糖尿病患者白內(nèi)障的綜合治療研究進(jìn)展

施雨萌，楊 晉，李國慶，徐 靜，何小蘭

0引言

糖尿病屬于一種全球范圍內(nèi)的常見慢性疾病，且發(fā)病率逐年增高，預(yù)計(jì)至2035年糖尿病患者數(shù)量將達(dá)5.92億[1]，已成為威脅人類健康的重大疾病。已經(jīng)證實(shí)，糖尿病患病年齡越高、病程越長(zhǎng)、高血糖越嚴(yán)重，發(fā)生白內(nèi)障的幾率和風(fēng)險(xiǎn)也越高[2]。因此，糖尿病患者白內(nèi)障已經(jīng)成為當(dāng)今白內(nèi)障治療中的重點(diǎn)和難點(diǎn)。本文將就其手術(shù)時(shí)機(jī)和方案的選擇、圍手術(shù)期管理及并發(fā)癥等綜述如下。

1手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇及術(shù)前血糖控制

1.1手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇糖尿病患者常并發(fā)多系統(tǒng)病變，在眼部容易發(fā)生視網(wǎng)膜病變和白內(nèi)障，與非糖尿病患者相比，并發(fā)白內(nèi)障的發(fā)病年齡更早、進(jìn)展更迅速，預(yù)后更差，因此在手術(shù)時(shí)機(jī)和方式的選擇上更強(qiáng)調(diào)規(guī)范化處理。2017年國際眼科學(xué)會(huì)(ICO)制定的眼保健指南[3]中對(duì)糖尿病患者白內(nèi)障給出了指導(dǎo)原則：(1)輕度白內(nèi)障，若糖尿病性視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)不嚴(yán)重、無視力損失且眼底清晰可以先不行白內(nèi)障手術(shù)；(2)對(duì)中度白內(nèi)障患者，應(yīng)仔細(xì)評(píng)估DR情況，術(shù)前可采取全視網(wǎng)膜激光光凝(panretinal photocoagulation,PRP)治療重度非增生期DR(nonproliferative diabetic retinopathy,NPDR)，也可行局灶或格柵樣眼底激光光凝術(shù)或者抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)藥物治療糖尿病性黃斑水腫(diabetic macularedema,DME)。當(dāng)DR或DME穩(wěn)定后，可以考慮行白內(nèi)障手術(shù)改善視力；(3)重度至晚期白內(nèi)障時(shí)，眼底較難觀察，不能充分評(píng)估DR狀態(tài)，應(yīng)考慮早期行白內(nèi)障手術(shù)，以便更好地觀察眼底并進(jìn)行評(píng)估，從而采取恰當(dāng)?shù)闹委?。如果存在DME，術(shù)前、術(shù)中應(yīng)考慮抗VEGF藥物治療，或者術(shù)后當(dāng)屈光介質(zhì)清晰時(shí)，再考慮抗VEGF治療。

總之，如果發(fā)現(xiàn)術(shù)前存在NPDR或DME，先治療眼底病變，再行白內(nèi)障手術(shù)；如果白內(nèi)障影響到眼底觀察，可先行白內(nèi)障手術(shù)，術(shù)前或術(shù)中應(yīng)用抗VEGF藥物，術(shù)后再進(jìn)行眼底評(píng)估及治療。

1.2圍手術(shù)期血糖控制關(guān)于局部麻醉下白內(nèi)障圍手術(shù)期的血糖控制，目前國內(nèi)外尚缺乏一致的通用指南。但大多數(shù)研究已經(jīng)明確，糖尿病患者的術(shù)前血糖水平與術(shù)后的效果密切相關(guān)。穩(wěn)定的較低的血糖水平有利于患者術(shù)后視力恢復(fù)、有利于降低術(shù)后額外激光光凝治療的需求[4]。反之，血糖控制不良，比如血清糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)高水平和胰島素依賴，則容易導(dǎo)致術(shù)后黃斑中心凹厚度增加等不良后果[5]。

該類患者術(shù)前空腹血糖水平到底控制到多少為最佳，尚無定論。定的過高容易出現(xiàn)并發(fā)癥，過低則容易導(dǎo)致低血糖。Rollins等[6]提出術(shù)前HbA1c<8.5%可作為糖尿病患者可接受手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)，英國糖尿病學(xué)會(huì)[7]和美國糖尿病協(xié)會(huì)建議糖尿病患者圍手術(shù)期空腹血糖濃度應(yīng)維持在7.8～10.0mmol/L(不限于白內(nèi)障手術(shù))[8]。新加坡一項(xiàng)129例眼科醫(yī)生及麻醉醫(yī)生的糖尿病白內(nèi)障手術(shù)問卷調(diào)查顯示，當(dāng)患者術(shù)前空腹血糖在11～16mmol/L時(shí)，31.0%醫(yī)生會(huì)延遲手術(shù)；血糖≥17mmol/L時(shí)，86.0%～93.8%的醫(yī)生延遲手術(shù)；血糖≥23mmol/L時(shí)，86.0%～96.9%醫(yī)生取消手術(shù)[9]。圍手術(shù)期應(yīng)加強(qiáng)對(duì)患者血糖水平的監(jiān)測(cè)和控制，制定患者目標(biāo)血糖濃度范圍時(shí)應(yīng)考慮其既往血糖控制史、全身情況等個(gè)體差異，防止低血糖現(xiàn)象的發(fā)生[10]。

2手術(shù)并發(fā)癥的處理及注意事項(xiàng)

2.1瞳孔縮小糖尿病性自主神經(jīng)病變可引起瞳孔改變(縮小且不規(guī)則、光反射消失)，使得糖尿病患者對(duì)常用散瞳藥物(局部抗膽堿能藥物)反應(yīng)不良，術(shù)中更易出現(xiàn)瞳孔縮小的情況，使術(shù)者可視范圍縮小，操作難度增加，以致增加虹膜損傷等并發(fā)癥的發(fā)生率，故應(yīng)及時(shí)處理。瞳孔縮小的處理方法有多種，包括藥物治療、機(jī)械牽拉、采用虹膜拉鉤或瞳孔擴(kuò)張器等。推薦術(shù)中采用從藥物性到機(jī)械性逐步擴(kuò)大瞳孔的原則。對(duì)于有虹膜新生血管的患者，由于脆弱的血管可能會(huì)破裂而引起前房積血或眼內(nèi)出血，應(yīng)避免人工擴(kuò)張瞳孔。術(shù)前使用奈帕芬胺(nepafenac)等非甾體類抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)可以減輕炎癥反應(yīng)，預(yù)防術(shù)中瞳孔縮小[11]。新近研究顯示，對(duì)接受白內(nèi)障手術(shù)的2型糖尿病患者術(shù)前應(yīng)用腎上腺素和托吡卡胺散瞳后，術(shù)中前房?jī)?nèi)注射不含防腐劑的1%利多卡因即有充分的瞳孔擴(kuò)張作用[12]。此外，糖尿病患者在白內(nèi)障術(shù)后1mo內(nèi)仍有瞳孔縮小，可能與術(shù)后炎癥反應(yīng)相關(guān)[13]。

2.2角膜內(nèi)皮損傷及角膜水腫角膜內(nèi)皮細(xì)胞在維持角膜透明中起著重要的作用。在長(zhǎng)期血糖增高的情況下，多種因素會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致角膜內(nèi)皮組織的結(jié)構(gòu)和功能損傷[14]。包括角膜內(nèi)皮細(xì)胞密度(endothelial cell density,ECD)較低、ECD恢復(fù)延遲、六角形細(xì)胞百分比降低、中央角膜厚度(central corneal thickness,CCT)增加、屏障功能受損、角膜功能恢復(fù)時(shí)間較非糖尿病患者長(zhǎng)等[14-15]。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的角膜更易受壓力和創(chuàng)傷的影響，導(dǎo)致更明顯的形態(tài)學(xué)異常和更長(zhǎng)的恢復(fù)時(shí)間[15]。超聲乳化術(shù)又不可避免地對(duì)角膜內(nèi)皮細(xì)胞造成不同程度的損傷，但對(duì)糖尿病患者角膜損傷更加明顯。

研究顯示，2型糖尿病是白內(nèi)障術(shù)后角膜持續(xù)水腫的重要危險(xiǎn)因素[16]。因此，白內(nèi)障手術(shù)尤其是針對(duì)糖尿病患者，手術(shù)中的注意事項(xiàng)包括通過低分子量黏彈劑保護(hù)角膜內(nèi)皮，減少手術(shù)創(chuàng)傷，避免在角膜附近使用過多超聲能量，盡可能在較短時(shí)間內(nèi)完成手術(shù)[15]。與傳統(tǒng)超聲乳化術(shù)相比，飛秒激光輔助白內(nèi)障手術(shù)在減少內(nèi)皮細(xì)胞損失、術(shù)后CCT、獲得更好的視力和屈光結(jié)果方面更安全有效[15]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，白內(nèi)障手術(shù)后1wk檢測(cè)到的短暫性角膜水腫是發(fā)生白內(nèi)障術(shù)后黃斑囊樣水腫的預(yù)測(cè)因素，故建議對(duì)短暫性角膜水腫的患者術(shù)后還需要密切隨訪視網(wǎng)膜情況，必要時(shí)進(jìn)行干預(yù)治療[17]。

2.3糖尿病性視網(wǎng)膜病變近年來一些研究指出，白內(nèi)障手術(shù)會(huì)加速患者術(shù)后DR的進(jìn)展，即使現(xiàn)代微小切口超聲乳化術(shù)非常安全和成熟，仍有不少報(bào)道稱糖尿病患者術(shù)后DR較術(shù)前惡化[18-19]。Hong等[20]的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究顯示，糖尿病患者術(shù)后第12mo DR進(jìn)展率約是未手術(shù)眼的2倍，人工晶狀體眼術(shù)后12mo DR從無到有的發(fā)生率為28.2%，而未手術(shù)眼為13.8%。

目前認(rèn)為DR進(jìn)展加速與前房手術(shù)操作相關(guān)。物理性創(chuàng)傷引起炎癥反應(yīng)，葡萄膜組織釋放的花生四烯酸可通過脂氧合酶途徑產(chǎn)生白三烯或通過環(huán)氧化酶途徑產(chǎn)生前列腺素，或二者的共同作用。這些炎癥介質(zhì)向后擴(kuò)散，破壞血-房水屏障進(jìn)而形成DME和DR。

在一項(xiàng)對(duì)同時(shí)患有DR和白內(nèi)障的68眼前瞻性隨機(jī)研究中，白內(nèi)障手術(shù)時(shí)玻璃體腔內(nèi)給予1.25mg貝伐單抗(intravitreal bevacizumab,IVB)，術(shù)后6mo的隨訪結(jié)果顯示，對(duì)照組33眼中有15眼(45.45%)DR進(jìn)展，干預(yù)組35眼中僅有4眼(11.42%)DR進(jìn)展[21]。2019年一項(xiàng)Meta分析指出，白內(nèi)障手術(shù)聯(lián)合IVB對(duì)并存DR患者在術(shù)后6mo內(nèi)是有效的。但作者指出，DR患者白內(nèi)障手術(shù)聯(lián)合IVB的長(zhǎng)期效果還有待于更多隨機(jī)、前瞻性和大樣本的研究[22]。2015年糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床研究(DRCR.net Protocol S study)肯定了抗VEGF藥物對(duì)治療增殖性DR(proliferative diabetic retinopathy,PDR)的效果，隨訪證實(shí)對(duì)此類患者采用雷珠單抗治療2a后的視力優(yōu)于PRP治療[23]。

2.4糖尿病性黃斑水腫糖尿病患者術(shù)后發(fā)生DME的風(fēng)險(xiǎn)比較高，尤其是在術(shù)后3～6mo期間[24]。術(shù)后第1a內(nèi)發(fā)生DME的風(fēng)險(xiǎn)與視網(wǎng)膜病變的程度相關(guān)。研究指出，根據(jù)DR的國際臨床分級(jí)，無DR的患者發(fā)生DME的風(fēng)險(xiǎn)為1%，輕度NPDR的患者發(fā)生DME的風(fēng)險(xiǎn)為5.4%，中度NPDR的患者風(fēng)險(xiǎn)為10.0%，重度NPDR患者風(fēng)險(xiǎn)為13.1%，而PDR的患者發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為4.9%[24]。

近年來，大量研究表明抗VEGF治療對(duì)于減少術(shù)后發(fā)生DME具有積極作用，成為DME患者的一線療法。Lanzagorta-Aresti等[25]報(bào)道了超聲乳化術(shù)后立即在玻璃體腔內(nèi)注射貝伐單抗，有防止黃斑水腫繼續(xù)惡化的效果。另一項(xiàng)前瞻性研究也指出，玻璃體腔內(nèi)注射1.25mg貝伐單抗不僅可以預(yù)防術(shù)后黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度的增加，還可以降低黃斑區(qū)厚度[26]。除抗VEGF療法外，玻璃體腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素對(duì)改善DME也具有重要作用。有學(xué)者比較了白內(nèi)障手術(shù)時(shí)注射1.25mg貝伐單抗與4mg曲安奈德后的視力結(jié)果，隨訪注射前后的黃斑中央厚度，結(jié)果顯示兩組患者術(shù)后視力均良好且黃斑中央厚度減少，且曲安奈德在術(shù)后6mo仍能表現(xiàn)出持續(xù)降低黃斑中央厚度的作用[27]。

也有研究采用白內(nèi)障術(shù)中玻璃體腔內(nèi)注射OZURDEX(地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑0.7mg)的方法，證實(shí)可以避免糖尿病患者術(shù)后中央視網(wǎng)膜厚度的增加[28]。由于糖皮質(zhì)激素是白內(nèi)障進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，其應(yīng)用更適合于人工晶狀體患者以及近期準(zhǔn)備行白內(nèi)障手術(shù)的患者、希望減少注射次數(shù)的患者以及需要在生產(chǎn)前治療DME的孕婦[29]。

2.5白內(nèi)障術(shù)后黃斑囊樣水腫白內(nèi)障術(shù)后黃斑囊樣水腫(pseudophakic cystoid macular edema,PCME)是白內(nèi)障超聲乳化術(shù)后的另一并發(fā)癥，糖尿病患者術(shù)后PCME風(fēng)險(xiǎn)更高。2016年英國一項(xiàng)81 984眼的數(shù)據(jù)庫回顧性分析顯示，即使沒有視網(wǎng)膜病變，糖尿病患者術(shù)后發(fā)生PCME的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加；而DR的患者其相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)更高，且風(fēng)險(xiǎn)與視網(wǎng)膜病變的嚴(yán)重程度成正比[30]。這項(xiàng)大型的回顧性研究強(qiáng)調(diào)了在相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)高的人群中進(jìn)行預(yù)防性治療PCME的必要性。

一項(xiàng)前瞻性研究表明，糖尿病病程長(zhǎng)短、嚴(yán)重程度、類型、HbA1c以及晶狀體硬度均是糖尿病患者發(fā)生PCME的危險(xiǎn)因素；同時(shí)證實(shí)黃斑中心凹厚度增加40%以上，黃斑敏感性降低20%以上，可作為糖尿病患者發(fā)生PCME的一項(xiàng)可靠診斷標(biāo)準(zhǔn)[31]。

針對(duì)糖尿病患者PCME的預(yù)防，主要以局部應(yīng)用甾體類和非甾體類抗炎藥(NSAIDs)為主。2017年美國南加州一項(xiàng)共納入89 731例患者的回顧性隊(duì)列研究中，將白內(nèi)障患者圍手術(shù)期局部聯(lián)合應(yīng)用NSAIDs和糖皮質(zhì)激素與單純局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，圍手術(shù)期常規(guī)局部應(yīng)用NSAIDs降低了非糖尿病患者以及無視網(wǎng)膜病變的糖尿病患者術(shù)后90d內(nèi)黃斑囊樣水腫的發(fā)病率，但NSAIDs的使用與DR術(shù)后黃斑水腫發(fā)病率的變化無相關(guān)[32]。英國皇家眼科醫(yī)學(xué)院[33]建議對(duì)于PCME高風(fēng)險(xiǎn)的患者，如糖尿病患者，既往有黃斑囊樣水腫、視網(wǎng)膜靜脈阻塞或視網(wǎng)膜前膜的患者，應(yīng)局部聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素和NSAIDs。15個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)的Meta分析顯示，在預(yù)防PCME方面局部應(yīng)用NSAIDs比糖皮質(zhì)激素更有效，術(shù)后4～5wk通過FFA或OCT顯示糖皮質(zhì)激素組的PCME患病率25.3%，明顯高于NSAIDs組的3.8%[34]。

除局部應(yīng)用滴眼液以外，2018年12個(gè)歐洲研究中心開展的隨機(jī)臨床試驗(yàn)顯示，糖尿病白內(nèi)障手術(shù)結(jié)束時(shí)結(jié)膜下注射40mg曲安奈德，術(shù)后6、12wk的黃斑厚度和黃斑體積均低于未注射者。而玻璃體腔內(nèi)注射貝伐單抗對(duì)黃斑厚度無明顯影響，甚至有部分注射曲安奈德的患者反而造成了眼內(nèi)壓的升高[35]。中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)分會(huì)白內(nèi)障與人工晶狀體學(xué)組2015年制定的《我國白內(nèi)障圍手術(shù)期非感染性炎癥反應(yīng)防治專家共識(shí)》[36]指出，術(shù)前1wk開始使用NSAIDs直至術(shù)后6wk，以維持術(shù)中瞳孔散大并可起到鎮(zhèn)痛抗炎和預(yù)防術(shù)后黃斑囊樣水腫的作用；術(shù)后糖皮質(zhì)激素眼藥的使用方法同單純白內(nèi)障摘除術(shù)，根據(jù)炎癥反應(yīng)情況可適當(dāng)增加點(diǎn)眼次數(shù)。

2.6眼內(nèi)炎糖尿病患者的高糖環(huán)境易導(dǎo)致免疫功能紊亂，與非糖尿病患者相比，更容易發(fā)生感染。金黃色葡萄球菌、腸球菌、某些鏈球菌和克雷伯桿菌等細(xì)菌在結(jié)膜表面更容易定殖[37]。Jabbarvand等[38]的研究顯示，患有糖尿病等免疫抑制疾病的農(nóng)村老年患者更易患眼內(nèi)炎。因此對(duì)此類患者，應(yīng)盡量縮短手術(shù)時(shí)間，減少手術(shù)器械進(jìn)出眼內(nèi)的次數(shù)，且保持切口密閉，必要時(shí)加強(qiáng)抗生素的使用以預(yù)防眼內(nèi)炎[10]。

2.7后囊膜混濁后囊膜混濁(posterior capsule opacification,PCO)是糖尿病患者白內(nèi)障術(shù)后視力降低的另一常見原因。Praveen等[39]的一項(xiàng)前瞻性病例對(duì)照研究顯示，75例糖尿病患者與其匹配的75例對(duì)照人群在術(shù)后1mo，4a PCO的發(fā)生率并無差異，但術(shù)后12mo時(shí)糖尿病患者的PCO發(fā)生率更高。此研究還指出視網(wǎng)膜病變的嚴(yán)重程度對(duì)PCO的發(fā)展無關(guān)聯(lián)，但糖尿病的病程增加了PCO的發(fā)生率(術(shù)后4a，P=0.02)。研究顯示糖尿病和親水性人工晶狀體與PCO的形成均顯著相關(guān)[40]，故為糖尿病患者選擇人工晶狀體時(shí)可考慮一些能降低PCO發(fā)生率的人工晶狀體，如單片直角方邊、銳利光學(xué)區(qū)邊緣的疏水性人工晶狀體[10]。

3總結(jié)與展望

糖尿病患者的白內(nèi)障是一種與血糖升高致眼內(nèi)房水滲透壓改變有關(guān)的特殊類型白內(nèi)障，是一種全身系統(tǒng)性疾病在眼部的并發(fā)癥。糖尿病患者圍手術(shù)期血糖水平應(yīng)控制良好，并積極預(yù)防感染；糖尿病患者術(shù)中更易出現(xiàn)瞳孔縮小、前房出血、角膜內(nèi)皮細(xì)胞丟失等情況，手術(shù)操作難度大；且患者極有可能術(shù)前即伴有糖尿病性視網(wǎng)膜病變和糖尿病性黃斑水腫，故應(yīng)綜合考慮白內(nèi)障程度和眼底病變，恰當(dāng)選擇手術(shù)時(shí)機(jī)；同時(shí)，糖尿病患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較非糖尿病患者高，且并發(fā)癥處理更為復(fù)雜。對(duì)于嚴(yán)重糖尿病性視網(wǎng)膜病變以及糖尿病性黃斑水腫等患者中施行相關(guān)輔助療法如抗VEGF治療、局部應(yīng)用NSAIDs等具有減輕相關(guān)并發(fā)癥的作用?？傊?，對(duì)于合并糖尿病的白內(nèi)障患者應(yīng)在術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后采取個(gè)體化的綜合治療。

盡管糖尿病患者的白內(nèi)障治療也已取得巨大進(jìn)展，但仍然存在許多問題，比如，術(shù)前血糖控制的標(biāo)準(zhǔn)尚未達(dá)成一致；對(duì)于術(shù)前非中心凹累及DME的患者，是否應(yīng)該進(jìn)行預(yù)防性抗VEGF治療尚有爭(zhēng)議；針對(duì)PCME，有主張?jiān)谒谢颊咧谐Ｒ?guī)預(yù)防性使用NSAIDs，還有主張僅在高危病例中使用。由于許多PCME病例輕微且會(huì)自發(fā)消退，故確定預(yù)防性使用抗炎治療在何種程度上改善長(zhǎng)期視力效果仍非常困難。然而，已有人嘗試，術(shù)前無DME的NPDR患者白內(nèi)障手術(shù)聯(lián)合抗VEGF可以有效降低有臨床意義的黃斑水腫(clinically significant macular edema,CSME)發(fā)生率；全身應(yīng)用干擾素α、曲安奈德脂質(zhì)體外用制劑滴眼、閾值下微脈沖黃激光等方法為治療和研究難治性PCME帶來了曙光。相信不久的將來，隨著對(duì)糖尿病白內(nèi)障發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，更多有效的方法會(huì)相繼問世。