抗凝/抗血小板治療患者拔牙術(shù)后出血的研究進(jìn)展

黃金霞， 石海濤， 潘劍

口腔疾病研究國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 國(guó)家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院口腔頜面外科，四川 成都（610041）

心血管疾病是全球高發(fā)病，并且是導(dǎo)致死亡的主要原因之一［1］。有相當(dāng)大一部分患者因患心房顫動(dòng)、機(jī)械心臟瓣膜置換術(shù)、冠狀動(dòng)脈支架植入或靜脈血栓栓塞癥，需要長(zhǎng)期接受抗凝/抗血小板治療以預(yù)防血栓形成［2］。這些患者相較于正?；颊咝g(shù)后出血的發(fā)生率較高［3］，此類患者出現(xiàn)嚴(yán)重出血并發(fā)癥在早期已有研究報(bào)道［4］。除了抗凝/抗血小板藥物抑制凝血的藥理作用外，還有藥物種類、患者是否服用抗生素等其他因素被報(bào)道與出現(xiàn)拔牙術(shù)后出血相關(guān)［5?6］。對(duì)于這類患者，熟悉拔牙術(shù)后出血的危險(xiǎn)因素很有必要。本文就接受抗凝/抗血小板治療的患者拔牙術(shù)后出血的危險(xiǎn)因素進(jìn)行綜述，為臨床操作提供參考。

1 藥物因素

1.1 藥物種類

抗血小板藥物和抗凝藥物種類較多，依據(jù)作用靶點(diǎn)不同，抗血小板藥物可分為影響花生四烯酸代謝藥物、P2Y12 受體拮抗劑、血小板膜糖蛋白IIb/IIIa 受體拮抗劑和磷酸二酯酶抑制劑；抗凝藥物分為維生素K 拮抗劑（vitamin K antagonists，VKAs）、肝素及低分子量肝素、凝血酶抑制劑和凝血Xa 因子抑制劑［7］。新型的凝血酶抑制劑（達(dá)比加群）和凝血Xa 因子抑制劑（利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班）作用靶點(diǎn)不是維生素K，也被合稱為非維生素拮抗劑類口服抗凝藥物（non?vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOACs），它們被認(rèn)為相較于華法林（VKAs 類抗凝藥物）有更低的出血風(fēng)險(xiǎn)［8］。有研究證實(shí)服用華法林的患者較服用NOACs 的患者出現(xiàn)更多拔牙術(shù)后出血事件，但是這一差異經(jīng)多元分析后不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外也有研究結(jié)果顯示服用VKAs 類藥物和NOACs 類藥物術(shù)后出血發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［9］。以上研究結(jié)果的分歧可能是患者基礎(chǔ)條件、拔除牙的數(shù)目、手術(shù)操作、出血評(píng)價(jià)指標(biāo)等的不同而造成的。

就文獻(xiàn)報(bào)道來(lái)看，服用抗血小板藥物的患者術(shù)后出血的發(fā)生率較低［10］，甚至有報(bào)道表明服用阿司匹林（影響花生四烯酸代謝的抗血小板藥物）的患者拔牙術(shù)后出血發(fā)生率與正?；颊邲](méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［11］。在Grobe 等［12］的臨床研究中，接受抗血小板治療的患者拔牙術(shù)后出血發(fā)生率（1.4%）比另一項(xiàng)研究中接受抗凝治療（抗凝藥物為一種維生素K 拮抗劑——苯丙羥基香豆素）治療的患者低（7.4%）。其他研究也有類似結(jié)果（抗血小板治療1.8%，華法林8.6%）［10］?？梢钥闯?，服用抗血小板藥物的患者術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)較服用抗凝藥物的患者低。值得注意的是，對(duì)服用抗血小板藥物的患者，雙聯(lián)療法患者拔牙術(shù)后出血的發(fā)生率比單藥高，雖然這一差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［13］。此外，當(dāng)同時(shí)服用抗血小板藥物和抗凝血藥物時(shí)，出血事件包括拔牙術(shù)后出血的發(fā)生率增加［6］。

1.2 藥物管理

對(duì)于抗凝/抗血小板患者拔牙前是否停藥存在較多爭(zhēng)議：拔牙前暫時(shí)停服抗凝藥物、服藥后一定時(shí)間再行操作和無(wú)需停藥在不同的研究中都有報(bào)道［14?16］。筆者回顧了相關(guān)文獻(xiàn)，證據(jù)表明對(duì)服用VKAs 類和NOACs 類藥物的患者，術(shù)前停藥與否并不會(huì)改變術(shù)后出血事件的發(fā)生率［10，17］。而對(duì)于繼續(xù)服用抗血小板藥物行拔牙術(shù)的患者，有研究發(fā)現(xiàn)其術(shù)后出血的發(fā)生率甚至與正常患者沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［10］。事實(shí)上，隨著近年研究的深入，目前普遍認(rèn)為拔牙手術(shù)是低出血風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)［18］，對(duì)于服用NOACs、VKAs 類抗凝藥物和抗血小板藥物的患者，拔牙術(shù)前都無(wú)需停藥［13，19］。盡管如此，有研究認(rèn)為由于NOACs 類藥物半衰期短，起效快，手術(shù)距離最近一次服藥的時(shí)間間隔是一項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)因素，間隔時(shí)間短時(shí)術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)高，因此建議避開(kāi)血藥濃度峰值［20］。由此可以看出，在患者的凝血指標(biāo)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）控制在一定治療范圍內(nèi)并保證合理止血措施的情況下，不停藥進(jìn)行拔牙手術(shù)是安全可行的。

1.3 藥物合用

抗生素和止痛藥是口腔門診中常用的藥物。研究報(bào)道術(shù)前使用抗生素是拔牙術(shù)后出血的危險(xiǎn)因素之一，但該文中并未提及具體的抗生素種類［6］，曾有病案報(bào)告報(bào)道過(guò)老年患者（>75 歲）合用NOACs 藥物和克拉霉素、紅霉素或甲硝唑時(shí)出現(xiàn)其他部位嚴(yán)重出血事件［21］，甲硝唑也被報(bào)道與華法林合用時(shí)發(fā)生嚴(yán)重出血事件［22］。非甾體類抗炎藥（nonsteroidal anti?inflammatory drugs，NSAIDs）、抗抑郁藥選擇性5 ?羥色胺抑制劑（selective serotonin inhibitors，SSRIs）和5 ?羥色胺?去甲腎上腺素抑制劑（serotonin?norepinephrine reuptake inhibitors，SN?RIs）由于影響血小板活性，與抗凝藥物合用時(shí)會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)［21］?？谇话窝佬g(shù)后常用止痛藥布洛芬和雙氯芬酸鈉都屬于NSAIDs 類藥物，按前述觀點(diǎn)與抗凝藥物合用會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)；而抗凝藥物利伐沙班被報(bào)道與阿片類藥物合用會(huì)增加術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)［23］。因此，在術(shù)后開(kāi)具處方時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，筆者在臨床上對(duì)長(zhǎng)期服用激素、糖尿病、腎移植、慢性腎炎和免疫系統(tǒng)缺陷的患者會(huì)預(yù)防性服用抗生素以及術(shù)后開(kāi)具抗生素；一般的患者術(shù)前不使用抗生素，術(shù)后抗生素處方會(huì)依據(jù)拔牙創(chuàng)傷而定，如翻瓣去骨拔除阻生牙則囑其口服3～5 d 抗生素，簡(jiǎn)單正畸牙拔除則不開(kāi)具抗生素處方。對(duì)抗凝/抗血小板患者，會(huì)優(yōu)先選擇撲熱息痛，并囑其冰敷緩解腫痛，效果不佳時(shí)再用布洛芬等。

其他一些心血管用藥如胺碘酮（抗心律失常藥物）、阿托伐他汀和辛伐他汀（降血脂藥）、比索洛爾和氨氯地平（降壓藥）；抗癲癇藥物如丙戊酸鈉、氟西汀；抗真菌藥物如氟康唑等可與抗凝藥物相互作用增加出血風(fēng)險(xiǎn)［21］。但這些多數(shù)是病案報(bào)道，且不是針對(duì)拔牙后的研究，是否會(huì)增加拔牙術(shù)后出血的風(fēng)險(xiǎn)則需要進(jìn)一步分析，但值得引起臨床注意。

2 患者因素

2.1 凝血指標(biāo)

口腔外科門診中一般都運(yùn)用凝血指標(biāo)INR 作為是否行拔牙手術(shù)的重要指證，圍繞拔牙術(shù)的INR安全范圍，學(xué)者們作出大量探索，但這一標(biāo)準(zhǔn)在不同的研究中有較大差異：在INR < 4.0、< 3.5，在2.0～3.0 或< 2.5 時(shí)安全完成拔牙術(shù)均有報(bào)道［2，9，10，24］。Bajkin 等［25］研究發(fā)現(xiàn)，INR＞3.5 的患者行翻瓣手術(shù)時(shí)的術(shù)后出血發(fā)生率（18.2%，2/11）較INR 范圍在2.0～3.5 的患者高（5.0%，3/60），提示INR 值較高患者術(shù)后出血的風(fēng)險(xiǎn)更大；但也有研究認(rèn)為術(shù)后出血與INR 值之間并無(wú)聯(lián)系［10］。樣本量以及研究納入的患者的INR 值所處的范圍可能是造成以上分歧的原因。

活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）和凝血酶原時(shí)間（pro?thrombin time，PT）也是常用的凝血指標(biāo)。Mau?privez 等［20］認(rèn) 為APTT＞1.8 時(shí) 出 血 風(fēng) 險(xiǎn) 增 加。Hasegawa 等［6］分析了發(fā)生術(shù)后出血患者的值，發(fā)現(xiàn)術(shù)后出血的患者INR 值（2.1 ± 0.7）高于未發(fā)生的患者（1.9 ± 0.5），據(jù)此認(rèn)為INR 升高也是術(shù)后出血危險(xiǎn)因素之一；另一項(xiàng)研究也有類似的結(jié)果，在該項(xiàng)試驗(yàn)中，出血患者的INR（2.6 ± 0.6）也高于未出血組（2.1±0.4）［26］。

另外，有研究報(bào)道患者自述凝血指標(biāo)正常，但即刻檢查后發(fā)現(xiàn)患者自述與真實(shí)情況并不相符，指出有必要獲取術(shù)前即刻凝血指標(biāo)，以便更準(zhǔn)確評(píng)估術(shù)前風(fēng)險(xiǎn)［27］。

2.2 其他風(fēng)險(xiǎn)因素

對(duì)于口服抗凝藥物的患者，當(dāng)伴有一些全身疾病如肝臟疾病、糖尿病、腎功能不全時(shí)，其發(fā)生拔牙術(shù)后的出血概率提高［28］。Hasegawa 等［6］卻認(rèn)為伴發(fā)的系統(tǒng)疾病、吸煙酗酒等不是拔牙術(shù)后出血的危險(xiǎn)因素。手術(shù)部位毗鄰腫瘤的患者有更高的出血風(fēng)險(xiǎn)，需要特別關(guān)注［2］。Iwabuchi 等［26］經(jīng)多元分析后得出年齡、拔牙位點(diǎn)急性感染史是接受抗凝治療患者發(fā)生拔牙術(shù)后出血的危險(xiǎn)因素。除此之外，Morimoto 等［29］發(fā)現(xiàn)擬拔除牙手術(shù)時(shí)如果伴有急性炎癥，則發(fā)生拔牙術(shù)后出血的風(fēng)險(xiǎn)增加。

3 手術(shù)因素

3.1 手術(shù)操作

下牙槽神經(jīng)阻滯麻醉被認(rèn)為是術(shù)后出血的危險(xiǎn)因素之一［26］，而上牙槽后神經(jīng)和眶下神經(jīng)阻滯麻醉由于其解剖毗鄰靜脈叢，有較高刺破血管導(dǎo)致出血的風(fēng)險(xiǎn)，因此在麻醉方式的選擇上應(yīng)優(yōu)先考慮浸潤(rùn)麻醉。手術(shù)時(shí)間的選擇應(yīng)該避開(kāi)抗凝藥物的血藥濃度峰值，即距上次服藥至少4～5 h 后（對(duì)NOACs 類藥物而言）［30］。由于炎癥、拔牙的手術(shù)方式（直接拔除和手術(shù)拔除）和一次拔除牙的數(shù)目與術(shù)后出血相關(guān)［6，29］，因此拔牙前應(yīng)該先控制牙周衛(wèi)生，術(shù)中應(yīng)該盡量使用微創(chuàng)拔牙器械，縮短操作時(shí)間，控制一次拔牙的數(shù)目，以降低術(shù)后出血的發(fā)生。但也有研究［31］發(fā)現(xiàn)拔牙數(shù)目和術(shù)后出血并發(fā)癥并無(wú)聯(lián)系。筆者的經(jīng)驗(yàn)是條件允許時(shí)優(yōu)先選擇浸潤(rùn)麻醉，使用微創(chuàng)拔牙的方法，一次手術(shù)中只拔除同側(cè)患牙，總數(shù)不超過(guò)3 顆。

3.2 術(shù)后措施

關(guān)于術(shù)后止血的方法多種多樣，最為普遍的是棉球局部加壓和縫合［20］，但也有研究認(rèn)為縫合對(duì)止血的作用有限，反而會(huì)帶來(lái)更多的創(chuàng)傷［19］。氨甲環(huán)酸被認(rèn)為是有效的止血?jiǎng)?，可通過(guò)漱口液、浸泡縫線、加入明膠海綿等方式發(fā)揮止血效果［32］，明膠海綿的運(yùn)用也較為普遍［33］。合理運(yùn)用以上止血措施，能夠避免絕大多數(shù)的術(shù)后出血。

其他止血措施還包括氧化纖維素棉卷加壓、抗纖維蛋白溶解藥物、丙烯酸酯夾板、硫酸鈣、纖維凝膠、氨基己酸、冰敷、停戴活動(dòng)義齒、藍(lán)紫光照射、電凝止血等［32，34］。此外，一些新型材料如Hem?con Dental Dressing（以殼聚糖為基質(zhì)的生物止血材料）、Feracrylum Gel（一種新型凝膠）也被報(bào)道可以獲得良好的止血效果［35?36］。

4 小 結(jié)

隨著人口老齡化進(jìn)程的發(fā)展和醫(yī)療水平的進(jìn)步，有越來(lái)越多的人群需長(zhǎng)期服用抗凝/抗血小板藥物，這類人群在進(jìn)行侵入性手術(shù)時(shí)有較高的術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)。但是臨床上，這些患者的基本狀況如年齡、基礎(chǔ)疾病、所用藥物、用法用量等不盡相同，所需拔除的牙齒的難易程度、牙周情況等也相差較大，哪些因素會(huì)增加術(shù)后出血的風(fēng)險(xiǎn)尚未達(dá)成共識(shí)。眾多學(xué)者對(duì)術(shù)后出血的風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行了探索，但由于實(shí)驗(yàn)方法和樣本量等的差異，各研究結(jié)果也不盡相同。筆者建議抗凝/抗血小板患者首先需按時(shí)至內(nèi)科復(fù)診，確定其生理指標(biāo)處于治療范圍內(nèi)再行拔牙術(shù)；在拔牙之前應(yīng)掌握患者全身狀況及用藥情況，通過(guò)加強(qiáng)口腔衛(wèi)生指導(dǎo)等方式以控制口腔炎癥，充分溝通以消除患者的顧慮和術(shù)后出血的恐懼心理，拔牙過(guò)程中做到微創(chuàng)操作，充分止血以及建立隨訪機(jī)制，將風(fēng)險(xiǎn)降到最低。當(dāng)然，后續(xù)還需要更細(xì)化、更大量樣本的臨床試驗(yàn)來(lái)建立一個(gè)具體而完善的安全體系，從而指導(dǎo)臨床醫(yī)生如何準(zhǔn)確預(yù)判特定患者的術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)以及正確規(guī)避和處理術(shù)后出血。