茯苓的化學(xué)成分和藥理作用研究進(jìn)展

杜曉妍，吳 嬌

（新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，河南 新鄉(xiāng) 453003）

中藥茯苓為非褶菌目多孔菌科真菌茯苓Poria cocos（Schw.）Wolf的干燥菌核［1］。茯苓生長于馬尾松和赤松的根部，不同部位的茯苓具有不同的名稱。菌核去皮后的淡紅色部位為赤茯苓，去除淡紅色部位后的白色部位為白茯苓，茯苓核心部位為茯神，菌核外皮為茯苓皮［2］?！吨袊幍洹肥珍浟塑蜍吆蛙蜍咂?，茯苓具有利水滲濕、健脾的功效，用于水腫尿少、痰飲眩悸、脾虛食少、便溏泄瀉、心神不安、驚悸失眠等病癥；茯苓皮利水消腫，用于水腫、小便不利。茯苓中的化學(xué)成分以三萜類和多糖類為主，同時還有氨基酸、揮發(fā)油等成分，具有抗炎、抗腫瘤、利尿等藥理作用。本文將從茯苓的化學(xué)成分和藥理作用方面進(jìn)行綜述，以期為深入開展茯苓的研究提供理論依據(jù)和借鑒。

1 茯苓的化學(xué)成分

1.1 多糖類多糖類是茯苓的主要化學(xué)成分。堿溶性多糖是菌核的主要骨架材料，約占茯苓的70%～90%；水溶性多糖含量較少，占1%～2%。目前已從茯苓中分離出2類多糖類化合物，分別為均一多糖和雜多糖，均一多糖約有17種［3-10］，雜多糖約有49種［3-21］。

1.2 三萜類茯苓中三萜類化合物可分為羊毛甾-8-烯型三萜、羊毛甾-7，9（11）-二烯型三萜、3，4-開環(huán)-8-烯型三萜及3，4-開環(huán)-羊毛甾-7，9（11）-二烯型三萜4類［22-24］。其中3，4-開環(huán)-8-烯型三萜和3，4-開環(huán)-羊毛甾-7，9（11）-二烯型三萜的含量相對較高。

1.3 其他三萜類及甾體類化合物茯苓中除了上述幾種典型的三萜類化合物外，還有一些其他三萜類及甾體類化合物，如烏蘇酸［25］、齊墩果酸［25］、羽扇豆醇［25］、α-香樹脂醇乙酸酯［26］、6，7-去氫茯苓新酸H［27］、齊墩果酸乙酸酯［28-29］等。

1.4 其他化學(xué)成分茯苓中還有一些其他化學(xué)成分，如：（1）揮發(fā)油類，如樟腦、龍腦、新異薄荷醇、壬基苯酚［30］等；（2）蛋白質(zhì)和氨基酸類，如（S）-（＋）-turmerone［31］、乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷、L-尿苷、檸檬酸三甲酯、（R）-蘋果酸二甲酯［32］等；（3）微量元素，主要為鉀［33］。

2 茯苓的藥理作用

2.1 延緩衰老導(dǎo)致人體衰老的主要影響因素是自由基的氧化作用。段超等［34］研究發(fā)現(xiàn)，茯苓中多糖能清除超氧陰離子自由基、羥自由基和1，1-二苯基-2-三硝基苯肼自由基，說明茯苓多糖具有抗氧化作用。有研究發(fā)現(xiàn)，通過甲醇提取的茯苓皮中粗三萜化合物也具有抗氧化作用，其可以有效清除超氧陰離子自由基、羥自由基和過氧化氫［35］。茯苓的水提取物可以降低大鼠肝臟勻漿中丙二醛水平，還能清除超氧陰離子，從而發(fā)揮抗氧化作用［36］。FANG等［37］研究發(fā)現(xiàn)，茯苓的水提取物可抑制過氧化氫誘導(dǎo)的人正常成纖維細(xì)胞HS68的衰老凋亡，降低細(xì)胞中金屬酶蛋白酶、炎癥標(biāo)志物和皮膚老化標(biāo)志物的表達(dá)，并且能夠促進(jìn)膠原蛋白的合成。茯苓酸是一種天然存在于茯苓、靈芝等中草藥中的三萜類化合物，茯苓酸能夠增加正常人肺成纖維細(xì)胞WI-38的細(xì)胞毒性及自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)，誘導(dǎo)與胰島素樣生長因子1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的自噬，從而延緩細(xì)胞衰老［38］。

2.2 抗炎作用當(dāng)機(jī)體受到外界刺激、損傷或者感染時，細(xì)胞會釋放一系列炎癥介質(zhì)，如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β等。核因子-кB參與免疫和炎癥反應(yīng)的基因表達(dá)，細(xì)菌脂多糖可以激活核因子-κB。茯苓的乙醇提取物可以抑制RAW 264.7巨噬細(xì)胞中脂多糖引起的核因子-κB信號通路，從而減少炎癥介質(zhì)TNF-α和IL-1β的分泌［39］。趙強(qiáng)強(qiáng)等［16］研究發(fā)現(xiàn)，從茯苓中提取的茯苓多糖PS1和PS2均可顯著抑制小鼠巨噬細(xì)胞RAW264.7中TNF-αmRNA的表達(dá)，增強(qiáng)非特異性免疫和細(xì)胞免疫功能，提示茯苓多糖PS1及PS2具有抗炎作用。茯苓中的另一種成分茯苓酸也可抑制脂多糖誘導(dǎo)的大鼠心肌細(xì)胞炎癥和凋亡反應(yīng)，并降低IL-1、IL-6 mRNA的表達(dá)水平［40］。

2.3 利尿作用利尿藥可以增加機(jī)體中水和電解質(zhì)的排泄，多用于治療高血壓、水腫、尿崩癥等，近年來對中藥利尿作用的研究日益增加。HU等［41］研究發(fā)現(xiàn)，中劑量（640 mg·kg－1·d－1）和高劑量（1 280 mg·kg－1·d－1）的茯苓乙醇提取物可增加大鼠的排尿量、尿液中Na＋、Cl－等電解質(zhì)濃度及Na＋／K＋比值。WU等［42］研究發(fā)現(xiàn)，茯苓皮水提取物可下調(diào)心力衰竭大鼠水通道蛋白2及其mRNA的表達(dá)，從而減弱對水的重吸收作用，發(fā)揮利尿作用。田婷［2］為了尋找茯苓利尿的活性部位和其主要化學(xué)成分，對正常大鼠給予茯苓皮的乙醇提取物進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，尿液中Na＋增加、K＋減少、Na＋／K＋比值升高，且大鼠排尿量明顯升高。

2.4 保肝作用茯苓因其性平，味甘，淡，可與其他藥物如丹參、白術(shù)等健脾益氣、理氣活血、利水滲濕的藥物配伍來改善肝臟病變，達(dá)到治療保肝的作用［43］。蘭量園等［44］研究發(fā)現(xiàn)，茯苓多糖對產(chǎn)前因乙酰氨基酚暴露所致肝損傷胎鼠具有細(xì)胞保護(hù)的藥理活性，其作用機(jī)制可能與介導(dǎo)肝臟細(xì)胞蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）信號通路活化有關(guān)。

2.5 對胃腸功能的作用茯苓是治療脾胃濕熱證最常用的藥物之一［45］。幽門螺桿菌為微需氧菌，能夠引起胃炎、胃潰瘍、胃癌等疾病。李良等［46］研究發(fā)現(xiàn)，茯苓水提取物可抑制幽門螺桿菌的毒力因子脲酶的活性，并且能夠促進(jìn)人胃黏膜上皮細(xì)胞增殖，從而降低幽門螺桿菌感染胃部所引起的毒性作用。茯苓與甘草合用，還可以提高功能性消化不良大鼠胃腸道中5-羥色胺的含量，從而促進(jìn)胃腸道運動，緩解功能性消化不良［47］。

2.6對免疫功能的調(diào)節(jié)作用有研究表明，茯苓能夠增強(qiáng)小鼠特異性細(xì)胞免疫功能，茯苓中的茯苓多糖能夠提高小鼠體內(nèi)一氧化氮、IL-2、IL-6、IL-17A、TNF和干擾素-γ的水平，而IL-4和IL-10的水平不受影響［48］。線婷等［49］通過研究茯苓、黃芪、甘草對施氏鱘非特異性免疫功能的影響發(fā)現(xiàn)，3種中草藥對施氏鱘血清中蛋白含量、白細(xì)胞吞噬能力和部分免疫器官中溶菌酶活性均有一定提高和促進(jìn)作用。羅心遙［50］通過建立不同產(chǎn)地茯苓的超高效液相色譜指紋圖譜發(fā)現(xiàn)，不同產(chǎn)地的茯苓對脾虛大鼠的治療效果不同，并且各個產(chǎn)地的茯苓都可以通過調(diào)節(jié)脾虛大鼠的腦腸肽、免疫以及水通道蛋白的水平來發(fā)揮健脾的作用。徐旭等［51］將茯苓用不同的方式進(jìn)行提取，并根據(jù)提取物分為茯苓水煎液組分、石油醚組分、乙酸乙酯組分、水洗組分、醇洗組分、粗糖6個組分，結(jié)果顯示茯苓水煎液組分、乙酸乙酯組分和粗糖組分均可以提高環(huán)磷酰胺所致的免疫低下小鼠血清中免疫球蛋白、IL和TNF的濃度。

2.7 抗腫瘤作用茯苓的抗腫瘤活性成分主要包括三萜類和多糖類，但未經(jīng)修飾的茯苓多糖基本上無抗腫瘤活性，切除茯苓多糖β-（1→6）-葡萄糖支鏈，并對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾后，茯苓多糖抗腫瘤及增強(qiáng)免疫作用均明顯提高［52-53］。茯苓的三萜類和經(jīng)過修飾的多糖類化合物可以增強(qiáng)正常細(xì)胞的免疫功能，通過影響免疫因子的分泌來增強(qiáng)機(jī)體相關(guān)細(xì)胞免疫反應(yīng)，也能修復(fù)由腫瘤細(xì)胞所抑制的免疫系統(tǒng)［54］。茯苓酸可通過提高促凋亡蛋白的表達(dá)促進(jìn)亞G1期凋亡小體形成和染色質(zhì)濃縮，導(dǎo)致人膀胱癌細(xì)胞T24凋亡［55］。茯苓酸也可通過抑制胃癌細(xì)胞的線粒體容量來誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［56］。茯苓還可以與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用，有研究表明，茯苓水提取物聯(lián)合奧沙利鉑可明顯降低胃癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力［57］。

2.8 對神經(jīng)的保護(hù)作用《本草正》中提到茯苓“味甘淡，氣平。性降而滲，陽中陰也。有赤白之分，雖＜本草＞言赤瀉丙丁，白入壬癸，然總不失為瀉物，故能利竅去濕。利竅則開心益智，導(dǎo)濁生津；去濕則逐水燥脾，補(bǔ)中健胃?！保?2］，說明茯苓有益智安神的作用。有研究發(fā)現(xiàn)，茯苓極性提取物可增強(qiáng)5-羥色胺代謝途徑，調(diào)節(jié)乙酰膽堿-去甲腎上腺素信號的相互作用以及氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)比例的平衡，改善不可預(yù)知性應(yīng)激大鼠神經(jīng)遞質(zhì)及晝夜節(jié)律紊亂［59］。李明玉等［60］研究發(fā)現(xiàn)，茯苓能改善苯巴比妥鈉所致記憶障礙小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，還具有明顯的鎮(zhèn)靜、催眠作用。

2.9 抗病毒作用茯苓對皰疹病毒、乙型肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒等具有一定的作用［61］。陳偉光等［62］研究發(fā)現(xiàn)，茯苓酸可以明顯提高柯薩奇病毒所致的病毒性心肌炎小鼠的生存率，其機(jī)制可能是茯苓酸可上調(diào)小鼠體內(nèi)Akt的表達(dá)，并激活磷脂酰肌醇激酶／Akt信號通路，從而發(fā)揮對小鼠心肌細(xì)胞的保護(hù)作用。張信岳等［63］研究發(fā)現(xiàn)，茯苓中的羧甲基茯苓多糖鈉對因感染單純皰疹病毒I型引起的豬腎傳代細(xì)胞病變有保護(hù)作用。

2.10 保護(hù)腎臟作用茯苓具有保護(hù)腎臟作用，可在一定程度上防治腎病綜合征、慢性腎衰竭及腎結(jié)石等［64］。茯苓醇提取物可以改善腎病綜合征大鼠蛋白尿和腹水，使大鼠體內(nèi)血清總蛋白、球蛋白、總膽固醇和IL-4的水平降低［65］。鄧耒嬌等［66］研究發(fā)現(xiàn)，茯苓多糖具有明顯的抗高尿酸血癥作用，其機(jī)制可能是上調(diào)有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運體1的表達(dá)、下調(diào)尿酸轉(zhuǎn)運體1的表達(dá)，從而增加尿酸的排泄。從茯苓中提取鑒定的新型茯苓酸如茯苓新酸ZM和茯苓新酸ZP也可以減輕腎臟纖維化，其機(jī)制可能是茯苓酸可調(diào)控小鼠的氧化還原信號通路和芳基烴受體信號通路［67］。

2.11 降血糖作用茯苓中的茯苓多糖具有降低血糖的作用。鄭彩云［68］研究發(fā)現(xiàn)，茯苓的乙醇粗提物茯苓多糖可降低糖尿病大鼠體內(nèi)血糖濃度。楊瑾等［69］研究發(fā)現(xiàn)，液體發(fā)酵茯苓胞外多糖可顯著促進(jìn)高胰島素抵抗HepG2細(xì)胞的葡萄糖消耗，具有較好的體外降糖效果。

3 結(jié)語與展望

茯苓為傳統(tǒng)中藥之一，應(yīng)用于多種疾病的治療。在臨床上，常用桂枝茯苓膠囊治療子宮肌瘤、卵巢囊腫和心血管系統(tǒng)疾病，桂枝茯苓膠囊聯(lián)合米非司酮治療子宮肌瘤效果更好［70］；保元湯合桂枝茯苓丸可以治療冠狀動脈慢血流微血管性心絞痛［71］；紅曲茯苓片具有健脾祛濕降血脂的作用［72］；防己茯苓湯能夠治療急性腎損傷［73］。茯苓有多種有效成分和藥理作用，如顯著的抗衰老、保肝利尿等作用，同時也有抗腫瘤、抗病毒等作用。茯苓多糖為多糖類化合物，是茯苓的主要化學(xué)成分。多糖類化合物普遍存在于多數(shù)中藥且資源豐富，其化學(xué)結(jié)構(gòu)多樣并與其主要功能密切相關(guān)。但多糖類化合物精細(xì)結(jié)構(gòu)鑒定困難、藥理作用復(fù)雜、作用機(jī)制難以闡明，相關(guān)產(chǎn)品容易被摻假，這些因素導(dǎo)致多年來對多糖類中藥有效成分研究進(jìn)展緩慢，且容易被忽視，嚴(yán)重制約中藥現(xiàn)代化的研究進(jìn)程。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，茯苓尤其是茯苓多糖的相關(guān)藥理作用及機(jī)制需要更深入研究。