免疫治療相關的惡性腫瘤療效評價標準縱覽

蔡其君 尚靖杰 弓健 徐浩

暨南大學附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學科，廣州 510630

免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）主要是通過減少腫瘤細胞對機體免疫系統(tǒng)的抑制作用來提高免疫細胞的活化、腫瘤抗原識別、轉運、浸潤和殺傷能力，進而增強體內的抗腫瘤免疫反應來發(fā)揮其抗腫瘤作用[1-2]。不同于傳統(tǒng)的腫瘤治療方法（如手術、放療和化療等）直接殺滅腫瘤細胞而使腫瘤的體積縮小或代謝減慢，ICIs 在治療過程中會引起腫瘤浸潤淋巴細胞增多，進而導致假性進展、超進展、延遲反應和腫瘤耀斑等特殊的反應模式[3-5]。因此，現(xiàn)行的惡性腫瘤療效評價標準不完全適用于評價ICIs 的治療效果。為此，研究者對免疫治療相關的惡性腫瘤療效評價標準進行了修訂，我們就此進行綜述。

1 基于影像解剖學的免疫治療相關療效評價標準

1.1 免疫相關療效評價標椎（immune-related response criteria，irRC）

2009 年，Wolchok 等[5]對使用細胞毒性T 淋巴細胞相關蛋白4 抑制劑伊匹單抗（Ipilimumab）治療晚期黑色素瘤的多個臨床試驗研究進行總結，結果發(fā)現(xiàn)，根據WHO 標椎，部分表現(xiàn)為疾病進展的患者繼續(xù)進行伊匹單抗治療后出現(xiàn)客觀緩解或疾病穩(wěn)定，由此可見，該標椎并不能很好地反映腫瘤對免疫治療的特殊反應模式。為此，他們對WHO 標準進行修訂，提出了irRC。irRC 的主要創(chuàng)新點在于其不再將患者出現(xiàn)新發(fā)病灶定義為疾病進展，而是將可測量的新發(fā)病灶（＞5 mm×5 mm）納入腫瘤總負荷（total tumor burden，TTB）中，再與基線腫瘤負荷進行比較。TTB 的定義是所有靶病灶長徑和與之垂直的短徑的乘積之和。對于出現(xiàn)新發(fā)病灶的患者，當其TTB 增加＞25%時，方可判定為免疫相關疾病進展。即使患者被診斷為免疫相關疾病進展，若其臨床表現(xiàn)無明顯惡化，不建議立即停用ICIs，而是在至少4 周后再次進行掃描予以確認，方能決定是否更換治療方案。irRC 作為首個免疫相關的療效評價標準，重新定義了疾病進展和TTB，是針對腫瘤免疫治療的特殊反應模式制定相應療效評價標準的一個新嘗試，隨后的相關研究結果也表明其具有一定的優(yōu)越性[6-7]。與實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）相比，irRC 的應用可使出現(xiàn)假性進展的患者免于過早地更改治療方案，從而幫助其更好地從ICIs治療中獲益。然而，其采用的雙垂直徑測量方法存在可重復性差和反應模式誤判可能性較高的缺陷。

1.2 免疫相關RECIST（immune-related RECIST，irRECIST）

2013 年，Nishino 等[8]在irRC 的基礎上，借鑒RECIST 的單徑測量法計算所有靶病灶（包括新發(fā)病灶）的最大長徑之和及其變化率，并依據RECIST的評價要求，將最大長徑之和增加＞20%定義為疾病進展，最大長徑之和減少＞30%定義為客觀緩解。2 種測量方法對比的研究結果顯示，單徑測量法的誤差更小、操作簡單且可重復性更強。單徑irRC 與隨后出現(xiàn)的一些改良建議[6,9-10]被統(tǒng)稱為irRECIST[9]。然而，由于這些改良建議在一系列問題（如是否測量新病灶、測量病灶的數量和新病灶是否納入TTB等）上并沒有統(tǒng)一的標準，故其尚未得到業(yè)界的廣泛應用。

1.3 實體瘤免疫療效評價標準（immune RECIST，iRECIST）

2017 年初，RECIST 工作組提出了iRECIST[11]，旨在為腫瘤免疫治療的臨床試驗提供一個共識指南以保證數據收集和分析的一致性，從而有利于不同臨床試驗之間數據的對比分析。

該標準提出了待證實免疫進展和已證實免疫進展的概念，其中，將患者經治療后靶病灶最大長徑之和增加＞20%定義為待證實免疫進展。該標準將RECIST 1.1 版[12]中的疾病進展僅視為待證實免疫進展，并建議此類患者繼續(xù)進行ICIs 治療，在4～8周后再次進行掃描評估。只有當患者的第2 次顯像結果滿足以下3 種情況之一，才能被認定為已證實免疫進展：①靶病灶和新靶病灶（≤5個可測量病灶且≤2 個靶器官）的TTB 增大，即最大長徑之和增加＞5 mm；②非靶病灶的體積進一步增大；③新病灶的數目增加。而當患者出現(xiàn)TTB 較基線縮小并滿足相關標準時，其被認定為完全免疫緩解、部分免疫緩解或疾病免疫穩(wěn)定。若患者均不滿足上述情況，則仍被認定為待證實免疫進展，并應對其繼續(xù)隨訪。至于認定為待證實免疫進展后，患者是否適宜繼續(xù)服藥，仍需綜合考慮其疾病分型、臨床分期和臨床情況，以免低估ICIs 的療效，也避免真正進展的患者錯過補救治療的時間。該標準提出了一種反復循環(huán)的評價模式，能夠在一定程度上捕捉到免疫治療的特殊反應模式，從而更好地反映腫瘤免疫治療的效果。

然而，基于影像解剖學的療效評價標準存在固有的局限性。首先，此類標準僅根據腫瘤的解剖學結構變化進行評價，并不能反映腫瘤治療的早期反應情況；其次，某些種類的腫瘤（如胃間質瘤[13]和淋巴瘤[14]等）即使在治療有效的情況下，腫瘤體積也并沒有明顯改變，以至于此類療效評價無法精準地體現(xiàn)ICIs 的治療效果。

2 基于18F-FDG PET 的實體瘤免疫治療相關療效評價標準

2.1 實體瘤 PET 療效評價標準（ PET response criteria in solid tumors，PERCIST）

PET 顯像作為一種分子影像技術，對早期腫瘤反應的識別比形態(tài)學影像技術更為敏感，故其成為了評價腫瘤治療效果的良好方式。1999 年，歐洲癌癥研究和治療組織（European organization for research and treatment of cancer，EORTC）首次提出了基于18F-FDG PET 顯像的腫瘤治療評價標準，即EORTC 標準[15]，該標準根據治療前后∑SUVmax的變化將療效類型分為5 類并一直沿用至今。然而，EORTC 標準在實際應用中顯現(xiàn)出許多不足[16]，如未規(guī)定靶病灶的選取原則、未設定可供參考的本底以及總體重校正SUV 的可重復性差等[16]。10 年后，Wahl 等[17]提出了PERCIST 1.0 版，其以標準瘦體重攝取峰值（peak standardized uptake value of lean body weight，SULpeak）和糖酵解總量為評價指標，為實體瘤的療效評價提出了規(guī)范化流程。以上2 種評價標準已被用于腫瘤免疫治療效果的評價。

Sachpekidis 等[18]首次采用EORTC 標準對22例經伊匹單抗治療的晚期黑色素瘤患者進行了療效評價，分別在ICIs 治療早期和晚期對患者進行18F-FDG PET 顯像。與晚期評價結果相比，在早期評價中，13/15（87%）的代謝進展患者和5/5（100%）的代謝穩(wěn)定患者分類正確，且2 類患者的中位無進展生存期分別為2.7 個月和6.3 個月，總生存期分別為8.8 個月和9.8 個月，這表明應用EORTC 標準進行早期療效預測具有較高的準確率。此外，他們還觀察到2 例假性進展患者因早期出現(xiàn)新病灶或靶病灶的平均SUV 顯著增加而導致其反應類型被誤判。Tan 等[19]對104 例接受了程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）抑制劑治療的非進展性黑色素瘤患者進行了近1 年的隨訪，療效評價結果顯示，采用RECIST 評價可能會低估ICIs 的療效；且相比于CT，延遲PET 顯像能更好地反映患者經ICIs 治療的遠期預后情況。Cho等[20]基于影像解剖學和PET 顯像的療效評價的比較研究結果發(fā)現(xiàn)，結合形態(tài)學和代謝情況進行綜合評估更為合理。在早期依據RECIST 被評定為疾病穩(wěn)定的患者中，若其最大放射性攝取灶的SULpeak較基線水平增加＞15.5%，則其更可能成為臨床獲益者。采用SULpeak是否較基線水平增加＞15.5%的標準來預測患者能否獲益的方法的靈敏度、特異度和準確率均高于2 類標準的單一評價，其能更好地為臨床提供治療指引。此外，Kong 等[21]對27例經長期PD-1 抑制劑治療的晚期黑色素瘤患者行18F-FDG PET 顯像，結果顯示，仍有15 例（56%）患者有較高的放射性攝取，對其中8 例患者進行組織病理學檢查發(fā)現(xiàn)，有3 例患者僅為淋巴細胞浸潤，即為假性進展。雖然該研究納入的樣本較少，但其仍提示免疫治療后18F-FDG 的高攝取可能是由免疫細胞浸潤引起的。

上述研究結果表明，患者接受ICIs 治療后，在18F-FDG PET 顯像中出現(xiàn)不同程度靶病灶或非靶病灶的非進展性代謝增高，使得真性進展與免疫細胞浸潤所致的假性進展鑒別困難。這無疑為18F-FDG PET 顯像應用于ICIs 的療效評價提出了挑戰(zhàn)，亦促使了對PERCIST 進行改良以使其能更好地反映ICIs 的相關反應模式。

2.2 實體瘤免疫治療PET 療效評價標準（immune PERCIST，iPERCIST）

2019 年，Goldfarb 等[22]結合PERCIST 1.0 版和iRECIST 的特點，提出了iPERCIST。該標準借鑒iRECIST 中待證實免疫進展和已證實免疫進展的概念，提出了待證實代謝進展和已證實代謝進展的概念。若患者第2 次顯像（約4 周期治療后）的SULpeak較基線水平增加＞30%或出現(xiàn)新的高放射性攝取灶，則被認定為待證實代謝進展，需要在4～8 周后進行第3 次顯像以明確反應類型。若患者在第3 次顯像中出現(xiàn)持續(xù)進展，則被認定為已證實代謝進展。若患者經第2 次顯像評定為部分代謝緩解或代謝穩(wěn)定，但在第3 次顯像中出現(xiàn)進展，則需重新設立基準并再次評價。而評定為待證實代謝進展的患者是否繼續(xù)接受ICIs 治療，仍需綜合考慮其臨床情況。研究者對經PD-1抑制劑納武利尤單抗（Nivolumab）治療的28 例非小細胞肺癌患者的臨床資料進行回顧性分析，結果顯示，免疫治療應答患者的總生存期明顯長于無應答患者（19.9 個月vs.3.6 個月）；應答患者與無應答患者的1 年生存率有顯著差異，分別為94%和11%。與采用iRECIST 評價相比，39%（11/28）的患者的反應類型不同，其中5 例疾病穩(wěn)定的患者被重新劃分為部分代謝緩解，其生存時間（520 d）長于平均生存時間（479 d）。這表明iPERCIST可有效鑒別出ICIs 應答患者并預測其經ICIs 治療的預后情況，從而幫助臨床醫(yī)師對免疫治療的療效進行監(jiān)測。當然，該標準仍需在更大型的臨床研究中予以驗證。

2.3 其他實體瘤免疫治療相關療效評價標準

Anwar 等[23]在轉移性黑色素瘤患者經伊匹單抗治療的療效評價研究中發(fā)現(xiàn)，新出現(xiàn)的18F-FDG高攝取病灶數目比SUV 變化更能有效預測伊匹單抗治療黑色素瘤的效果，并由此提出了PET 免疫治療療效評價標準（PET response evaluation criteria for immunotherapy，PERCIMT）。疾病進展的診斷標準包括以下3 條，滿足其中1 條即可：（1）出現(xiàn)≥4 個新病灶，即使功能長徑＜1 cm；（2）出現(xiàn)3 個功能長徑≥1 cm 的新病灶；（3）出現(xiàn)2 個功能長徑≥1.5 cm的新病灶。此3 條診斷標準預測患者臨床獲益的靈敏度和特異度均＞84%。

2019 年，Ito 等[24]參考irRC，提出了改良實體瘤免疫治療PET 評價標準（immunotherapy-modified PERCIST，imPERCIST）。該標準僅將SULpeak總量增加＞30%作為代謝進展的評價條件，而將新病灶出現(xiàn)從診斷標準中移除。若新病灶的放射性攝取高于現(xiàn)有的靶病灶或原有靶病灶＜5 個，則新病灶將納入SULpeak總量的計算中。該研究對60 例轉移性黑色素瘤患者在接受伊匹單抗治療前后進行了PET顯像療效評價，結果顯示，相比于新病灶的出現(xiàn)，靶病灶SULpeak總量的增加對疾病進展的診斷更為準確。雖然imPERCIST 減少了代謝進展的過度診斷，但在被判定為臨床獲益的11 例患者中有6 例（55%）患者被證實出現(xiàn)了新轉移灶，而非良性炎癥反應灶。所以，對于靶病灶穩(wěn)定或減少但出現(xiàn)不確定新病灶的患者，有必要在改變治療手段前對其進行病灶活檢。

2.4 淋 巴 瘤 免 疫 治 療 療 效 評 價 標 準（lymphoma response to immunomodulatory therapy criteria，LYRIC）

2016 年，美國血液學會對Lugano 療效評價標準進行了調整，提出了LYRIC[25]。LYRIC 提出了未確定反應（indeterminate response，IR）這一概念，該概念的提出主要是為了適應ICIs 治療早期可能出現(xiàn)的延遲反應或腫瘤耀斑等特殊反應模式。IR 的診斷標準有以下3 條：（1）在早期12 周的治療內，TTB增加≥50%，但無臨床惡化；（2）治療過程中任意時間出現(xiàn)新病灶或某靶病灶的長徑和與之垂直的短徑的乘積＞50%，但TTB 增長＜50%；（3）病灶對18F-FDG的攝取增加，但病灶體積或數目的增加未達到疾病進展的診斷標準。對于上述任何一種類型的IR，均必須在12 周后再次行18F-FDG PET/CT 顯像以確認其反應類型，若仍不滿足進展或緩解條件，則仍評定為IR。

Dercle 等[26]對16 例復發(fā)或難治性經典霍奇金淋巴瘤患者以3 個月為周期進行了18F-FDG PET/CT顯像，結果顯示，治療3 個月后行18F-FDG PET/CT能較好地鑒別出獲益者，且采用LYRIC 評價時，發(fā)現(xiàn)7 例患者出現(xiàn)IR，其中5 例證實為真性進展，2例僅為暫時性進展。由此可見，IR 可延緩反應類型評價且能夠鑒別出部分假性進展患者。但在該研究中IR 的出現(xiàn)時間比標準中規(guī)定的12 周更晚且均發(fā)生在治療的第1 年之后。然而，Castello 等[27]對43 例霍奇金淋巴瘤患者進行的18F-FDG PET/CT 顯像結果顯示，采用LYRIC 進行評價，各組間差異無統(tǒng)計學意義。而Deauville 評分能夠顯著鑒別應答患者（≤3 分）和無應答患者（≥4 分），且應答患者的糖代謝水平和TTB 均顯著降低[28]。

3 靶向免疫檢查點的PET 顯像

雖然18F-FDG PET 顯像能夠靈敏地反映出惡性腫瘤的糖代謝情況，但18F-FDG 的攝取情況與免疫檢查點蛋白表達的相關性并不明確。Chen 等[29]探究18F-FDG 攝取與PD-1/PD-1 配體（PD-1 ligand 1，PD-L1）表達相關性的結果顯示，SUVmax預測PD-1和PD-L1 表達水平的靈敏度和特異度均較高。此外，18F-FDG 攝取與PD-L1 表達的關系可能反映了缺氧誘導因子1α 通路的激活[30]，但這僅是間接反映。許多研究者致力于靶向免疫檢查點PET 探針的研發(fā)以實時定量獲取免疫檢查點蛋白的表達水平等信息，從而用于預測或評價ICIs 在腫瘤治療中的有效率和患者的臨床獲益率。PD-1/PD-L1 靶點是PET 探針研發(fā)的熱點。2015 年，Natarajan 等[31]研發(fā)出了首個靶向鼠PD-1 的PET 探針，即64Cu 標記抗小鼠PD-1 的免疫球蛋白G 探針（64Cu-DOTAmPD-1 IgG tracer），其可有效區(qū)分小鼠體內PD-1 表達陽性和陰性的腫瘤，且具有較好的靶向性。隨后，研究者相繼研發(fā)出了多個抗體類PET 探針，它們源于已上市[32-34]和進入臨床試驗[35-37]的PD-1/PD-L1 檢查點抑制劑。雖然抗體類放射性探針能夠高特異性地標記靶蛋白，但其清除時間長且多采用半衰期較長的放射性同位素89Zr（半衰期為78.4 h）進行標記，導致圖像質量較低。相對而言，多肽類PET 探針分子量小，可較快地被代謝清除，且采用半衰期較短的放射性同位素（如18F 和68Ga）進行標記，具有較高的顯像信噪比，故其可更靈敏、動態(tài)地檢測腫瘤微環(huán)境的變化[38]。因此，尋找穩(wěn)定高效的新型多肽類放射性探針已成為研究趨勢。

部分放射性探針已完成臨床轉化。2018 年，Bensch 等[34]采用89Zr 對阿特珠單抗（Atezolizumab）進行標記得到了相應的PET 探針，并對22 例腫瘤患者進行了治療前PET/CT 顯像研究（涵蓋的腫瘤類型有膀胱癌、非小細胞肺癌和三陰乳腺癌），結果表明，其在患者炎癥和腫瘤部位的顯像靈敏度較高，能夠可視化ICIs 的體內分布，且可有效預測阿特珠單抗的臨床療效。同年，Niemeijer 等[39]對12 例非小細胞肺癌患者分別使用PD-L1 抑制劑18F-BMS-986192[40]和PD-1 抑制劑89Zr-Nivolumab[32]進行了PET/CT 顯像，兩者的放射性攝取均與免疫組織化學結果中PD-1 或PD-L1 的表達水平呈正相關。然而，他們也觀察到部分患者腫瘤組織的免疫組織化學結果中顯示PD-L1 低表達，但在18F-BMS-98619 顯像中卻有較高的放射性攝取，這體現(xiàn)了腫瘤組織中PD-L1 表達的異質性[41]，少量的腫瘤組織無法準確反映腫瘤整體的PD-L1 表達狀態(tài)，而這正是免疫PET 顯像的優(yōu)勢所在，其可動態(tài)、全面且定量地反映PD-1/PD-L1 的表達水平，從而更好地挑選出適合ICIs 治療的人群，讓更多的患者從中獲益，同時，其也能夠在早期篩選出ICIs 治療無效的患者，從而減少醫(yī)療資源的浪費，讓此類患者及早選擇其他合適的治療方法，延長其生存時間并提高生存質量[42]。

4 小結與展望

綜上，合適的免疫治療相關腫瘤療效評價對于指導臨床用藥至關重要。學界對解剖學或功能學相關的療效評價標準均作出了針對性的修訂，不再將單次腫瘤體積或功能代謝的增長作為疾病進展評價的條件似乎已成為共識，2 次甚至多次評價方可明確判斷患者的反應模式。但各種評價標準采用的參數有所不同，挑選適宜的評價參數仍需大量的臨床研究數據加以印證。總體來說，PET 顯像在早期發(fā)現(xiàn)和判斷腫塊功能性質等方面具有不可或缺的作用。18F-FDG PET 顯像雖然能較好地反映腫瘤的糖代謝情況，但糖代謝與PD-1/PD-L1 表達之間的關系并不明確，故研發(fā)靶向性良好的免疫檢查點PET探針將成為未來的趨勢。免疫檢查點靶向PET 探針可動態(tài)且全面地反映腫瘤內免疫檢查點的表達情況，進而實現(xiàn)腫瘤的免疫靶向診斷。

利益沖突本研究由署名作者按以下貢獻聲明獨立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻聲明蔡其君負責綜述的撰寫與修訂；尚靖杰、弓健負責綜述的審閱；徐浩負責命題的提出、綜述的審閱。