神經(jīng)元退行性病變?cè)谔悄虿∫暰W(wǎng)膜病變中的研究進(jìn)展

姜萌萌，柳 林，張敬法,2

0引言

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)作為糖尿病最常見(jiàn)的并發(fā)癥，是全球范圍內(nèi)工作人群致盲的首要原因[1]。糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生發(fā)展與糖尿病其它并發(fā)癥有密切聯(lián)系，可作為大血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)估和評(píng)測(cè)指標(biāo)[2]。然而目前臨床針對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變的診斷和治療主要在微血管損害發(fā)生后，此時(shí)疾病往往已經(jīng)進(jìn)展到后期，患者視功能已發(fā)生明顯損害。因此，糖尿病視網(wǎng)膜病變的早診斷及早治療對(duì)患者來(lái)說(shuō)可以最大程度降低疾病帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜神經(jīng)元退行性病變?cè)谔悄虿∫暰W(wǎng)膜病變?cè)缙谝呀?jīng)發(fā)生，且與視網(wǎng)膜微血管損傷緊密相關(guān)[3]。隨著研究進(jìn)展，糖尿病視網(wǎng)膜病變不再是傳統(tǒng)意義上單一的糖尿病微血管并發(fā)癥，視網(wǎng)膜神經(jīng)元退行性病變?cè)谔悄虿∫暰W(wǎng)膜病變中扮演的角色受到越來(lái)越多的重視，并為更早期介入糖尿病視網(wǎng)膜病變的治療提供可能。本篇綜述旨在總結(jié)早期糖尿病視網(wǎng)膜病變中視網(wǎng)膜神經(jīng)元退行性病變的表現(xiàn)及發(fā)生機(jī)制，并探究其與視網(wǎng)膜微血管病變之間的關(guān)系。

1糖尿病視網(wǎng)膜病變中視網(wǎng)膜神經(jīng)元退行性病變的表現(xiàn)

神經(jīng)血管單元(neurovascular unit，NVU)概念的提出，為解釋糖尿病視網(wǎng)膜病變中視網(wǎng)膜神經(jīng)元退行性病變奠定了生理基礎(chǔ)[4]。NVU的概念首先在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中提出并用于研究神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞及血管之間的關(guān)系，后被延伸到眼科領(lǐng)域以更好地研究視網(wǎng)膜相關(guān)疾病[4-5]。視網(wǎng)膜中，NVU的細(xì)胞組成包括神經(jīng)元(如神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、無(wú)長(zhǎng)突細(xì)胞、水平細(xì)胞和雙極細(xì)胞)、膠質(zhì)細(xì)胞(Müller細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞)和血管組成細(xì)胞(血管內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞)。在NVU中，各細(xì)胞組件之間交流密切，共同構(gòu)成血-視網(wǎng)膜內(nèi)屏障(inner blood-retinal barrier，iBRB)，同時(shí)通過(guò)血流動(dòng)力學(xué)方式完成血管自我收縮及擴(kuò)張調(diào)節(jié)以應(yīng)對(duì)視網(wǎng)膜微環(huán)境變化，維持視網(wǎng)膜正常功能[4-5]。研究表明，在出現(xiàn)可見(jiàn)的微血管病變之前，如微血管瘤、點(diǎn)狀出血等，早期糖尿病視網(wǎng)膜病變的臨床特征就已出現(xiàn)，如閃光誘發(fā)血管收縮法(flicker-evoked vasodilation)可檢測(cè)出視網(wǎng)膜微血管自我調(diào)節(jié)功能障礙，表明NVU細(xì)胞組件功能損害[4]。研究證實(shí)糖尿病視網(wǎng)膜病變中神經(jīng)元退行性病變包括視網(wǎng)膜神經(jīng)元凋亡(neuronal apoptosis)和膠質(zhì)反應(yīng)(reactive gliosis)兩個(gè)主要特征[4-5]。

1.1視網(wǎng)膜神經(jīng)元凋亡在視網(wǎng)膜的眾多神經(jīng)元中，光感受器細(xì)胞(視桿細(xì)胞和視錐細(xì)胞)對(duì)光敏感并能夠感受光。來(lái)自視桿細(xì)胞和視錐細(xì)胞的神經(jīng)信號(hào)經(jīng)過(guò)視網(wǎng)膜上其他神經(jīng)元的處理和傳遞后，最終由視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞以動(dòng)作電位的形式經(jīng)其軸突聚集形成的視神經(jīng)傳輸出至大腦。

神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(GCs)的凋亡在糖尿病視網(wǎng)膜病變中最先被發(fā)現(xiàn)。早在1961年，密歇根大學(xué)的Wolter通過(guò)對(duì)糖尿病患者供體眼的研究，檢測(cè)到供體視網(wǎng)膜的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層萎縮和內(nèi)核層(INL)變性，發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜神經(jīng)元退行性病變是糖尿病視網(wǎng)膜病變病程中的一個(gè)重要事件。這一發(fā)現(xiàn)后來(lái)被Barber和Gardner等科學(xué)家證實(shí)，至此，糖尿病視網(wǎng)膜病變中，神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡被廣泛接受[4-5]。目前研究證實(shí)糖尿病視網(wǎng)膜病變中所有神經(jīng)元，包括神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、無(wú)長(zhǎng)突神經(jīng)細(xì)胞、雙極細(xì)胞、水平細(xì)胞和光感受器細(xì)胞均會(huì)發(fā)生凋亡[5]。

視網(wǎng)膜神經(jīng)元凋亡可導(dǎo)致視網(wǎng)膜組織結(jié)構(gòu)破壞和功能障礙，這些病理學(xué)特征在臨床檢查中也能得到驗(yàn)證，如利用光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)可檢測(cè)視網(wǎng)膜厚度(retinal thickness，RT)和神經(jīng)纖維層(retinal nerve fiber layer，RNFL)、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層(ganglion cell layer，GCL)厚度變薄，這些神經(jīng)元病變甚至早于臨床上所能檢測(cè)到的微血管病變[6]。多焦視網(wǎng)膜電圖(multifocal electroretinography，mfERG)作為檢測(cè)視網(wǎng)膜功能的金標(biāo)準(zhǔn)可檢測(cè)到糖尿病視網(wǎng)膜病變患者P1潛伏期延長(zhǎng)，提示視網(wǎng)膜功能減退[6]。糖尿病患者視網(wǎng)膜神經(jīng)元病變還表現(xiàn)在患者辨色能力下降、對(duì)比敏感度降低、暗適應(yīng)延遲和視野異常，嚴(yán)重導(dǎo)致患者視覺(jué)相關(guān)的生活質(zhì)量下降。

1.2膠質(zhì)反應(yīng)視網(wǎng)膜中的膠質(zhì)細(xì)胞包括大膠質(zhì)細(xì)胞(Müller膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞)和小膠質(zhì)細(xì)胞。膠質(zhì)細(xì)胞作為NVU的重要細(xì)胞組件，在參與調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜血流、維持水離子平衡以及血-視網(wǎng)膜屏障(blood-retinal barrier，BRB)完整性方面發(fā)揮了重要作用。在糖尿病視網(wǎng)膜病變中，上述三種膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)不一，即膠質(zhì)反應(yīng)，共同損害了視網(wǎng)膜NVU[5]并參與了糖尿病視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性病變的發(fā)生與發(fā)展。

1.2.1大膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)大膠質(zhì)細(xì)胞在視網(wǎng)膜中與視網(wǎng)膜血管的關(guān)系依位置不同稍有差別，視網(wǎng)膜淺層血管由Müller細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞共同包繞；而深層血管僅由Müller細(xì)胞包繞，這種分布差異提示膠質(zhì)細(xì)胞在糖尿病視網(wǎng)膜病變尤其是黃斑水腫發(fā)病機(jī)制中可能發(fā)揮重要作用。

Müller細(xì)胞作為視網(wǎng)膜中主要的大膠質(zhì)細(xì)胞，是唯一跨越視網(wǎng)膜全層的細(xì)胞，與視網(wǎng)膜血管和視網(wǎng)膜神經(jīng)元都有密切聯(lián)系[7]。研究表明，早期糖尿病視網(wǎng)膜病變與Müller細(xì)胞反應(yīng)性增生有關(guān)，表現(xiàn)為Müller細(xì)胞數(shù)量增多、胞體肥大、膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)和水通道蛋白(aquaporins，AQPs)早期表達(dá)水平升高等[8]。在糖尿病視網(wǎng)膜病變?cè)缙冢琈üller細(xì)胞通過(guò)反應(yīng)性增生并釋放生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子對(duì)紊亂的視網(wǎng)膜微壞境進(jìn)行代償，但隨著疾病進(jìn)展，視網(wǎng)膜內(nèi)微環(huán)境持續(xù)惡化，Müller細(xì)胞逐漸失代償，參加并導(dǎo)致視網(wǎng)膜慢性炎癥反應(yīng)、神經(jīng)元功能障礙、新生血管形成等[7]。

星形膠質(zhì)細(xì)胞是視網(wǎng)膜內(nèi)另一種大膠質(zhì)細(xì)胞，其參與iBRB的形成并維持其功能的完整。星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)縫隙連接蛋白，如Connexin 43等，有利于NVU之間信息的交流與溝通。在早期糖尿病視網(wǎng)膜病變中，星形膠質(zhì)細(xì)胞與Müller細(xì)胞反應(yīng)不同，其發(fā)生退行性病變，早期就出現(xiàn)了細(xì)胞凋亡，表現(xiàn)為細(xì)胞數(shù)量減少、GFAP表達(dá)早期降低等[9]。

1.2.2小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)小膠質(zhì)細(xì)胞是視網(wǎng)膜中特化的巨噬細(xì)胞，參與維持視網(wǎng)膜內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定[10]。生理?xiàng)l件下，視網(wǎng)膜中小膠質(zhì)細(xì)胞處于靜息狀態(tài)，呈分枝狀；如果內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)破壞，小膠質(zhì)細(xì)胞迅速活化，呈阿米巴樣，并迅速遷移至病灶處發(fā)揮作用。在早期糖尿病視網(wǎng)膜病變中，小膠質(zhì)細(xì)胞處于活化狀態(tài)，表現(xiàn)為數(shù)量增多、遷移增強(qiáng)、形態(tài)從分枝狀變?yōu)榘⒚装蜖?，并釋放炎癥因子等[10-11]。研究發(fā)現(xiàn)，激活的小膠質(zhì)細(xì)胞有兩種作用相反的表型，即促炎型(M1)和抗炎型(M2)，在糖尿病視網(wǎng)膜病變?cè)缙?，激活的小膠質(zhì)細(xì)胞主要以M2型為主，對(duì)視網(wǎng)膜有保護(hù)作用。而到晚期，M1型小膠質(zhì)細(xì)胞逐漸增加并占據(jù)主導(dǎo)地位，導(dǎo)致視網(wǎng)膜微血管病變、神經(jīng)元損傷等[5，10]。

2糖尿病視網(wǎng)膜病變中視網(wǎng)膜神經(jīng)元退行性病變的分子機(jī)制

2.1高血糖在糖尿病視網(wǎng)膜病變中，高血糖(hyperglycemia)可以通過(guò)多種生化代謝途徑導(dǎo)致視網(wǎng)膜氧化應(yīng)激并形成惡性環(huán)路，相互促進(jìn)導(dǎo)致視網(wǎng)膜神經(jīng)元退行性病變的發(fā)生發(fā)展[12]。(1)多元醇途徑增強(qiáng)。高血糖會(huì)導(dǎo)致多元醇途徑增加，導(dǎo)致山梨醇在細(xì)胞內(nèi)積累，降低NADPH/NADP含量，增加NADH/NAD+比值，細(xì)胞NADPH的下降可能會(huì)減少細(xì)胞中一氧化氮的生成，改變細(xì)胞氧化還原平衡。(2)晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)生成增加。高血糖也會(huì)促進(jìn)蛋白質(zhì)的糖基化，早期糖基化尚可逆，但晚期不可逆。AGEs可以通過(guò)特定的受體(RAGE)激活炎癥細(xì)胞，如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等產(chǎn)生炎癥因子。(3)蛋白激酶C(PKC)通路活化。高血糖通過(guò)糖酵解途徑導(dǎo)致磷酸丙糖生成增多，最終導(dǎo)致甘油二脂(DAG)合成增加，DAG可進(jìn)一步激活蛋白激酶C通路。在糖尿病視網(wǎng)膜病變中，當(dāng)PKC途徑激活時(shí)，其介導(dǎo)的大量生化信號(hào)通路上調(diào)，如絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)等，導(dǎo)致視網(wǎng)膜損害。(4)氨基己糖途徑增強(qiáng)。在氨基己糖途徑中，6-磷酸果糖被一系列酶轉(zhuǎn)化成二磷酸尿嘌呤-N-乙酰葡萄糖胺(UDP-N-acetylglucosamine，UDP-Glc-NAc)，后者是許多胞質(zhì)及核蛋白的調(diào)節(jié)因子。糖尿病視網(wǎng)膜病變中，UDP-Glc-NAc合成增加與一系列病理過(guò)程有關(guān)。(5)聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase，PARP)激活。PARP活化會(huì)消耗大量的NAD+并抑制三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)生成，進(jìn)而引起視網(wǎng)膜神經(jīng)元的損傷及膠質(zhì)細(xì)胞的激活。

2.2氧化應(yīng)激在糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，活性氧(ROS)的產(chǎn)生主要取決于兩個(gè)因素：(1)線粒體氧化磷酸化；(2)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)-氧化酶(Nox)系統(tǒng)。線粒體是細(xì)胞內(nèi)ROS來(lái)源的主要途徑，在糖尿病中，線粒體電子傳輸?shù)慕馀悸?lián)導(dǎo)致過(guò)多的超氧化物產(chǎn)生可能刺激多種異常生化反應(yīng)代謝途徑，如多元醇、PKC和AGEs途徑。而Nox系統(tǒng)可以產(chǎn)生ROS，并通過(guò)接受NADPH中的電子將其轉(zhuǎn)運(yùn)給分子氧，催化分子氧生成超氧化物和/或過(guò)氧化氫[13]。細(xì)胞內(nèi)ROS聚積標(biāo)志著氧化應(yīng)激(oxidative stress)程度增高，繼而介導(dǎo)異常的生化代謝反應(yīng)。由于神經(jīng)元承擔(dān)著復(fù)雜的生理功能，更容易受視網(wǎng)膜微環(huán)境變化而代謝紊亂，產(chǎn)生氧化應(yīng)激，導(dǎo)致視網(wǎng)膜功能障礙及神經(jīng)元退行病變的發(fā)生[12，14]。

2.3線粒體損傷在高血糖的情況下，葡萄糖代謝通過(guò)主要途徑和替代途徑得到增強(qiáng)，糖酵解及線粒體內(nèi)大量產(chǎn)生超氧陰離子(O2-)為ROS提供合成原料。由于線粒體是視網(wǎng)膜細(xì)胞內(nèi)源性ROS的重要來(lái)源，容易受ROS損害。高血糖生成的ROS和伴隨的氧化應(yīng)激導(dǎo)致電子傳遞鏈功能受損，其本身導(dǎo)致線粒體DNA受損。線粒體損傷(mitochondrial dysfunction)導(dǎo)致線粒體功能損害，能量生產(chǎn)減少，導(dǎo)致視網(wǎng)膜病變的發(fā)生和發(fā)展[15]。

2.4谷氨酸毒性作用谷氨酸是視網(wǎng)膜中重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。視網(wǎng)膜中Müller細(xì)胞主要負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜細(xì)胞內(nèi)外的谷氨酸水平。谷氨酸有兩種代謝方式，即酰胺化生成谷氨酰胺和轉(zhuǎn)胺生成α-酮戊二酸。研究表明，谷氨酸水平過(guò)高與中樞神經(jīng)系統(tǒng)和視網(wǎng)膜神經(jīng)元損傷有關(guān)[16]。在高血糖狀態(tài)下，膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元之間谷氨酸和谷氨酰胺的平衡被改變，在視網(wǎng)膜神經(jīng)變性中起重要作用。二者失衡包括如下可能的機(jī)制：(1)Müller細(xì)胞中谷氨酰胺合成酶活性降低；(2)谷氨酸被氧化為α-酮戊二酸；(3)Müller細(xì)胞對(duì)谷氨酸的攝取減少，導(dǎo)致神經(jīng)視網(wǎng)膜細(xì)胞外谷氨酸的積累[15-16]。

2.5神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子分泌減少腦衍生的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)對(duì)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞具有保護(hù)作用，糖尿病患者視網(wǎng)膜中BDNF水平降低[15]。神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor，NGF)被證明可以防止神經(jīng)元和Müller細(xì)胞發(fā)生凋亡。相反，它的前體蛋白(pro-NGF)則被認(rèn)為具有促進(jìn)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡的作用。糖尿病視網(wǎng)膜的氧化應(yīng)激環(huán)境破壞pro-NGF到成熟NGF生成的過(guò)程，NGF生成障礙，pro-NGF/NGF比例失衡，從而導(dǎo)致神經(jīng)節(jié)細(xì)胞死亡、血管通透性增加和視網(wǎng)膜炎癥[17]。色素上皮衍生因子(pigment epithelium-derived factor，PEDF)是一種有效的血管生成抑制劑，被認(rèn)為具有保護(hù)神經(jīng)元免受光損傷和氧化應(yīng)激的作用，研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者和小鼠視網(wǎng)膜中PEDF水平下降[15]。

2.6炎癥因子增加在糖尿病視網(wǎng)膜病變中，視網(wǎng)膜氧化應(yīng)激導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元分泌眾多炎癥因子，如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-6、IL-8、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、細(xì)胞間黏附分子-1(intracellular adhesion molecule-1,ICAM-1)等。這些炎癥因子在視網(wǎng)膜神經(jīng)元退行性病變中發(fā)揮了重要作用[12]。視網(wǎng)膜炎癥因子的聚積導(dǎo)致視網(wǎng)膜處于低中度炎癥水平，引起B(yǎng)RB破壞，加重神經(jīng)元凋亡。血管生成素2(angiopoietin 2，Ang2)可以導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致BRB破壞[9]。炎癥因子也可以直接激活小膠質(zhì)細(xì)胞和Müller細(xì)胞，并導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞死亡，促進(jìn)視網(wǎng)膜神經(jīng)元退行性病變的進(jìn)展[10]。

3糖尿病視網(wǎng)膜病變中神經(jīng)元退行性病變和微血管損傷的聯(lián)系

3.1神經(jīng)元退行性病變與血-視網(wǎng)膜屏障破壞糖尿病視網(wǎng)膜病變的早期階段微血管病變包括iBRB的破壞和血管基底膜的增厚，同時(shí)伴有周細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和丟失[3，5]。隨著疾病的進(jìn)展，新生血管生成甚至破裂出血，造成嚴(yán)重的視力損害。研究表明，糖尿病視網(wǎng)膜病變?cè)缙谏窠?jīng)元退行性病變及微血管損傷均會(huì)發(fā)生，但二者之間的聯(lián)系并不十分明確。有研究認(rèn)為由于視網(wǎng)膜神經(jīng)元本身可能是氧化應(yīng)激的重要來(lái)源，能促進(jìn)視網(wǎng)膜炎癥環(huán)境形成[5，12]。也有研究表明視網(wǎng)膜神經(jīng)元可分泌信號(hào)蛋白-3a(semaphorin-3a)等分子，促進(jìn)BRB功能障礙，可能導(dǎo)致黃斑水腫[18]。糖尿病視網(wǎng)膜病變中膠質(zhì)細(xì)胞激活同樣會(huì)釋放大量促炎作用炎癥因子，導(dǎo)致iBRB的破壞，促進(jìn)微血管損傷[7，10]。由于微血管損傷引起視網(wǎng)膜內(nèi)環(huán)境紊亂，導(dǎo)致神經(jīng)元退行性病變的發(fā)生發(fā)展[3]。

3.2神經(jīng)元退行性病變與微血管病變有研究利用電鏡觀察2型糖尿病患者視網(wǎng)膜組織切片，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Müller細(xì)胞可引起毛細(xì)血管壁的改變和阻塞，引起增殖性視網(wǎng)膜病變和視網(wǎng)膜囊樣變性，提示神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞退行性病變?cè)缬谖⒀懿∽?，為神?jīng)細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞在糖尿病視網(wǎng)膜病變病理過(guò)程中的作用提供了形態(tài)學(xué)證據(jù)[19]。

mfERG作為檢測(cè)視網(wǎng)膜功能比較敏感的方法，可提示視網(wǎng)膜尤其是神經(jīng)元的功能。有研究對(duì)11項(xiàng)使用mfERG檢測(cè)神經(jīng)退行性變的研究進(jìn)行總結(jié)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)尚未出現(xiàn)糖尿病視網(wǎng)膜病變的患者中，mfERG的潛伏期明顯延長(zhǎng)，提示神經(jīng)元退行性病變出現(xiàn)在微血管病變之前[20]。歐洲大樣本臨床研究(European Consortium for the Early Treatment of Diabetic Retinopathy，EUROCONDOR)對(duì)納入的449例糖尿病患者分析發(fā)現(xiàn)58%的患者在沒(méi)有臨床意義上視網(wǎng)膜病變的情況下存在mfERG異常，提示神經(jīng)元退行性病變?cè)缬谖⒀懿∽兂霈F(xiàn)[6]。

OCT可通過(guò)檢測(cè)和分析視網(wǎng)膜各層厚度提示神經(jīng)元退行性病變的發(fā)生。通過(guò)對(duì)45例糖尿病患者4a的OCT隨訪發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者RNFL和GCL厚度隨著糖尿病進(jìn)展變薄，而且要早于糖尿病視網(wǎng)膜微血管病變[21]。另有研究通過(guò)分析OCT結(jié)果發(fā)現(xiàn)糖尿病患者神經(jīng)元病變?cè)缬谂R床上可見(jiàn)的微血管病變[20]。

此外，隨著光學(xué)相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)技術(shù)的臨床應(yīng)用，在糖尿病早期發(fā)現(xiàn)進(jìn)行性結(jié)構(gòu)性視網(wǎng)膜神經(jīng)病變與旁中心凹微血管的改變密切相關(guān)，黃斑神經(jīng)節(jié)細(xì)胞/內(nèi)叢狀層(macular ganglion cell/inner plexiform layer，mGCIPL)變薄可能先于微血管損傷[22]。然而，EUROCONDOR研究另一項(xiàng)分析也發(fā)現(xiàn)無(wú)糖尿病視網(wǎng)膜病變或早期糖尿病視網(wǎng)膜病變患者的視網(wǎng)膜血管直徑與神經(jīng)視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)變化無(wú)明顯相關(guān)性[23]。也有研究報(bào)道OCTA檢查發(fā)現(xiàn)糖尿病視網(wǎng)膜病變?cè)缙谝暽窠?jīng)乳頭區(qū)微血管損傷出現(xiàn)在神經(jīng)損傷之前[24]。

因此，雖然目前大量研究為神經(jīng)元退行性病變?cè)缬谖⒀軗p傷提供了證據(jù)，但是解釋二者之間的關(guān)系仍需要更多臨床和基礎(chǔ)研究。

4總結(jié)

糖尿病不僅會(huì)引起典型的視網(wǎng)膜微血管病變還會(huì)引起以神經(jīng)元凋亡和膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)為特征的神經(jīng)退行性變，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙在糖尿病引起的神經(jīng)血管損傷中發(fā)揮著重要作用。然而目前對(duì)視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性變和微血管疾病之間的細(xì)胞和分子機(jī)制的了解仍然有限，需要更多的研究來(lái)闡述復(fù)雜的細(xì)胞相互作用關(guān)系。有證據(jù)表明，神經(jīng)退行性變是糖尿病視網(wǎng)膜病變的早期事件，可能與微血管疾病的發(fā)生和進(jìn)展無(wú)關(guān)，屬于糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)病的獨(dú)立事件。因此，在未來(lái)的研究中，期望大樣本的納入及高度敏感新技術(shù)的應(yīng)用來(lái)更好地闡述這一問(wèn)題。