維生素D在慢性阻塞性肺疾病防治中作用的研究進(jìn)展

杭燕萍，趙明明*，張希龍

(1南京市高淳人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，南京 211300；2南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，南京 210029)

維生素D是人體必需的營養(yǎng)元素，它既可通過日常飲食獲得，也可由皮膚中的7-脫氧膽固醇經(jīng)紫外線照射后合成[1]。維生素D在體內(nèi)與維生素D結(jié)合蛋白(vitamin D binding protein, VDBP)相結(jié)合，經(jīng)過肝臟及腎臟兩次羥基化代謝作用后，轉(zhuǎn)化成為活性形式的1,25二羥維生素D，最終通過與維生素D受體( vitamin D receptor，VDR) 結(jié)合而發(fā)揮作用。1,25二羥維生素D與VDR 結(jié)合形成激素-受體復(fù)合物，該復(fù)合物再與細(xì)胞核的維生素D反應(yīng)元件結(jié)合后，激活或抑制含有維生素D反應(yīng)元件的基因，調(diào)控下游基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，從而發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)[2]。近年來發(fā)現(xiàn)，VDR除分布于骨骼、腎臟、腸道、甲狀旁腺等與鈣磷代謝有關(guān)的組織和細(xì)胞外，也在全身其他組織細(xì)胞廣泛分布，包括：血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、抗原呈遞細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和肌細(xì)胞等[3]。

維生素D缺乏是世界性的健康問題，25羥維生素D[25 hydroxyvitamin D，25(OH)D]是評價維生素D水平的最佳指標(biāo)。美國內(nèi)分泌學(xué)會將維生素D缺乏定義為血清25(OH)D水平<20 ng/ml，而當(dāng)25(OH)D水平在 21～29 ng/ml時，診斷為維生素D不足，30 ng/ml為正常水平。在沒有足夠陽光照射的情況下，每天至少需要800～1 000 IU的維生素D才能維持30 ng/ml的正常血清維生素D水平[4]。慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)患者由于吸煙、食物攝入減少以及吸收不良、體力活動及室外活動減少、糖皮質(zhì)激素的使用、肌肉或脂肪組織儲存能力降低等原因，導(dǎo)致維生素D缺乏在此類患者中相當(dāng)普遍[5]。許多動物學(xué)研究和大量的人類觀察性研究表明，維生素D對Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞增生、肺泡表面活性物質(zhì)的合成及肺泡化過程均有顯著影響[6]，可能參與了許多呼吸道疾病的病理生理學(xué)機(jī)制[7]。

1 維生素D影響慢阻肺患者的免疫防御機(jī)制

慢阻肺是一種以慢性氣道炎癥為重要特征的疾病, 多種炎癥細(xì)胞、炎癥介質(zhì)參與其發(fā)病過程；其致病因素及發(fā)病機(jī)制主要包括慢性炎癥反應(yīng)、蛋白酶/抗蛋白酶失衡、氧化應(yīng)激和上皮細(xì)胞凋亡等因素，肺泡巨噬細(xì)胞在疾病的發(fā)生發(fā)展過程中扮演著重要的作用[8]。維生素D可通過抑制抗蛋白酶活性、釋放抗菌肽和防御素、增加轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)的釋放[9]以及作用于核因子E2相關(guān)因子(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)這種大多數(shù)抗氧化基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)器以調(diào)控下游抗氧化蛋白和氧化酶，抑制核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)和磷酸化p38核絲裂原活化蛋白激酶(p38 nuclear mitogen-activated protein kinase，p38 MAPK)信號通路以及減少炎癥細(xì)胞因子分泌釋放(包括白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-8、腫瘤壞死因子-α和單核細(xì)胞趨化蛋白-1等)[10]來減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)。維生素D對Nrf2通路的影響也可能與改善肺泡巨噬細(xì)胞的吞噬功能、減輕肺泡巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)以及改善慢阻肺的激素耐受性有關(guān)[11]。1,25二羥維生素D還可以通過上調(diào)某些基因轉(zhuǎn)錄，促使單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞的分化和成熟，從而促進(jìn)抗菌肽和β2防御素的產(chǎn)生，發(fā)揮預(yù)防感染的作用[12，13]?？咕暮挺?防御素對革蘭陽性和陰性耐藥菌株，如假單胞菌和金黃色葡萄球菌以及多種病毒均有很好的殺滅作用[14]，從而緩解氣道炎癥反應(yīng)和減輕感染的嚴(yán)重程度[15]。Berg等[16]發(fā)現(xiàn)，血清25-羥基維生素D水平低與計(jì)算機(jī)斷層掃描定義的肺氣腫的嚴(yán)重程度有關(guān)，這可能是因?yàn)榫S生素D在組織修復(fù)和氣道平滑肌重塑中起著重要作用：1，25-二羥基維生素D對單核細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞中幾種基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)、小鼠成纖維細(xì)胞的增殖和活化以及這些成纖維細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白表達(dá)具有潛在的抑制作用[17，18]。

2 維生素D與慢阻肺患者肺功能的關(guān)系

一些橫斷面和縱向研究表明，慢阻肺患者維生素D水平與肺功能呈正相關(guān)[19-22]。有關(guān)維生素D缺乏與肺功能之間相關(guān)性的最有力證據(jù)來自基于一項(xiàng)在14 091例20歲以上人群中進(jìn)行的橫斷面研究[19]，該研究表明，在對年齡、性別、身高、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)、種族和吸煙史等因素進(jìn)行校正后，血清維生素D水平與1秒鐘內(nèi)用力呼氣流量(forced expiratory volume in the first second，F(xiàn)EV1)和用力肺活量(forced expiratory volume in the first second，F(xiàn)VC)之間存在著密切的相關(guān)性，維生素D水平最低和最高的五分之一患者的平均FEV1和FVC分別存在126和172 ml的差值。在進(jìn)一步校正了體力活動量、牛奶和抗氧化劑攝入量和膳食攝入量后，二者間的差值減小，但仍有顯著性差異，分別為106和142 ml。另一項(xiàng)基于18 507例受試者的大規(guī)模前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果顯示，血清25(OH)D水平低與FEV1下降較快相關(guān)[20]。有學(xué)者在對626例老年男性進(jìn)行了為期20年的社區(qū)抽樣調(diào)查，橫斷面及縱向分析結(jié)果也顯示吸煙和維生素D缺乏與肺功能差及肺功能快速下降顯著相關(guān)[21]。Persson等[22]對挪威426例慢阻肺患者進(jìn)行了為期3年的隨訪，研究結(jié)果亦表明維生素D嚴(yán)重缺乏患者(<10 ng/ml)FEV1下降幅度大于其他患者。而在一項(xiàng)縱向病例對照研究中，Kunisaki等[23]對196例持續(xù)吸煙的慢阻肺患者進(jìn)行了為期6年的隨訪，比較了肺功能快速和緩慢下降者的基線25(OH)D水平，發(fā)現(xiàn)FEV1快速下降和緩慢下降的患者在基線25(OH)D水平方面沒有顯著差異，并分析未得出陽性結(jié)果的可能原因是研究中的一些患者已經(jīng)在基線時服用維生素D。

3 維生素D與慢阻肺急性加重的關(guān)系

維生素D在慢阻肺急性加重中的作用仍存在爭議。Kunisaki等[23]在對存在慢阻肺急性加重風(fēng)險的患者進(jìn)行的前瞻性隊(duì)列研究中進(jìn)行了二次分析，并未發(fā)現(xiàn)基線維生素D水平與隨后的急性加重風(fēng)險之間存在關(guān)聯(lián)；來自初級保健機(jī)構(gòu)[24]和來自倫敦的有關(guān)慢阻肺和維生素D缺乏相關(guān)性的研究項(xiàng)目中[25]也均報告了陰性結(jié)果。有學(xué)者考慮，其原因可能是大多數(shù)研究中的部分患者已在基線時服用了維生素，故在除外那些服用維生素D補(bǔ)充劑的患者再對Kunisaki等的研究進(jìn)行二次分析后發(fā)現(xiàn)，維生素D水平<10 ng/ml的患者慢阻肺首次發(fā)作時間最短，并且急性發(fā)作次數(shù)最多[26]。意大利研究人員對97例慢阻肺患者進(jìn)行的一項(xiàng)研究同樣觀察到維生素D嚴(yán)重缺乏與疾病的頻繁惡化相關(guān)[27]。一項(xiàng)有關(guān)維生素D與慢阻肺急性加重相關(guān)性的薈萃分析顯示，維生素D缺乏與慢阻肺嚴(yán)重程度相關(guān)；與穩(wěn)定期慢阻肺患者相比，急性加重期慢阻肺患者的血清維生素D水平較低，然而，維生素D缺乏與慢阻肺急性加重風(fēng)險增加之間不存在相關(guān)性[28]。一項(xiàng)有關(guān)維生素D水平和慢阻肺嚴(yán)重程度及急性加重相關(guān)性的橫斷面調(diào)查研究顯示，慢阻肺患者中有37%存在維生素D缺乏(<20 ng/ml)，29%存在維生素D不足(20～29 ng/ml)，Pearson相關(guān)分析顯示，維生素D缺乏與慢阻肺的嚴(yán)重程度以及疾病的頻繁惡化相關(guān)[29]。

4 補(bǔ)充維生素D治療慢阻肺

近年來，維生素D添加劑在慢阻肺的疾病控制方面顯現(xiàn)出一定的治療效果。Lehouck等[30]針對182例近期有急性加重史的中重度慢阻肺患者進(jìn)行了為期1年的隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)，每4周補(bǔ)充10萬IU維生素D或安慰劑。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2組在首次急性加重的中位時間、惡化率、FEV1、住院時間、生活質(zhì)量和死亡方面均無顯著差異；但在對其中30例維生素D嚴(yán)重缺乏(血清維生素D水平<10 ng/ml)的受試者進(jìn)行的事后分析卻顯示，維生素D補(bǔ)充組的急性加重次數(shù)明顯減少。在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心的病例對照研究中也獲得了類似結(jié)果：將來自倫敦多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的240例慢阻肺患者隨機(jī)分為維生素D添加組和安慰劑組；1年后經(jīng)對比研究發(fā)現(xiàn)，維生素D并未影響2組患者至首次中度或重度加重的時間，但補(bǔ)充維生素D能夠降低基線25-羥基維生素D水平<50 nmol/L(即30 ng/mL)慢阻肺患者發(fā)生中重度急性加重的風(fēng)險[31]。Zendedel等[32]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對照臨床試驗(yàn)中，88例重度及極重度慢阻肺患者在補(bǔ)充維生素D后，慢阻肺急性加重期次數(shù)減少，并且肺功能出現(xiàn)顯著改善。Jolliffe等[33]近期進(jìn)行的一項(xiàng)臨床薈萃分析結(jié)果也證實(shí)，補(bǔ)充維生素D雖未降低基線25-羥基維生素D水平較高患者發(fā)生中重度慢阻肺加重的風(fēng)險，但卻有效地降低了基線25-羥基維生素D水平<25 nmol/L患者發(fā)生中重度慢阻肺急性加重的風(fēng)險。

5 結(jié)語

維生素D具有抗炎、抗感染以及免疫調(diào)節(jié)作用，目前對維生素D在肺部疾病中作用的研究表明，維生素D可能通過調(diào)節(jié)肺蛋白酶/抗蛋白酶失衡、氧化應(yīng)激反應(yīng)、氣道炎癥、氣道重塑等功能而在慢阻肺的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮作用?，F(xiàn)有的研究資料已提供了足夠的證據(jù)表明維生素D可以緩解維生素D嚴(yán)重缺乏的慢阻肺患者肺功能快速下降以及減少急性加重次數(shù)等，提示其在慢阻肺防治中的潛在應(yīng)用前景，為今后慢阻肺的個體化治療提供依據(jù)。