18F-FDG PET/CT 顯像在多發(fā)性骨髓瘤診療中的研究進(jìn)展

李亞男 董華

天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 300211

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種漿細(xì)胞異常增生的惡性疾病，多發(fā)于老年人。據(jù)預(yù)測(cè)，隨著人口老齡化的發(fā)展，MM 在我國(guó)的發(fā)病率將迅速增長(zhǎng)并將成為影響國(guó)民健康的重大疾病之一[1]。目前，雖無(wú)完全治愈MM 的辦法，但隨著醫(yī)療技術(shù)水平的提高、更多診斷手段的普及和各種新型藥物的上市，MM 的診療水平也逐步提高。我們就18F-FDG PET/CT 顯像在MM 診療中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 18F-FDG PET/CT 顯像在MM 診療中的優(yōu)勢(shì)

MM 可廣泛侵害骨髓、骨骼和髓外器官，根據(jù)疾病損傷靶器官的不同，其常見(jiàn)的臨床癥狀有血鈣增高、骨痛、貧血、感染和腎臟損害等[2]。診斷MM 所需的基本檢查項(xiàng)目主要包括血液、尿液和骨髓檢查等，其特征性表現(xiàn)為溶骨性破壞[3]。因此，在MM 的診療過(guò)程中除了對(duì)患者進(jìn)行必要的實(shí)驗(yàn)室檢查外，還需要進(jìn)行一些影像學(xué)檢查以對(duì)骨骼系統(tǒng)的病變進(jìn)行評(píng)估。目前，在MM 的診療過(guò)程中常用的影像學(xué)檢查方法主要包括X 射線、CT、MRI 和PET/CT。其中，PET/CT 和MRI 可先于骨質(zhì)結(jié)構(gòu)變化，在早期發(fā)現(xiàn)骨髓的浸潤(rùn)和骨骼代謝的變化，這對(duì)于MM 骨病的早期診斷具有重要意義[4]。MRI 是檢測(cè)骨髓受累的“金標(biāo)準(zhǔn)”，PET/CT 因可提供有價(jià)值的預(yù)后數(shù)據(jù)而成為評(píng)估治療反應(yīng)的首選技術(shù)[5]。18F-FDG 是一種與葡萄糖結(jié)構(gòu)相似的放射性核素標(biāo)記化合物，其可進(jìn)入細(xì)胞并滯留在細(xì)胞內(nèi)。當(dāng)葡萄糖代謝處于平衡狀態(tài)時(shí)，18F-FDG 在細(xì)胞內(nèi)的滯留量與細(xì)胞消耗的葡萄糖量大體一致，通過(guò)18F 示蹤可反映機(jī)體器官、組織和細(xì)胞的葡萄糖分布和攝取水平。MM 的骨骼和髓外浸潤(rùn)病灶具有高代謝的特點(diǎn)，故在18F-FDG PET/CT 顯像中顯示為高攝取。18F-FDG PET/CT 顯像不僅能夠直觀地顯示出MM 病灶的代謝情況，而且通過(guò)一次檢查即可評(píng)價(jià)全身臟器和骨骼有無(wú)浸潤(rùn)，從而多方位、全方面地顯示病灶的部位和數(shù)量。因此，其對(duì)于MM 的診斷，特別是對(duì)于存在髓外器官受累的患者具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

2 18F-FDG PET/CT 顯像在MM 中的應(yīng)用進(jìn)展

2.1 在診斷和分期中的應(yīng)用

18F-FDG PET/CT 顯像可以顯示腫瘤的代謝情況，故其在MM 的臨床診斷中具有較高的價(jià)值[6]。在MM 的診斷和傳統(tǒng)Durie-Salmon 分期中，確定是否有靶器官的損害及了解骨骼溶骨性病灶的數(shù)量尤為重要[7]。相較于X 射線檢查和CT，18F-FDG PET/CT 顯像可更早且更靈敏地發(fā)現(xiàn)骨髓的浸潤(rùn)及骨骼代謝的變化，從而有助于MM 骨病的檢出[4]。2017 年，國(guó)際骨髓瘤工作組發(fā)布的共識(shí)聲明推薦將18F-FDG PET/CT顯像應(yīng)用于MM 相關(guān)骨病的診斷和分期中[8]。Takahashi 等[9]為了評(píng)價(jià)PET/CT 定量參數(shù)對(duì)MM 骨骼系統(tǒng)受累的評(píng)估能力，引入了骨累及強(qiáng)度的概念。骨累及強(qiáng)度是一個(gè)基于肝臟SUV 和骨骼SUV 進(jìn)行計(jì)算的定量參數(shù)。該研究中59 例MM 患者的18F-FDG PET/CT 圖像證實(shí)，骨累及強(qiáng)度可客觀評(píng)價(jià)MM 骨骼系統(tǒng)的受累程度。Li等[10]對(duì)96 例初診MM 患者的18F-FDG PET/CT 圖像進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，在椎體的溶骨性病變中，18F-FDG PET/CT 顯像的診斷靈敏度較X 射線檢查更高。宋烈晶等[11]對(duì)比研究了18F-FDG PET/CT 顯像和99Tcm-MDP SPECT 全身骨顯像對(duì)MM 骨病的診斷價(jià)值，結(jié)果顯示，18F-FDG PET/CT 顯像對(duì)MM骨骼病灶的診斷更靈敏且有助于MM 髓外浸潤(rùn)的診斷。18F-FDG PET/CT 顯像具有通過(guò)一次檢查即可獲得全身影像的特點(diǎn)，能夠幫助臨床醫(yī)師發(fā)現(xiàn)MM 患者靶器官受累的情況，且其對(duì)骨骼病灶的診斷靈敏度更高。18F-FDG PET/CT 在指導(dǎo)MM 分期的同時(shí)還能幫助臨床醫(yī)師選擇合適的穿刺部位以提高穿刺的成功率，故其在MM 的診斷和分期中具有重要價(jià)值。

2.2 在預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用

通過(guò)18F-FDG PET/CT 顯像獲得的圖像信息和一些標(biāo)準(zhǔn)化半定量參數(shù)對(duì)于預(yù)測(cè)MM 患者的無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）有重要價(jià)值。Moreau 等[12]為評(píng)價(jià)18F-FDG PET/CT 和MRI 在MM 患者預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值，對(duì)134 例MM 患者進(jìn)行了前瞻性研究：在患者被診斷為MM 時(shí)、聯(lián)合化療3 周后以及維持治療前分別進(jìn)行了18F-FDG PET/CT 和MRI檢查，最終結(jié)果顯示，在預(yù)后評(píng)估方面，18F-FDG PET/CT 比MRI 更有價(jià)值，其中，在被診斷為MM時(shí)和維持治療前行18F-FDG PET/CT 對(duì)患者的PFS和OS 有很高的預(yù)測(cè)價(jià)值。

近幾年的研究結(jié)果表明，MM 患者的骨骼病灶數(shù)量和髓外浸潤(rùn)情況是評(píng)估其預(yù)后的有力依據(jù)。Jung 等[13]為探究治療前行18F-FDG PET/CT 顯像對(duì)采用不同修訂的國(guó)際分期體系進(jìn)行分期的初診MM 患者預(yù)后評(píng)估的作用，回顧性分析了167 例初診MM 患者的臨床資料，所有患者均在誘導(dǎo)治療前行18F-FDG PET/CT 顯像，結(jié)果顯示，具有＞3 個(gè)局灶性高代謝病灶或髓外浸潤(rùn)的患者，其PFS 和OS 顯著短于其他患者，并得出18F-FDG PET/CT 是初診MM 患者生存結(jié)局的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素的結(jié)論。此外，在治療前行18F-FDG PET/CT 檢查有助于確定Ⅱ期和Ⅲ期MM 患者的生存結(jié)局。Aljama 等[14]回顧性分析了313 例初診MM 患者的臨床資料，結(jié)合其18F-FDG PEC/CT 圖像中顯示的病灶數(shù)量和髓外浸潤(rùn)情況，得出了相似的結(jié)論。該結(jié)論亦被Moon 等[15]對(duì)76 例初診MM 患者進(jìn)行的隊(duì)列研究結(jié)果證實(shí)。四肢骨骼的骨髓病變對(duì)于初診MM 患者的預(yù)后評(píng)估具有一定價(jià)值[16]。Abe 等[17]回顧性分析了228 例在治療初期進(jìn)行過(guò)18F-FDG PET/CT顯像的MM 患者的臨床資料，評(píng)價(jià)18F-FDG PET/CT檢出四肢骨骼的骨髓病灶對(duì)其預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，結(jié)果顯示，具有超過(guò)3 個(gè)四肢骨骼的骨髓局灶性病變的患者，其PFS 和OS 明顯短于具有較少病灶的患者，四肢骨骼的骨髓病灶數(shù)目可以作為預(yù)測(cè)患者PFS 和OS 的獨(dú)立因素。

髓外多發(fā)病灶對(duì)MM 患者的PFS 和OS 有不良影響[17]。18F-FDG PET/CT 顯像可幫助臨床醫(yī)師較早地發(fā)現(xiàn)MM 患者髓外浸潤(rùn)的情況，這對(duì)于其預(yù)后評(píng)估和治療方式的選擇有重要意義。Li 等[18]報(bào)道了1 例罕見(jiàn)的MM 顱內(nèi)浸潤(rùn)患者，其因海綿竇綜合征入院，頭部MRI 圖像顯示有海綿竇的腫塊和周?chē)趋赖那治g，考慮為轉(zhuǎn)移灶；聯(lián)合18F-FDG PET/CT 顯像發(fā)現(xiàn)了彌漫性的骨病變以及肝結(jié)節(jié)、皮下結(jié)節(jié)和淋巴結(jié)節(jié)等部位的高攝取，后經(jīng)活檢證實(shí)為MM 伴顱內(nèi)浸潤(rùn)。Velaga 等[19]報(bào)道了1 例罕見(jiàn)的MM 陰囊浸潤(rùn)患者，其為80 歲男性，因陰囊無(wú)痛性腫大入院，18F-FDG PET/CT 圖像顯示睪丸和左側(cè)精索有顯像劑濃聚，陰囊切除術(shù)后行組織病理學(xué)檢查證實(shí)為MM。Khan 等[20]報(bào)道了1 例罕見(jiàn)的女性生殖系統(tǒng)、甲狀腺和乳腺浸潤(rùn)的髓外MM 患者，其為41 歲女性，因盆腔疼痛、月經(jīng)過(guò)多和嚴(yán)重的癥狀性貧血入院，行子宮、雙側(cè)輸卵管和卵巢切除術(shù)后進(jìn)行活檢，結(jié)果顯示有MM 的浸潤(rùn)，經(jīng)骨髓穿刺活檢確診為MM，后行18F-FDG PET/CT檢查，圖像顯示乳腺和甲狀腺存在不同程度的顯像劑濃聚，經(jīng)活檢證實(shí)為MM 浸潤(rùn)。

此外，有研究結(jié)果表明，MM 的惡性程度與18F-FDG PET/CT 的SUV 有關(guān)。Bailly 等[21]的研究結(jié)果表明，SUVmax的減小是評(píng)估MM 患者長(zhǎng)期預(yù)后的有力依據(jù)。夏冰等[22]回顧性分析了123 例行18F-FDG PET/CT 檢查的MM 患者的臨床資料，探究初診時(shí)18F-FDG PET/CT 與實(shí)驗(yàn)室檢查的相關(guān)性及其在MM 患者預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值，結(jié)果表明，通過(guò)18F-FDG PET/CT 檢測(cè)溶骨性病變可作為預(yù)測(cè)MM 預(yù)后的間接指標(biāo)且SUVmax可作為影響OS 的不良預(yù)后因素。然而，Aljama 等[14]認(rèn)為沒(méi)有明確的SUV 臨界值可以預(yù)測(cè)PFS 或OS。

目前，有國(guó)外研究者應(yīng)用18F-FDG PET/CT 聯(lián)合其他實(shí)驗(yàn)室檢查或細(xì)胞學(xué)檢查預(yù)測(cè)MM 患者的預(yù)后并取得了顯著成效[23-24]。Abe 等[23]聯(lián)合MM 患者治療前的18F-FDG PET/CT 圖像與克隆性循環(huán)漿細(xì)胞的定量水平分析其與預(yù)后的相關(guān)性，他們回顧性分析了163 例初診有癥狀的MM 患者的臨床資料，所有患者均在誘導(dǎo)治療的過(guò)程中接受了新型藥物的治療。多變量分析結(jié)果顯示，18F-FDG PET/CT與克隆性循環(huán)漿細(xì)胞的聯(lián)合分期對(duì)患者PFS 和OS的評(píng)估具有重要作用，雖然PET/CT 和克隆性循環(huán)漿細(xì)胞可獨(dú)立預(yù)測(cè)初診MM 患者的危險(xiǎn)因素和生存結(jié)局，但兩者聯(lián)合可以更好地對(duì)MM 患者的預(yù)后進(jìn)行評(píng)估，并促進(jìn)MM 新型藥物的開(kāi)發(fā)。與此同時(shí)，Abe 等[24]探究了MM 患者己糖激酶2 的低表達(dá)與其18F-FDG PET/CT 假陰性結(jié)果間的關(guān)系，并評(píng)估了此類患者的預(yù)后，該研究結(jié)果首次顯示，己糖激酶2 低表達(dá)且18F-FDG PET/CT 出現(xiàn)假陰性結(jié)果的MM 患者預(yù)后相對(duì)較好，這表明當(dāng)18F-FDG PET/CT 出現(xiàn)假陰性結(jié)果時(shí)進(jìn)行己糖激酶2 的檢測(cè)可能不會(huì)影響18F-FDG PET/CT 對(duì)患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。

2.3 在療效評(píng)估中的應(yīng)用

18F-FDG PET/CT 顯像是評(píng)估治療反應(yīng)的最佳工具[25]。國(guó)際骨髓瘤工作組強(qiáng)烈建議將18F-FDG PET/CT 顯像作為評(píng)估MM 治療反應(yīng)的首選成像技術(shù)[8-26]。在干細(xì)胞移植術(shù)后行18F-FDG PET/CT 可評(píng)價(jià)療效并指導(dǎo)修正治療方案[27]。Stolzenburg 等[28]回顧性分析了45 例行異體造血干細(xì)胞移植術(shù)的MM患者的臨床資料，通過(guò)分析術(shù)前和術(shù)后的18F-FDG PET/CT 圖像發(fā)現(xiàn)，18F-FDG PET/CT 顯像可以評(píng)估MM 患者治療后的PFS 和OS。Ripani 等[29]為探究18F-FDG PET/CT 顯像的一些標(biāo)準(zhǔn)化半定量參數(shù)在MM 患者療效評(píng)估中的價(jià)值，回顧性分析了28 例接受誘導(dǎo)化療和自體干細(xì)胞移植的MM 患者的臨床資料，患者在治療前后均行18F-FDG PET/CT 顯像，結(jié)果表明，通過(guò)18F-FDG PET/CT 得出的標(biāo)準(zhǔn)化半定量參數(shù)能夠有效預(yù)測(cè)MM 患者對(duì)治療的持續(xù)反應(yīng)和短期的代謝進(jìn)展時(shí)間。Li 等[10]對(duì)96 例初診MM 患者進(jìn)行了研究，所有患者均在進(jìn)行誘導(dǎo)化療后行自體干細(xì)胞移植術(shù)和維持治療，并在治療過(guò)程中行18F-FDG PET/CT 顯像，結(jié)果表明，在監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)方面，18F-FDG PET/CT 顯像檢測(cè)腫瘤殘余灶的靈敏度高于血清的免疫固定電泳法。

2.4 其他

隨著影像組學(xué)概念的提出，研究者開(kāi)始嘗試采用一種定量的分析方法代替?zhèn)鹘y(tǒng)的視覺(jué)分析以對(duì)惡性腫瘤進(jìn)行診斷。Morvan 等[30]為更好地幫助臨床醫(yī)師對(duì)MM 患者進(jìn)行診斷和選擇治療方案，開(kāi)發(fā)了一種基于PET/CT 定量圖像特征的計(jì)算機(jī)輔助系統(tǒng)，其采用機(jī)器學(xué)習(xí)的方法預(yù)測(cè)初診MM 患者的PFS。該研究回顧性分析了66 例MM 患者的臨床資料，基于放射組學(xué)并參考常規(guī)的PET/CT 半定量參數(shù)（如SUV、SUVmax和病灶數(shù)量等）以及醫(yī)學(xué)臨床生物標(biāo)志物，證實(shí)了影像組學(xué)對(duì)MM 患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，也進(jìn)一步證明了特征選擇對(duì)于建立MM 進(jìn)展預(yù)測(cè)自動(dòng)框架的重要性，以及同時(shí)考慮臨床特征和圖像特征的重要性。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，18F-FDG PET/CT 顯像是MM 診療的有利工具，在MM 的診斷、分期、療效監(jiān)測(cè)和預(yù)后評(píng)估等方面均有重要意義。但由上述研究報(bào)道可見(jiàn)，18F-FDG PET/CT 對(duì)MM 病灶的診斷主要依靠視覺(jué)評(píng)估和SUV 等半定量參數(shù)，其診斷的準(zhǔn)確率多取決于醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)。要想更好地評(píng)估18F-FDG PET/CT 顯像對(duì)MM 的診斷價(jià)值，仍需要更多系統(tǒng)性、大規(guī)模、多中心的研究對(duì)其進(jìn)行驗(yàn)證，且迫切需要標(biāo)準(zhǔn)化的診斷標(biāo)準(zhǔn)并建立明確的指導(dǎo)原則來(lái)確保診斷的準(zhǔn)確率。雖然意大利核醫(yī)學(xué)專家提出了新的視覺(jué)描述標(biāo)準(zhǔn)（意大利多發(fā)性骨髓瘤PET 應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)[31]）來(lái)標(biāo)準(zhǔn)化18F-FDG PET/CT 顯像對(duì)MM 患者的評(píng)價(jià)，且其經(jīng)驗(yàn)證具有高度可重復(fù)性，但更多相關(guān)的前瞻性研究仍在進(jìn)行中[32]。此外，MM 的發(fā)病率存在種族差異，有研究結(jié)果表明，不同種族用于評(píng)價(jià)MM 患者預(yù)后的指標(biāo)也可能不同[33]。目前，國(guó)內(nèi)對(duì)18F-FDG PET/CT 顯像在MM 臨床應(yīng)用方面的研究并不多。因此，仍需大量研究數(shù)據(jù)的支持以形成相關(guān)的指南和標(biāo)準(zhǔn)。

利益沖突本研究由署名作者按以下貢獻(xiàn)聲明獨(dú)立開(kāi)展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明李亞男負(fù)責(zé)文獻(xiàn)的收集與整理、綜述的撰寫(xiě)；董華負(fù)責(zé)綜述的審閱與修訂。