肥胖癥同時出現(xiàn)的肌肉減少性肥胖癥與總體生存率和無病生存率降低有關。Jung 等[39]研究表明基于第三頸椎肌肉橫截面積測量的預測模型與實際第三腰椎面積密切相關，可用于預測頭頸部鱗狀細胞癌病人的總體生存率（C 指數=0.713，P<0.001）。Muresan 等[40]在肺癌和上胃腸道系統(tǒng)的癌癥病人中得出第三頸椎和第三腰椎區(qū)域之間SMI 具有相關性（R2=0.805），C3 SMI 可用于診斷肌肉減少癥。Wendrich 等[41]研究發(fā)現(xiàn)低 C3 SMI 是局部晚期頭頸部鱗狀細胞癌病人化療限制性毒性的獨立預測指標。黃等[42]研究發(fā)現(xiàn)肌少癥與晚期口腔鱗癌病人術后并發(fā)癥及術后住院天數相關?？傊捎陬^頸部惡性腫瘤病人的常規(guī)CT 掃描并不包括第三腰椎水平，因此目前缺乏可廣泛使用的可確定頭頸部惡性腫瘤病人是否存在肌少癥的診斷方法。C3 SMI 可用作有嚴重毒性或術后并發(fā)癥風險的頭頸部惡性腫瘤的篩查方法。

1.7 第一腰椎SMI 第一腰椎SMI（SMI at the first lumbar vertebra，L1 SMI）為第一腰椎水平橫截面下所有骨骼?。ǜ贡?、肋間肌和椎旁肌膈?。┑目偯娣e除以身高平方得到的值。Recio-Boiles 等[43]研究了L1 SMI 在診斷肌少癥中的可行性，結果顯示94.5%肺癌病人CT 掃描包括第一腰椎。Kim 等[44]研究了90 例小細胞肺癌病人，利用其胸部CT 掃描的影像得到主動脈弓水平處和L1 SMI，與L3 SMI 進行對比，結果發(fā)現(xiàn) L1 SMI 與 L3 SMI 的相關性更高（r＝0.851），線性回歸分析顯示預測方程為：男性L3 SMI=0.963×L1 SMI+10.336（R2=0.689），女性 L3 SMI=0.772×L1 SMI+16.518（R2=0.777），該研究中 L1 SMI 臨界值確定肌少癥的敏感度和特異度分別為98.2%和100%。Sun 等[45]研究了L1 SMI 對于接受根治性切除術的早期非小細胞肺癌病人術后的影響，結果表明L1 SMI 較低病人的5 年累計無復發(fā)生存率和總生存期明顯縮短（分別為69%和83.5%，P=0.028；64.8%和80.1%，P=0.003）。綜上，由于肺癌病人CT 掃描并不都包括第三腰椎水平，胸部CT 確定的L1 SMI 可以作為確定胸腔惡性腫瘤病人是否存在肌少癥的檢查手段，目前該指標在肺癌病人中應用較廣泛。

1.8 第四胸椎SMI 第四胸椎SMI（SMI at the fourth thoracic vertebra，T4 SMI）為第四胸椎水平橫截面下雙側胸小肌和胸大肌面積的平均值除以身高平方得到的值。Kim 等[46]研究了434 例健康受試者，利用CT 測得的胸肌橫截面積與生物電阻抗分析測得的骨骼肌質量進行相關性研究，結果表明T4 SMI 與 L3 SMI 中度相關（r=0.665，P<0.001）。Go 等[47]研究了接受一線化療的小細胞肺癌病人，通過T4 SMI 來診斷肌少癥，研究表明肌少癥病人會增加化療劑量限制性毒性，無進展生存期低于無肌少癥病人。Go 等[48]研究了肌少癥對接受利妥昔單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿和潑尼松治療的彌漫性大B 細胞淋巴瘤病人治療反應和生存率的影響，肌少癥的標準分別用T4 SMI 和L3 SMI 來定義，結果顯示肌少癥會增加化療毒性、降低治療的依從性和縮短生存時間，而第三腰椎肌少癥組和胸肌指數肌少癥組在治療相關毒性或生存時間方面差異無統(tǒng)計學意義。

由于胸肌易于標記，且其測量相較于第三腰椎水平骨骼肌更容易，因此T4 SMI 可以作為胸腔腫瘤病人檢查肌少癥的指標。然而，Gr?nberg 等[49]研究發(fā)現(xiàn)晚期非小細胞肺癌病人在第四胸椎水平和第三腰椎水平的SMD 和SMI 之間只有中等程度的一致性，表明第三腰椎水平的SMD 和SMI 無法通過分析第四胸椎水平的影像來代替。因此，需要進一步研究以確定T4 SMI 與全身骨骼肌質量之間的關系及其臨床作用。

2 小結

多項Meta 分析[50-53]顯示，肌少癥與胃腸道腫瘤、肺癌、乳腺癌、泌尿系統(tǒng)腫瘤等病人治療和預后密切相關。目前國內對于腫瘤病人肌少癥的關注較少，臨床尚未把肌少癥的篩查作為術前或化療前的常規(guī)評估。將CT 作為腫瘤病人測量肌肉質量的評估手段，不會增加額外的輻射劑量及檢查費用，其臨床應用具有明顯優(yōu)勢[54]。但是，基于CT 的骨骼肌參數會因病人和截斷值不同而不同，而且哪種指標診斷的肌少癥對于腫瘤病人來說更有意義仍不確定。隨著臨床研究的進一步深入，CT 對腫瘤病人肌少癥的評估將有更廣闊的應用前景。