心力衰竭與糖尿病共病及其臨床用藥研究現(xiàn)狀

李慧穎，白永懌,2，劉宏斌,2,3*

(1解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心心血管內(nèi)科，北京 100853；2解放軍總醫(yī)院國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100853；3慢性心衰精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100853)

心力衰竭和糖尿病是現(xiàn)代兩種重大流行病，二者皆占用了全球范圍內(nèi)相當(dāng)比例的醫(yī)療資源。心力衰竭是各種心臟疾病的終末期復(fù)雜臨床綜合征，院內(nèi)死亡率和再住院風(fēng)險高。糖尿病是最常見的慢性代謝性疾病，可導(dǎo)致心、腦、腎、血管、神經(jīng)等組織和器官的嚴(yán)重并發(fā)癥，遠(yuǎn)期危害大。心力衰竭與糖尿病共病的現(xiàn)象臨床非常多見，而二者的共病機(jī)制從未被系統(tǒng)闡明，且共病狀態(tài)對臨床預(yù)后及用藥有著潛在的深遠(yuǎn)影響。本文就心力衰竭-糖尿病共病的流行病學(xué)、臨床癥狀及預(yù)后風(fēng)險、生理病理機(jī)制及用藥選擇方面的研究進(jìn)展進(jìn)行系統(tǒng)綜述。

1 心力衰竭-糖尿病共病的流行病學(xué)

1974年Framingham研究首先明確心力衰竭與糖尿病二者之間的流行病學(xué)關(guān)聯(lián)：45～74歲的男性糖尿病患者發(fā)生充血性心力衰竭的比例是未患糖尿病男性的2倍之上，同階段女性人群中該比例達(dá)5倍之高，糖尿病獨(dú)立于共存的高血壓或冠狀動脈性疾病之外預(yù)測了心力衰竭[1]；與此類似，Thrainsdottir等[2]研究發(fā)現(xiàn)任何形式的糖代謝紊亂都與心力衰竭之間有很強(qiáng)的相關(guān)性。相應(yīng)地，心力衰竭患者較無心力衰竭患者更易合并糖尿病。有研究表明心力衰竭患者每10年患2型糖尿病的風(fēng)險比經(jīng)治療的高血壓患者高18%～22%[3]；Amato等[4]也發(fā)現(xiàn)心力衰竭獨(dú)立于年齡、性別、糖尿病家族史等因素預(yù)測了2型糖尿病的發(fā)生。

總體來講，心力衰竭患者共病糖尿病的比例為27%～48%。PARADIGM-HF研究發(fā)現(xiàn)8 399例射血分?jǐn)?shù)減低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF)患者中35%有糖尿病病史，13%患有未經(jīng)診斷的糖尿病[5]；I-Preserve研究中，4 128例射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF)患者中有27%同時患有糖尿病[6]；ESC-HFA注冊研究中，9 428例門診慢性心力衰竭患者的糖尿病共病率為36.5%[7]；OPTIMIZE-HF注冊研究的48 612例住院心力衰竭患者中42%患有糖尿病[8]；本課題組在對多中心、包含2萬余份樣本的心力衰竭專病數(shù)據(jù)庫的分析發(fā)現(xiàn)，31.67%的心力衰竭患者有糖尿病病史。

2 心力衰竭-糖尿病共病患者的臨床癥狀及預(yù)后

合并糖尿病的心力衰竭患者有更高的美國紐約心臟病學(xué)會(New York Heart Association, NYHA)分級，即NYHAⅢ/NYHAⅣ級患者所占比例更多[9，10]。且無癥狀心力衰竭共病糖尿病者更易出現(xiàn)心臟結(jié)構(gòu)和功能異常，包括糖尿病相關(guān)的左心室質(zhì)量、相對壁厚和左房大小的增加，細(xì)胞外基質(zhì)體積分?jǐn)?shù)增加，左室收縮舒張功能障礙等[11,12]，糖尿病是無癥狀心力衰竭患者發(fā)生癥狀性心力衰竭的重要預(yù)測因素[13]。

另外，共病患者全因死亡風(fēng)險、心血管死亡風(fēng)險和心力衰竭入院風(fēng)險較心力衰竭單病患者更高[7，13]；PARADIGM-HF研究中，共病患者較心力衰竭單病患者有更高的主要復(fù)合終點(diǎn)事件率[5]；Cubbon等[9]研究發(fā)現(xiàn)糖尿病導(dǎo)致射血分?jǐn)?shù)減低的慢性心力衰竭患者的2.6年全因死亡率和心血管死亡率升高近2倍，可見共病患者預(yù)后更差。

3 心力衰竭-糖尿病共病的病理生理機(jī)制

3.1 共病的宏觀機(jī)制

糖尿病患者的高血糖狀態(tài)誘發(fā)內(nèi)皮功能障礙，更易促進(jìn)血栓和冠狀動脈斑塊潰瘍形成及血管平滑肌細(xì)胞增殖[14]，其低密度脂蛋白膽固醇顆粒易導(dǎo)致動脈粥樣硬化，引起冠狀動脈血流儲備不足和心肌缺血等功能性改變；糖尿病常見的并發(fā)癥，如高血壓、微血管功能障礙、腎功能損害等，皆可能加速心功能不全向晚期進(jìn)展。另外，糖尿病患者被激活的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)通過增加膠原蛋白的合成、血管炎癥和氧化損傷促進(jìn)心肌纖維化；心臟自主神經(jīng)功能損害會產(chǎn)生心肌區(qū)域的電不穩(wěn)定性，進(jìn)而導(dǎo)致心肌收縮和舒張功能不全，引發(fā)心力衰竭。

3.2 糖尿病性心肌病與共病的微觀機(jī)制

糖尿病性心肌病也是導(dǎo)致糖尿病患者共病心力衰竭的基礎(chǔ)病變和原因之一，胰島素抵抗和高血糖狀態(tài)與共病的微觀機(jī)制交織在一起，引起心肌細(xì)胞多種適應(yīng)性和非適應(yīng)性細(xì)胞反應(yīng)，最終導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)和功能不可逆轉(zhuǎn)的特殊變化，不可避免地發(fā)展為心力衰竭。

3.2.1 微血管功能障礙 糖尿病患者血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)下調(diào)[15]，糖基化終末產(chǎn)物和自由基生成增多[16]，導(dǎo)致一氧化氮失活和內(nèi)皮功能紊亂，引發(fā)內(nèi)皮依賴性微血管舒張功能障礙，并且波及至冠狀動脈微循環(huán)。上述功能障礙引發(fā)的心肌缺血將導(dǎo)致收縮蛋白丟失和心肌細(xì)胞壞死、血管周圍和間質(zhì)纖維化、膠原蛋白沉積和心肌細(xì)胞肥大等，從而形成糖尿病性心肌病，心肌整體功能低下導(dǎo)致心力衰竭。

3.2.2 代謝的改變 糖尿病患者的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)促進(jìn)糖代謝向脂肪酸代謝轉(zhuǎn)移，心肌細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)下降、葡萄糖攝取減少，同時游離脂肪酸(free fatty acid, FFA)的釋放增加。過度攝取和使用FFA會加大氧耗量而且降低心肌效率，超過糖尿病患者的β-氧化能力之后所產(chǎn)生二?；视秃蜕窠?jīng)酰胺等有毒脂質(zhì)中間體在心肌細(xì)胞和心外膜組織內(nèi)積累，活性氧族的生成也隨之增加[17]，加之炎癥細(xì)胞浸潤，最終導(dǎo)致線粒體功能障礙、心肌細(xì)胞凋亡和心肌效率降低。

3.2.3 鈣離子失穩(wěn)態(tài) 糖尿病患者心肌細(xì)胞收縮和調(diào)節(jié)蛋白以及表達(dá)異常，導(dǎo)致肌原纖維ATP酶活性下降和收縮力降低[18]；肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶活性被長期高糖狀態(tài)下的心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激滅活[19]，肌漿網(wǎng)Ca2+固存效率低下，導(dǎo)致胞漿Ca2+超載和舒張功能受損。鈣離子穩(wěn)態(tài)的這些擾動與肌原纖維重塑有關(guān)，并與糖尿病性心肌病患者的舒張功能障礙有關(guān)，是引發(fā)心力衰竭的微觀因素。

3.3 心力衰竭與胰島素抵抗互為因果

隨著心力衰竭的進(jìn)展和神經(jīng)體液激活，代償性腎上腺素能驅(qū)動導(dǎo)致脂肪分解和FFA濃度升高，心臟代謝譜向與胰島素抵抗/糖尿病相似的方向轉(zhuǎn)移[20]。這些代謝改變不僅可能損害心肌能量學(xué)、降低了機(jī)械工作的效率，也會促進(jìn)全身的胰島素抵抗，形成心力衰竭導(dǎo)致代謝改變、而代謝改變又導(dǎo)致心力衰竭的惡性循環(huán)。

4 心力衰竭-糖尿病共病的臨床用藥研究

4.1 心力衰竭相關(guān)藥物用于共病

藥物治療是心力衰竭的防治關(guān)鍵，下文簡述血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin-Ⅱ receptor blocker, ARB)、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor-neprilysin inhibition, ARNI)、β受體阻滯劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(mineralocorticoid receptor antagonist, MRA)幾類常見的心力衰竭藥物作用于心力衰竭-糖尿病共病的研究進(jìn)展。

4.1.1 ACEI和ARB 1999年的TRACE研究證實(shí)了ACEI類藥物在心肌梗死后心力衰竭-糖尿病共病患者中的重要意義，它可以顯著降低共病患者發(fā)展為重度心力衰竭的風(fēng)險[21]。Shekelle等[22]的薈萃分析同樣得出無論是否合并有糖尿病，ACEI在心力衰竭患者中都有同樣獲益的結(jié)論。對于ARB類藥物，CHARM研究先后證實(shí)了坎地沙坦使HFrEF患者糖尿病發(fā)病率減低[23]及有效降低共病患者死亡率的結(jié)論[10]。目前僅有少量小規(guī)模研究認(rèn)為ARB類藥物用于心力衰竭-糖尿病共病患者療效欠佳。

4.1.2 ARNI 以諾欣妥(沙庫巴曲纈沙坦鈉)為代表的ARNI類心力衰竭藥物對共病患者有益的原因，一是由于腦啡肽酶可刺激脂解，增加脂質(zhì)氧化，故而抑制腦啡肽酶可能有助于改善血糖參數(shù)，二是由于胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1, GLP-1)不僅被二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4, DDP-4)降解，也被腦啡肽酶降解，GLP-1受體信號的增強(qiáng)可能有助于解釋諾欣妥的降糖作用[24]。這類心力衰竭藥物良好的血糖控制效果在對糖尿病合并心力衰竭患者的研究中已得到充分證實(shí)[25]。

4.1.3 β受體阻滯劑 陸續(xù)有證據(jù)表明β受體阻滯劑不僅能降壓、減慢心率，還能增加心肌葡萄糖利用、減輕脂肪酸對心肌的損害,有效減少糖尿病患者心血管事件的發(fā)生。 Haas等[26]分析證實(shí)了β受體阻滯劑對心功能Ⅱ～Ⅲ級心力衰竭共病糖尿病患者的療效和安全性，體現(xiàn)了β受體阻滯劑在共病治療中的重要價值?？ňS地洛、琥珀酸美托洛爾和比索洛爾已被證實(shí)顯著降低合并有糖尿病的癥狀性心力衰竭患者的發(fā)病率和死亡率，推薦用于心力衰竭-糖尿病共病患者。

4.1.4 MRA MRA類藥物螺內(nèi)酯對非心力衰竭患者的血糖水平有負(fù)面影響，近期一項薈萃分析顯示螺內(nèi)酯對患者空腹血糖和胰島素水平影響不甚明顯，但有使患者糖化血紅蛋白升高的風(fēng)險[27]，臨床上應(yīng)謹(jǐn)慎用于共病患者；而國內(nèi)臨床上難以獲得的MRA類藥物依普利酮在伴或不伴有糖尿病的HFrEF患者中可能具有一致療效[28]，可能比螺內(nèi)酯更有利于共病患者[29]。

4.2 糖尿病相關(guān)藥物用于共病

糖尿病患者血糖水平的長期控制依賴于降糖藥物，以下簡述二肽基肽酶-4抑制劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium-glucose cotransporter 2, SGLT-2)抑制劑和胰高血糖素樣肽-1受體激動劑、二甲雙胍及磺酰脲類降糖藥作用于心力衰竭-糖尿病共病的研究進(jìn)展。

4.2.1 DPP-4抑制劑 阿格列汀、利格列汀、沙格列汀和西格列汀是DPP-4抑制劑類代表藥物。雖然有研究證明DPP-4抑制劑對心力衰竭住院風(fēng)險的影響為中性[30]，然而大多數(shù)臨床試驗(yàn)不能證明其在心力衰竭或心力衰竭高危患者中應(yīng)用的合理性。例如在SAVOR TIMI-53研究中，沙格列汀組心血管事件發(fā)生率與安慰劑組相似，但心力衰竭住院風(fēng)險卻增加了27%[31]。將DPP-4抑制劑靈活用于心力衰竭-糖尿病共病患者尚需一定時間。

4.2.2 SGLT-2抑制劑 以坎格列凈、達(dá)格列凈、恩格列凈為代表的SGLT-2抑制劑類降糖藥可以使糖尿病患者獲得心力衰竭方面的獲益。CANVAS項目證實(shí)，坎格列凈能夠使心血管疾病風(fēng)險高的糖尿病患者的心力衰竭住院風(fēng)險降低33%[32]。CVD-REAL研究也證實(shí)了SGLT-2抑制劑與其他降糖藥相比能夠相對降低心力衰竭住院風(fēng)險的39%[33]。推薦將SGLT-2抑制劑用于共病患者。

4.2.3 GLP-1受體激動劑 阿必魯肽、杜拉魯肽、艾塞那肽、利拉魯肽、利西拉肽和索馬魯肽是治療2型糖尿病的GLP-1受體激動劑類代表藥物。這類藥物大多顯示對心血管結(jié)局有益，對心力衰竭住院風(fēng)險的影響為中性。在LEADER等隨機(jī)對照試驗(yàn)中[34-37]，合并心力衰竭患者的比例為14%～23.6%，與安慰劑組相比，各類型GLP-1激動劑組患者發(fā)生心力衰竭住院的風(fēng)險皆沒有差異，因此可考慮將之用于共病患者。

4.2.4 二甲雙胍及磺酰脲類降糖藥 心力衰竭不是二甲雙胍的使用禁忌；而磺酰脲類藥物對于心力衰竭患者，尚無大型隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)其有益。有研究顯示磺脲類藥物與心力衰竭患者出院后的全因死亡率之間無關(guān)聯(lián)[38]；而更多的觀察性研究表明，與二甲雙胍[39，40]或DPP-4抑制劑[41]等更新的制劑相比，磺酰脲類藥物可能與心力衰竭事件的風(fēng)險增加有關(guān)。因此對于心力衰竭高?；颊吆鸵汛_診心力衰竭患者，磺酰脲類藥物的應(yīng)用不甚適合。

5 總 結(jié)

綜上，心力衰竭-糖尿病共病在臨床上很常見，共病患者較單病患者的臨床癥狀更重、預(yù)后更差，醫(yī)師在臨床決策上需要進(jìn)行更多方面的權(quán)衡與考量。心力衰竭-糖尿病共病的機(jī)制奠定共病用藥的基礎(chǔ)，有待進(jìn)一步研究；一部分經(jīng)典及新型心血管系統(tǒng)藥物及糖尿病治療藥物被推薦用于心力衰竭-糖尿病共病患者，也有一些單病藥物在共病患者中的使用需格外謹(jǐn)慎，未來心力衰竭-糖尿病共病的靈活治療還需要臨床醫(yī)師及科研工作者的共同努力。