治療心力衰竭的新型藥物研究進(jìn)展

楊久亮

解放軍總醫(yī)院京南醫(yī)療區(qū)新興橋門診部,北京市 100841

心力衰竭(心衰)是各種心臟疾病的終末階段，是一種嚴(yán)重的心血管疾病。隨著心血管疾病整體生存期的改善，心衰的發(fā)病率正在增加，中國(guó)35歲以上的人群中約有1 370萬(wàn)心衰患者。雖然廣泛地給予標(biāo)準(zhǔn)治療和護(hù)理，由于沒(méi)有特定的藥物治療，預(yù)后仍然很差。據(jù)估計(jì)，在確診的心衰患者中，約有1/2的患者在初次住院的5年內(nèi)會(huì)發(fā)生死亡。幾十年來(lái)心衰治療方面的進(jìn)展相對(duì)緩慢，主要藥物為神經(jīng)內(nèi)分泌阻滯劑(β腎上腺素能受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑以及鹽皮質(zhì)激素受體阻滯劑等)和正性肌力藥物(β腎上腺素能受體激動(dòng)劑、強(qiáng)心苷、磷酸二酯酶峰抑制劑及鈣敏化劑等)兩大類，不能從根本上改變心衰患者的結(jié)局，急需新的治療方法降低此類患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，以獲得良好的結(jié)局。直到最近幾年，陸續(xù)出現(xiàn)了鈉—葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(SGLT-2i)、可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)激動(dòng)劑、心肌肌球蛋白激活劑等新型治療藥物，期望能改善心衰患者的預(yù)后。在此予以闡述。

1 鈉—葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑

鈉—葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(Sodium-glucose cotransporter,SGLT)主要分布在小腸、心肌細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞等處；其中SGLT-2分布于腎臟近曲小管S1段，是一種親和力低而轉(zhuǎn)運(yùn)能力高的轉(zhuǎn)運(yùn)體，具有重吸收腎小球?yàn)V過(guò)液中80%～90%的葡萄糖功能。鈉—葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(SGLT-2i)是一類新型口服降糖藥，主要作用機(jī)制是通過(guò)抑制腎臟近曲小管對(duì)葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，降低血糖。近年來(lái)，隨著SGLT-2i的心血管獲益證據(jù)不斷積累，無(wú)論合并心衰高風(fēng)險(xiǎn)還是具有心衰病史，SGLT-2i均顯著降低2型糖尿病(T2DM)患者的心衰住院風(fēng)險(xiǎn)。目前SGLT-2i主要有恩格列凈(Empagliflozin)、卡格列凈(Canagliflozin)、達(dá)格列凈(Dapagliflozin)和埃格列凈(Ertugliflozin)被廣泛使用，并相繼公布了各自的心血管結(jié)局試驗(yàn)結(jié)果。

明確具有心血管獲益的第一個(gè)降糖藥物是恩格列凈，在2型糖尿病合并心血管疾病的患者中，觀察到顯著降低主要心血管不良事件復(fù)合終點(diǎn)(3-point major cardiac adverse events,3P-MACE)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)14%，降低了38%的心血管死亡和35%的心衰住院風(fēng)險(xiǎn)[1]。SGLT-2i具有顯著的直接排鈉利尿作用。研究顯示，使用卡格列凈治療第1周和第12周治療組患者24h尿量均增加，可能與SGLT-2對(duì)腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)的作用相關(guān)，初期使用SGLT-2i會(huì)促進(jìn)利尿，引起血漿容量的急性減少，然后通過(guò)代償性機(jī)制增加腎小管的重吸收以及活化RAAS使血漿容量回升[2]。其有輕度而短暫的利尿作用，尿鈉排泄作用也會(huì)在幾天內(nèi)恢復(fù)；有可能與腎小管的其他轉(zhuǎn)運(yùn)體代償性重吸收鈉離子和球管反饋機(jī)制有關(guān)；因此用SGLT-2i治療在不影響血鈉的情況下，對(duì)尿鈉的影響也是可恢復(fù)的，又能降低機(jī)體總鈉含量，從而達(dá)到改善心血管功能[3]?？ǜ窳袃粜难茉u(píng)估研究(CANVAS)結(jié)果顯示，可降低14%的3P-MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。達(dá)格列凈預(yù)防心衰不良結(jié)局(DAPA-HF)研究，在慢性射血分?jǐn)?shù)降低的心衰患者中證實(shí)，達(dá)格列凈具有降低心衰惡化或心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)。VERTIS CV研究顯示埃格列凈能夠降低30%首次心衰住院風(fēng)險(xiǎn)、30%總心衰住院(首次+復(fù)發(fā))風(fēng)險(xiǎn)、17%總心衰住院、心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)。這些試驗(yàn)結(jié)果都支持了現(xiàn)行的心臟病和糖尿病學(xué)會(huì)指南，均建議在T2DM患者中使用SGLT2抑制劑以減少心衰住院風(fēng)險(xiǎn)有研究表明，衰弱的心肌細(xì)胞會(huì)優(yōu)先將β-羥丁酸作為能量供應(yīng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，向大鼠心肌灌注液中加入β-羥丁酸，平均每?jī)蓚€(gè)碳單位釋放的自由能可增加31%，耗氧量下降27%，心臟做功效率增加約24%[4]。T2DM患者在使用恩格列凈治療后，肝臟生成β-羥丁酸增多并釋放入血，可被心肌細(xì)胞優(yōu)先攝取，進(jìn)入線粒體中的氧化磷酸化途徑，生成ATP供能，增加心臟做功效率[5]。EMPA-HEART研究結(jié)果顯示在具有穩(wěn)定性心血管疾病的T2DM患者中，為期26周的10mg恩格列凈治療顯著降低了左心室質(zhì)量指數(shù)。Kang等[6]的體外研究顯示恩格列凈可減低促纖維化因子的表達(dá)、抑制人心肌成纖維細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)重塑。2020年6月，EMPRISE研究的最新結(jié)果證實(shí)恩格列凈可降低T2DM患者心衰住院(HHF)及死亡風(fēng)險(xiǎn)。該研究除納入確診合并CVD的T2DM患者外，還納入大量未合并CVD的患者，更接近真實(shí)臨床環(huán)境，研究結(jié)論具有一定的外推性。因此無(wú)論T2DM患者是否合并CVD，恩格列凈都能給患者帶來(lái)心血管獲益，降低HF住院風(fēng)險(xiǎn)。與EMPA-REG OUTCOME研究，以及之前的EMPRISE的系列研究中看到的結(jié)果是一致的。

在心血管領(lǐng)域，SGLT2i的治療地位進(jìn)一步提高。2019年，歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)/歐洲糖尿病學(xué)會(huì)(EASD)發(fā)表的糖尿病/糖尿病前期和心血管疾病指南推薦合并動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)或心血管高危/極高危(靶器官損害或多重危險(xiǎn)因素)的T2DM患者將SGLT2i作為一線降糖治療(Ⅰ類，A級(jí))，以降低心血管風(fēng)險(xiǎn)。恩格列凈也是該指南推薦用于合并CVD的T2DM患者以降低死亡風(fēng)險(xiǎn)(Ⅰ類，B級(jí))的降糖藥物。

綜合以上研究結(jié)果，從現(xiàn)有證據(jù)不難看出，新型降糖藥SGLT2抑制劑在阻止腎臟對(duì)葡萄糖重吸收的同時(shí)，共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的另一作用機(jī)制，即促進(jìn)了尿鈉排出，由此帶來(lái)的滲透性利尿作用，減少血漿容量，降低血壓及心臟前后負(fù)荷，緩解血管壁應(yīng)力，改善心肌舒張水平，進(jìn)而起到改善心衰癥狀和心臟功能的作用。SGLT2抑制劑改善血流動(dòng)力學(xué)可能是心衰獲益的重要機(jī)制之一。這種排糖與排鈉作用機(jī)制，可能使SGLT2抑制劑先天就具有降糖和降低心衰風(fēng)險(xiǎn)的效能。新型降糖藥物SGLT-2i心血管結(jié)局試驗(yàn)(CVOT)也證明了該類藥物的心血管獲益，臨床醫(yī)生更應(yīng)要注重應(yīng)用這類藥物，讓患者盡早受到心血管獲益。對(duì)于T2DM的代謝調(diào)控與激素調(diào)節(jié)在疾病發(fā)生發(fā)展中的作用和機(jī)制需要做進(jìn)一步的深入研究。

2 新型sGC激動(dòng)劑

VICTORIA(Vericiguat global study in patients with heart failure with reduced ejection fraction,VICTORIA)試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、平行分組、多中心、雙盲的臨床Ⅲ期研究。為我們帶來(lái)了一種新型的全球首個(gè)被開發(fā)用于治療慢性心衰患者的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑類藥物——維利西呱(Vericiguat)。鳥苷酸環(huán)化酶主要位于細(xì)胞膜及細(xì)胞質(zhì)，以可溶性形式存在于細(xì)胞質(zhì)中。生物信使NO能激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)-環(huán)鳥苷磷酸(cGMP)信號(hào)通路[7]。在舒張血管、抗血管平滑肌細(xì)胞增生、抗血小板聚集等方面NO-sGC-cGMP信號(hào)通路具有重要作用[7]。血管內(nèi)皮產(chǎn)生NO后，進(jìn)一步刺激sGC介導(dǎo)的環(huán)鳥酸苷單磷酸(cGMP)的生成。心肌內(nèi)皮對(duì)NO敏感，會(huì)通過(guò)提高細(xì)胞內(nèi)cGMP水平可以調(diào)節(jié)收縮和舒張功能。

Butler等研究證實(shí)在急性心力衰竭(AHF)患者中，氧化應(yīng)激和炎癥引起的內(nèi)皮功能障礙降低了NO的生物利用度，sGC對(duì)NO反應(yīng)性減低，cGMP信號(hào)減少，導(dǎo)致病理性外周及肺血管阻力增加、腎灌注減少、心肌功能降低、左心室重塑、血管和心室僵硬、纖維化和肥大，促進(jìn)心衰、心血管及腎臟病的發(fā)生發(fā)展[8]。Vericiguat是一種可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑，可以調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能障礙，這正是心衰綜合征中經(jīng)常被忽略的地方。其可獨(dú)立于內(nèi)源性NO直接刺激sGC，也可以與內(nèi)源性NO協(xié)同作用，在心衰患者NO生成不足的情況下，雙重刺激sGC產(chǎn)生大量cGMP，從而改善心肌硬度、降低心肌肥厚、對(duì)抗心室重構(gòu)，實(shí)現(xiàn)對(duì)心臟、血管等多個(gè)靶器官的保護(hù)[9-10]。

VICTORIA研究結(jié)果驗(yàn)證了Vericiguat在心衰治療中的巨大潛力。共納入了在6月內(nèi)發(fā)生過(guò)心衰住院或靜脈利尿劑注射的5 050名年齡≥18歲、NYHAⅡ～Ⅳ級(jí)、LVEF<45%的HFrEF患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用Vericiguat后能夠使心衰患者心血管死亡和心衰住院復(fù)合終點(diǎn)顯著降低，達(dá)10%，降低絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為4.2/100患者年[11]。

3 心肌肌球蛋白激活劑Omecamtiv mecarbil

Omecamtiv mecarbil是一種新型、選擇性、特異性心肌肌球蛋白(Cardiac myosin)激活劑。心肌肌球蛋白是心肌細(xì)胞中的細(xì)胞骨架驅(qū)動(dòng)蛋白，直接將化學(xué)能轉(zhuǎn)化為能夠使心肌收縮的機(jī)械力為其功能，使心臟具備正常收縮功能。Omecamtiv mecarbil通過(guò)與心肌肌球蛋白ATP酶催化區(qū)結(jié)合，選擇性激活心肌肌球蛋白S1亞基，能夠加快肌動(dòng)蛋白的酶循環(huán)，提高ATP轉(zhuǎn)換，加速肌動(dòng)蛋白—肌球蛋白循環(huán)，產(chǎn)生更強(qiáng)的心肌收縮力，提高心臟功能[12-13]。這與傳統(tǒng)的使細(xì)胞內(nèi)鈣離子量增加，從而發(fā)揮正性肌力作用的藥物不同，臨床前研究表明，心肌肌球蛋白激活劑可在不影響心肌細(xì)胞內(nèi)鈣濃度或心肌耗氧量的情況下增加心肌收縮力。

2011—2013年，臨床2期研究ATOMIC-AHF發(fā)現(xiàn)靜脈注射Omecamtiv mecarbil未能改善呼吸困難，但表現(xiàn)出了劑量和濃度相關(guān)性趨勢(shì)，認(rèn)為高劑量有可能改善呼吸困難癥狀[14]。2013—2015年的COSMIC-HF研究評(píng)估口服配方Omecamtiv mecarbil用于治療慢性心衰和左心室收縮功能不全患者的安全性和療效。該試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在藥代動(dòng)力學(xué)指引下達(dá)到了藥代動(dòng)力學(xué)目標(biāo)，并顯著改善心功能和心室腔的大小[15]。

2017年1月6日隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照的國(guó)際性多中心3期臨床試驗(yàn)GALACTIC-HF正式啟動(dòng)，是迄今為止在心衰領(lǐng)域開展的最大規(guī)模Ⅲ期全球性心血管結(jié)局研究之一，已在35個(gè)國(guó)家完成入組8 200多例患者，在入組時(shí)因心衰住院，或在篩查前一年內(nèi)因心衰住院或進(jìn)入急診室。研究目的是評(píng)估在標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理中加入Omecamtiv mecarbil治療是否能降低射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(HFrFF)患者發(fā)生心衰事件(心衰住院治療和其他心衰緊急治療)和心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)。預(yù)計(jì)2021年1月結(jié)束。

基于目前的臨床結(jié)果，Omecamtiv mecarbil的前途很有希望。而且其不能降低心臟的氧消耗，在較高心率下有可能降低而并不是增加心臟收縮力[16]。因此對(duì)于心率較快的患者，尤其有心室壁變硬的舒張性心衰患者應(yīng)用應(yīng)小心。

有關(guān)心衰患者的最佳治療策略目前仍未達(dá)成共識(shí)，在新藥輩出的時(shí)代，需要進(jìn)行更多的研究來(lái)確定優(yōu)先級(jí)。盡早啟用具有心血管獲益的藥物來(lái)降低遠(yuǎn)期心血管風(fēng)險(xiǎn)，指導(dǎo)優(yōu)化治療方案，并強(qiáng)化預(yù)防并發(fā)癥、改善生活質(zhì)量的治療理念。現(xiàn)在我們有了ARNI、SGLT2抑制劑和Vericiguat，臨床中如何選擇合適的藥物組合仍然值得探討，應(yīng)在充分了解各種藥物的差異和優(yōu)勢(shì)基礎(chǔ)上，制定個(gè)體化的治療方案。事實(shí)上，在臨床中，傳統(tǒng)的心衰治療藥物仍未得到充分利用。RAAS抑制劑(ACEI/ARB/ARNI和MRA)、β受體阻滯劑、SGLT2抑制劑和sGC激動(dòng)劑“五聯(lián)療法”可能是理想的治療方案，但要實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)仍需要通過(guò)用藥進(jìn)一步觀察。此外，其他新型藥物如Omecamtiv mecarbil也可能成為心衰治療藥物之一。