胃癌腹腔沖洗細胞學(xué)陽性患者的治療進展與爭議

康文哲，鐘宇新，馬福海，田艷濤

康文哲，鐘宇新，馬福海，田艷濤，國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院胰胃外科 北京市100021

0 引言

據(jù)流行病學(xué)研究，胃癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，總發(fā)病率與死亡率均居惡性腫瘤的第2位，分別為67.91/10萬人和49.80/10萬人，僅次于肺癌[1].由于胃癌起病隱匿，早期無特異性癥狀，多數(shù)患者確診時已處于進展期，甚至發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移.腹膜轉(zhuǎn)移是進展期胃癌最常見轉(zhuǎn)移類型之一，也是患者主要的致死原因[2].

腹腔沖洗細胞學(xué)陽性是胃癌一種特殊類型的遠處轉(zhuǎn)移，雖然第八版胃癌AJCC指南明確將其定義為M1，但仍具有局部可處理性.腹腔中游離的癌細胞也是胃癌患者發(fā)生腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要危險因素[3]，顯著降低患者的生存率[4].目前，對腹腔沖吸細胞學(xué)陽性而無明確腹膜轉(zhuǎn)移的胃癌患者，治療原則尚無定論.已有的一些回顧性研究肯定了根治性手術(shù)聯(lián)合術(shù)中化療、系統(tǒng)化療的療效.因此關(guān)于此類患者的治療是目前臨床上的熱點問題.本文在現(xiàn)有的研究基礎(chǔ)上作一總結(jié)，為臨床工作提供參考.

1 定義

中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)胃癌診療指南將胃癌腹膜轉(zhuǎn)移分為兩類，第一類稱為CY1P0(Peritoneal cytology positive for carcinoma cells，No peritoneal metastasis)，指患者腹腔細胞學(xué)檢查為陽性，但無明確腹膜轉(zhuǎn)移灶; 第二類患者腹膜有明確的轉(zhuǎn)移病灶(P1)，前者屬于Ⅳ期單一遠處轉(zhuǎn)移胃癌，具有局部可處理性[5]，是本文重點討論的內(nèi)容，而后者不屬于單一遠處轉(zhuǎn)移胃癌范疇.

2 檢測方法

關(guān)于胃腸道腫瘤腹膜擴散的發(fā)生有多種理論，它被認為是一個多步驟的過程，第一步是游離癌細胞從原發(fā)腫瘤中分離出來.胃癌患者腹腔內(nèi)游離的癌細胞，通常來源于原發(fā)腫瘤侵透胃壁漿膜面，脫落至腹腔，也可從受侵犯的臟器表面脫落，有一些研究表明腹腔沖洗癌細胞陽性率與轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)有關(guān)[6]，尤其是第二站淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移[7].不當(dāng)?shù)男g(shù)中操作引起的醫(yī)源性轉(zhuǎn)移也值得我們警惕.所以，對臨床分期較晚、腹部增強CT和內(nèi)鏡超聲高度懷疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者進行腹腔鏡及腹腔細胞學(xué)檢查是十分必要的.然而，一些臨床分期較早的胃癌，依然可以出現(xiàn)腹腔沖洗細胞學(xué)陽性，有學(xué)者回顧性分析了867名臨床分期為cT1-2，cN0的患者腹腔沖洗細胞學(xué)的檢驗結(jié)果，陽性比例為10.9%[8]，提示即使在早期患者，也應(yīng)該警惕腹膜轉(zhuǎn)移，而這類轉(zhuǎn)移均發(fā)生于病理結(jié)果提示腫瘤低分化的患者.NCCN指南[8]推薦對任何T1b期或更高臨床分期的胃癌患者進行腹腔沖洗細胞學(xué)檢查和腹腔鏡探查.所以，對于任何臨床評估為進展期的胃癌患者，腹腔鏡探查與腹腔沖洗細胞學(xué)檢查都是必要的.目前常采用的方法是術(shù)前使用生理鹽水沖洗腹盆腔，收集沖洗液進行檢測，若已有腹水則收集腹水送檢.檢測方法主要包括離心法細胞學(xué)、濾膜法細胞學(xué)、免疫細胞化學(xué)以及RT-PCR法.有學(xué)者發(fā)現(xiàn)手術(shù)過程中清掃淋巴結(jié)可以增加術(shù)后腹腔沖洗液癌細胞陽性率，但沒有證據(jù)表明術(shù)中脫落的腫瘤細胞可致患者預(yù)后不良[9].對腹腔內(nèi)游離癌細胞檢測，應(yīng)該在接受根治性切除術(shù)前完成，此時也被認為是最佳時機[10].

3 治療進展與爭議

目前對于進展期的胃癌患者，主要采取根治性手術(shù)切除結(jié)合新輔助、輔助放化療等的綜合治療方案.然而由于缺乏大樣本的前瞻性隨機對照臨床研究數(shù)據(jù)，腹腔沖洗細胞學(xué)陽性胃癌患者的治療方案還沒有定論.

3.1 傳統(tǒng)的根治性手術(shù)結(jié)合術(shù)后輔助化療與新輔助化療 長期以來，根治性手術(shù)聯(lián)合術(shù)后輔助化療的治療模式廣泛應(yīng)用于進展期胃癌患者.一項多中心回顧性研究探討了腹腔沖洗細胞學(xué)(CY1)陽性或局限性腹膜轉(zhuǎn)移(P1a)無宏觀可見病變胃癌患者接受不同治療的預(yù)后，506例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者接受了根治行手術(shù)，所有患者均未接受術(shù)前新輔助治療.S-1化療組、S-1聯(lián)合順鉑化療組，其他化療方案組，未接受化療組的總生存期分別為29.5，24.7，25.4和9.9個月[11].這一結(jié)果提示在此類患者中輔助化療可以帶來生存上的獲益.另一項臨床研究也證實了根治術(shù)后予以替吉奧輔助化療在腹腔沖洗細胞學(xué)陽性患者治療中的意義.Kano等[12]觀察了36例接受根治性手術(shù)和術(shù)后S-1單藥輔助治療的腹腔沖洗細胞學(xué)陽性患者的生存與預(yù)后，中位OS達22.3 mo，研究者肯定了這一治療方案的效果.有學(xué)者對接受了D2根治性手術(shù)和術(shù)后S-1單藥輔助治療的腹腔沖洗細胞學(xué)陽性患者進行了長期隨訪，2年生存率為46%，5年總生存率為26%，無復(fù)發(fā)生存率為21%，超出了研究者的預(yù)期[13].在符合要求的患者中，新輔助治療能否延長生存期？對比術(shù)前新輔助化療，隨后進行根治性手術(shù)和根治性手術(shù)后接受S1單藥輔助化療兩種治療方案，得出的結(jié)果是兩組患者5年生存率均為15%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義.該研究還表明，術(shù)前化療療效及淋巴結(jié)累及范圍對患者預(yù)后有顯著影響[14].綜上，根治性手術(shù)結(jié)合術(shù)后輔助化療仍然是進展期胃癌治療的基石，術(shù)后輔助化療對延長腹腔沖洗細胞學(xué)陽性患者的生存期至關(guān)重要[15].

3.2 轉(zhuǎn)化治療 美國胃腸和內(nèi)鏡外科醫(yī)師協(xié)會指南認為，腹腔沖洗細胞學(xué)陽性患者首先接受手術(shù)治療可能是不明智的，國內(nèi)外的一些研究結(jié)果也支持這一觀點，轉(zhuǎn)化治療為此類患者的治療提供了新途徑.

對腹腔沖洗細胞學(xué)陽性，腹腔鏡探查未見明確腹膜轉(zhuǎn)移的病人，首先進行化療，當(dāng)胃鏡檢查和/或CT提示腫瘤對化療反應(yīng)時，通過腹腔鏡對腹膜轉(zhuǎn)移進行重新評估.如果腹膜沖洗細胞學(xué)轉(zhuǎn)為陰性，采用胃切除加根治性淋巴結(jié)清掃術(shù)作為轉(zhuǎn)化治療，以達到R0切除的目的.這種治療模式得到很多文獻的論證.即使是預(yù)后較差的IV型或直徑大于8 cm的Ⅲ型胃癌，如果腹腔沖洗細胞學(xué)陽性，成功轉(zhuǎn)化治療后3年生存率達76.9%，而姑息性化療、姑息性胃切除術(shù)患者3年生存率分別為10.5%、0%[16].有日本的研究者[17]曾對41例腹膜轉(zhuǎn)移的患者(其中30例腹腔游離癌細胞陽性)進行S-1聯(lián)合順鉑的化學(xué)治療，19例患者腹膜轉(zhuǎn)移成功緩解.這些成功轉(zhuǎn)化的患者接受根治性手術(shù)后，中位生存期從12.6 mo延長到43.2 mo，說明轉(zhuǎn)化治療效果良好的患者可選擇性地從根治性手術(shù)中獲益.另外一項研究得出同樣的結(jié)論，對患者進行紫杉醇腹腔內(nèi)灌注化療聯(lián)合S-1+紫杉醇方案系統(tǒng)化療，若腹腔游離腫瘤細胞檢測轉(zhuǎn)為陰性，則接受根治性手術(shù)，無論是手術(shù)的安全性，還是術(shù)后患者預(yù)后的改善，都得到了令人滿意的結(jié)果[18].一項Meta分析的結(jié)論指出，化療后陰性細胞學(xué)檢查結(jié)果與患者總體生存率的顯著提高相關(guān)[4]，由此對有條件的中心，我們建議對符合要求的患者先進行化療，如果再次檢查腹腔沖洗液細胞學(xué)結(jié)果轉(zhuǎn)陰，則進行根治性手術(shù)切除，患者將有可能顯著延長生存時間.

3.3 腹腔熱灌注化療與術(shù)中腹腔灌洗治療 在研究者們探索更加積極的治療手段過程中，腹腔熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC)展現(xiàn)出了獨特應(yīng)用的前景，國內(nèi)外的學(xué)者已經(jīng)進行了大量的基礎(chǔ)和臨床研究，充分肯定了HIPEC的安全性與有效性.HIPEC是一種高選擇性的區(qū)域化療，特點包括局部藥物濃度高、作用時間持久、藥物直接作用于腫瘤細胞、化學(xué)藥物治療與熱效應(yīng)相協(xié)同、全身毒副作用小等，相較于傳統(tǒng)的外周靜脈化療具有明顯的優(yōu)勢.目前臨床上常用于HIPEC的藥物主要包括鉑類、5-氟尿嘧啶(5-Fu)、紫杉類等.國內(nèi)的臨床研究證實了HIPEC對腹腔游離癌細胞的殺滅作用[19].一項薈萃分析的結(jié)果也顯示，相較于單純手術(shù)治療，手術(shù)聯(lián)合腹腔化療可提高腹腔沖洗細胞陽性胃癌患者5年生存率(RR=3.10)，并且降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(OR=0.45).研究進一步發(fā)現(xiàn)，若聯(lián)合術(shù)中腹腔灌洗治療可使上述獲益進一步增加[20].術(shù)中腹腔灌洗治療(extensive intraoperative peritoneal lavage therapy，EIPL)也被認為是一種減滅腹腔游離癌細胞的有效手段，具體方法為用1 L生理鹽水對腹腔進行廣泛沖洗并完全抽吸10次，可以顯著改善腹腔沖洗細胞陽性胃癌患者術(shù)后的預(yù)后[21].一項納入37例患者的研究顯示，接受根治性手術(shù)和EIPL后，患者的5年生存率達到了46.5%，完全不劣于處于Ⅲ B、Ⅲ C期接受同樣治療的胃癌患者，意味著這部分患者實現(xiàn)了腫瘤分期的降低，這使得研究者們對該治療方案充滿信心[22].曾有相關(guān)的Ⅱ期臨床研究表明，靜脈及腹腔聯(lián)合應(yīng)用紫杉醇、S-1治療已經(jīng)出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移的胃癌患者，效果良好[23]，為腹腔沖洗細胞陽性的胃癌患者治療提供了新思路.

目前學(xué)界對于此類患者的治療規(guī)范尚未統(tǒng)一，腹腔沖洗液癌細胞陽性已經(jīng)被定義為Ⅳ期胃癌，是否應(yīng)該接受手術(shù)治療存在爭議.筆者所在中心回顧性分析了2013至2018年間48例腹腔細胞學(xué)檢查為陽性，但無明確腹膜轉(zhuǎn)移灶的胃癌患者，這些患者全部接受了根治性手術(shù)，13例患者接受了術(shù)前化療，28例接受了術(shù)后輔助化療，4例進行了術(shù)后輔助放化療.經(jīng)過隨訪總的中位生存時間為22.0 mo.這一結(jié)果與國內(nèi)外文獻報道的數(shù)據(jù)近似，相較于單純化療患者9.9-12.6 mo的中位生存期[11，17]，積極的手術(shù)治療可能可以為患者帶來生存獲益.考慮到一些文獻報道成功轉(zhuǎn)化治療患者顯著延長了生存期，筆者認為在有條件的中心，對符合條件的患者首先采取腹腔熱灌注和/或全身靜脈化療，影像學(xué)檢查提示腫瘤對化療有反應(yīng)后再復(fù)查腹腔沖洗液，對結(jié)果轉(zhuǎn)陰的患者進行根治性手術(shù)切除，結(jié)合術(shù)后輔助化療，可以取得比較滿意的治療效果.

4 結(jié)論

綜上所述，目前對腹腔沖洗細胞陽性胃癌患者治療方案的研究，多數(shù)屬于回顧性且樣本量較小，文獻數(shù)據(jù)比較有限，一些國內(nèi)外的指南推薦將這些患者按復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性胃癌處理.胃癌的腹腔轉(zhuǎn)移是一個復(fù)雜的過程，與許多因素有關(guān)，包括原發(fā)腫瘤的漿膜浸潤，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等[24].腹腔游離癌細胞與患者預(yù)后不良顯著相關(guān)，而即使是臨床分期為cT1-2，cN0的患者腹腔沖洗細胞學(xué)的檢驗結(jié)果陽性比例高達10.9%[8]，所以術(shù)前腹腔鏡探查結(jié)合腹腔沖洗液檢查十分必要.我們注意到對于符合條件的患者，根治性手術(shù)聯(lián)合術(shù)中化療、系統(tǒng)化療可以取得可觀的療效.然而患者進行轉(zhuǎn)化治療后的手術(shù)時機、適應(yīng)證及手術(shù)方法等都尚無定論，通常再次復(fù)查腹腔沖洗液，脫落的腫瘤細胞轉(zhuǎn)陰是轉(zhuǎn)化治療有效、可以考慮根治性手術(shù)切除的標(biāo)志.我們推薦對符合要求的腹腔沖洗細胞陽性胃癌患者進行多學(xué)科MDT討論，制定個體化的治療方案，并且鼓勵此類患者參加臨床研究.隨著新藥的不斷面世和HIPEC等技術(shù)的成熟，腹腔游離癌細胞陽性可能將不被視為不可治愈因素，從而改寫腹腔沖洗細胞陽性胃癌患者的分期.我們期待大樣本的前瞻性隨機對照臨床研究進一步規(guī)范腹腔沖洗細胞陽性胃癌患者的治療.