核素顯像與生物標志物對乳腺癌骨轉(zhuǎn)移早期診斷價值的研究進展

崔 微，魏振恒，顧 虹

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學第三臨床醫(yī)學院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010080；2.內(nèi)蒙古包鋼醫(yī)院核醫(yī)學科，內(nèi)蒙古 包頭 014017）

乳腺癌不僅是全球女性，尤其是絕經(jīng)前后中老年女性最易患的一種癌癥疾病，也是全球女性因癌癥死亡的第二大原因[1]。有關乳腺癌的早期研究證實，乳腺癌發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的概率較高，骨骼是乳腺癌遠處轉(zhuǎn)移最高發(fā)的部位[2]。乳腺癌與其他類型的惡性腫瘤一樣，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的晚期臨床預后通常與骨骼相關事件有關，如病理性骨折、脊髓受壓、劇烈疼痛及高鈣血癥，均可降低患者的生存質(zhì)量和縮短預期壽命，因此早期發(fā)現(xiàn)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移可有效減少由于骨轉(zhuǎn)移導致的骨骼相關不良事件的發(fā)生，并通過早期干預來提高患者的生活質(zhì)量。锝亞甲基二膦酸鹽(99mTc-MDP)核素顯像診斷惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的靈敏度非常高，生物標志物如癌胚抗原（CEA）、癌胚抗原125（CA125）、癌胚抗原153（CA153）、骨型堿性磷酸酶（B-ALP）、抗酒石酸鹽酸性磷酸酶5b（TRACP 5b）、微小核糖核酸（miRNAs）等近年來在腫瘤遠處轉(zhuǎn)移的預測與診斷中也發(fā)揮著重要的作用。本文就核素顯像和生物標志物在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移診斷中的價值進行如下綜述，以期幫助臨床達到早預防、早診斷、早治療的目的。

1 核素顯像在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移診斷中的價值

99mTc-MDP全身骨顯像是現(xiàn)階段診斷惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的一種影像學檢查方法，其可監(jiān)測乳腺癌患者治療前后骨轉(zhuǎn)移灶和骨破壞情況。放射性核素骨顯像為功能影像檢查，骨顯像劑99mTc-MDP通過血液循環(huán)能到達骨表面，通過化學吸附方式與骨骼中的羥基磷灰石晶體表面結(jié)合，并應用單光子發(fā)射計算機斷層成像術(shù)使骨骼成像，骨骼各部位聚集骨顯像劑的多少與其血流灌注量、代謝活躍程度有關，當骨骼出現(xiàn)異常病變，如炎癥、腫瘤、外傷等引起局部組織血流量和（或）骨骼無機鹽代謝的變化，均會在對應的區(qū)域顯示顯像劑的異常濃聚和（或）稀疏、缺損區(qū)。故99mTc-MDP全身骨顯像較CT或MRI可更早發(fā)現(xiàn)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移病變[3]。此外，張建媛等[4]研究報道中提出，聯(lián)合組（二氯化鍶聯(lián)合99Tc-MDP）患者的骨痛緩解率為88.57%，顯著高于對照組（單用二氯化鍶）的68.57%，提示99Tc-MDP可用于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的診斷中，為乳腺癌患者骨轉(zhuǎn)移的診治提供有效依據(jù)。

2 生物標志物在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移診斷中的價值

2.1 腫瘤標記物

2.1.1 血清CEA CEA是一種廣譜的、現(xiàn)階段臨床應用范圍最廣的血清腫瘤標志物，正常情況下人體內(nèi)含量非常少，而患腫瘤疾病后呈現(xiàn)高表達，對腫瘤的復發(fā)和轉(zhuǎn)移起到預示和監(jiān)測的作用，其廣泛表達于各種癌癥疾病中。乳腺癌晚期非常容易出現(xiàn)癌細胞擴散與轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象，因此，需盡早發(fā)現(xiàn)和治療乳腺癌。乳腺癌一旦發(fā)生惡化和轉(zhuǎn)移，可嚴重影響到乳腺癌患者的身體健康，同時可對患者的工作與生活造成影響，嚴重時甚至導致患者死亡。臨床上常用CEA來檢測腫瘤患者是否復發(fā)轉(zhuǎn)移的情況，但CEA缺乏臨床診斷的特異性，部分乳腺癌患者并不會出現(xiàn)CEA水平升高的情況。因此，采用CEA檢測乳腺癌患者的復發(fā)轉(zhuǎn)移時，需要明確患者在確診乳腺癌時CEA是否有明顯的升高，若患者在確診前CEA有明顯升高，則在經(jīng)過治療或手術(shù)切除后，CEA恢復到正常水平的情況下，可以將CEA作為乳腺癌轉(zhuǎn)移的一項指標，臨床上需根據(jù)患者的實際情況進行具體考慮與綜合應用。但在疾病的鑒別診斷、病情進展監(jiān)控及治療效果評價等方面，CEA仍具有不容忽視的作用[5]。王鵬等[6]研究發(fā)現(xiàn)，CEA在診斷轉(zhuǎn)移性乳腺癌方面比其他腫瘤標志物的敏感性更高，復發(fā)轉(zhuǎn)移組患者血清CEA、CA125水平均顯著高于未復發(fā)轉(zhuǎn)移組，兩者聯(lián)合檢測的診斷價值較高，說明血清CEA對乳腺癌骨轉(zhuǎn)移有一定的診斷價值，可與其他腫瘤標志物如CA125、CA153聯(lián)合檢測，以提高診斷的靈敏性，降低漏診率。

2.1.2 血清CA125 CA125是一種常見于卵巢癌的腫瘤相關抗原，是一種糖蛋白，其診斷的靈敏性較高，但準確性較差，被用于評估化療反應和早期檢測復發(fā)。血清CA125水平升高在其他腫瘤和非惡性疾病中也有記錄，與CEA不同，CA125在乳腺癌研究中的數(shù)據(jù)有限，其原因和意義尚不清楚。但近年來的研究發(fā)現(xiàn)，CA125屬于廣譜的血清腫瘤標志物，CA125水平在乳腺癌、肺癌、胃癌等多種惡性腫瘤中，均會出現(xiàn)不同程度的升高[7]，但關于其升高的原因研究較少，因此還需臨床進一步調(diào)查研究。

2.1.3 血清CA153 CA153是一種乳腺癌相關抗原，屬于糖蛋白的一種，細胞發(fā)生惡變時，其表達水平異常升高，是一種特異性較強的血清腫瘤標志物，在乳腺癌的診斷與預后評估中具有非常重要的意義[8-9]。乳腺癌發(fā)生復發(fā)與轉(zhuǎn)移主要是采用放化療的方式來進行治療，放化療可以殺死腫瘤細胞，抑制腫瘤細胞復制，延長乳腺癌患者的生存時間。乳腺癌最常轉(zhuǎn)移到骨、肺、肝和軟組織，患者一旦發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，病情將會進入到不可治愈的階段，且生存率顯著降低，因此對乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者及早進行診治對患者預后的改善具有重要意義。腫瘤標志物在不同轉(zhuǎn)移部位的不同表達可能提示這些標志物在轉(zhuǎn)移過程中的定位功能，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生與CA153水平的高表達存在密切關系[10]。另有研究證明，相比于傳統(tǒng)的臨床和影像學診斷方法，CA153可提前4年檢出乳腺癌患者腫瘤細胞的復發(fā)與轉(zhuǎn)移，特別是對于影像學檢查無法確診的隱匿性轉(zhuǎn)移患者[11]。許守林等[12]通過研究發(fā)現(xiàn)，隨乳腺癌骨轉(zhuǎn)移病灶數(shù)量增至Ⅰ級（轉(zhuǎn)移灶1～2個）、Ⅱ級（轉(zhuǎn)移灶3～5個）及Ⅲ級（5個以上），其血清CA153水平依次上升，提示血清CA153水平升高可能是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的前兆，因此合理分析血清CA153的變化原因可對疾病的診斷、進展等情況作出鑒別。另可聯(lián)合其他血清腫瘤標志物如CEA、CA125等進行聯(lián)合檢測，可提高對乳腺癌患者骨轉(zhuǎn)移的診斷價值。

2.2 骨代謝標志物

2.2.1 TRACP 5b TRACP 5b是近年來發(fā)現(xiàn)的一個反映骨吸收狀態(tài)和破骨細胞活性的良好指標，其能夠提示人體內(nèi)破骨細胞的活性，了解人體骨骼的新陳代謝情況，從而診斷惡性腫瘤是否轉(zhuǎn)移到了骨骼。王如良等[13]研究顯示，隨著Soloway骨顯像分級的級別增加，發(fā)生腫瘤細胞骨轉(zhuǎn)移患者TRACP 5b水平顯著升高，同時其聯(lián)合CEA、CA153腫瘤標志物診斷可達到更高的準確度與靈敏度。李振等[14]研究表明，TRACP 5b在乳腺癌患者廣泛骨轉(zhuǎn)移時異常升高，可作為早期發(fā)現(xiàn)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的標志物，并可替代影像學檢查作為早期診斷骨轉(zhuǎn)移的特異性標志物。TRACP 5b對乳腺癌骨轉(zhuǎn)移診斷的特異度與敏感度可分別達到84.50%、77.80%，當引入100%的特異度時診斷效能可達到更高。肖莉等[15]研究發(fā)現(xiàn)，TRACP 5b是一種比血清堿性磷酸酶（ALP） / B-ALP更敏感、特異度更高的檢測乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的標志物。通過相關性分析發(fā)現(xiàn)，乳腺癌根治術(shù)后患者血清TRACP 5b、CA153與血清白細胞介素 -6（IL-6）水平的變化與骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生密切相關，且隨著血清TRACP 5b、CA153及IL-6水平的升高，乳腺癌患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的可能性也越高。也有研究表明，血清TRACP 5b的水平在乳腺癌患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移時可明顯升高，經(jīng)化療及雙磷酸鹽治療4個月后，其水平可顯著降低[16]。因此，在采用TRACP 5b進行乳腺癌早期骨轉(zhuǎn)移檢測診斷時，應將治療的因素考慮在內(nèi)，其可作為診斷與評價乳腺癌骨轉(zhuǎn)移后續(xù)治療效果的重要血清學指標。

2.2.2 B-ALP B-ALP是一種骨形成標志物，是檢測轉(zhuǎn)移性乳腺癌和前列腺癌骨形成的最常用的標志物。B-ALP釋放到循環(huán)中主要對應的是骨形成的基質(zhì)成熟期，這是成骨細胞活動的中間階段。CHEN等[17]研究證實，乳腺癌發(fā)生骨轉(zhuǎn)移時血清B-ALP濃度高于無骨轉(zhuǎn)移組，因此血清B-ALP水平可對乳腺癌發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的情況進行預測。ZULAUF等[18]研究表明，骨形成標志物ALP及其同工酶B-ALP的測定可以提高檢測乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的能力，可作為診斷乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的重要標志物（由于其高度的特異性）。B-ALP與乳腺癌骨轉(zhuǎn)移導致的骨質(zhì)疏松有關，可以作為乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的標志物，也可以作為評估雙膦酸鹽療效的指標。

2.3 miRNAs miRNAs是一種高度保守的非編碼小分子單鏈RNA。miRNAs可以與靶信使RNA 3’端非翻譯區(qū)的特定基因序列結(jié)合，miRNAs通過與序列同源區(qū)域的互補結(jié)合發(fā)揮作用，并通過降低mRNA穩(wěn)定性或通過干擾蛋白質(zhì)翻譯和功能表達，從而抑制基因表達[19]。乳腺腫瘤可經(jīng)血轉(zhuǎn)移至骨組織，其可通過與成骨細胞、破骨細胞及骨基質(zhì)細胞的相互作用，對骨組織造成破壞，釋放出骨組織中貯存的多種生長因子，使腫瘤細胞不斷增生形成轉(zhuǎn)移灶。由于缺乏可靠的生物標志物來預測乳腺癌患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的風險，已經(jīng)促使人們對miRNAs作為預后和診斷指標的潛力進行了大量的研究。SALIMINEJAD等[20]研究結(jié)果證實，miRNAs在發(fā)育、分化、增殖、凋亡及組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)等多種細胞功能的調(diào)節(jié)與腫瘤的形成和轉(zhuǎn)移中都有一定的作用。miRNAs可促進或抑制乳腺癌的骨轉(zhuǎn)移，因此，miRNAs可作為乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的特異性的早期診斷標志物和治療新靶點。近年來，已發(fā)現(xiàn)數(shù)千個miRNAs在許多癌癥類型中起重要作用，其中就包括乳腺癌。相關研究結(jié)果表明，基質(zhì)金屬蛋白酶 -2（MMP-2）在侵襲能力較強的乳腺癌細胞中可呈現(xiàn)較高水平的表達，miRNA-106 b的趨勢與其相反，miRNA-106 b失活可導致MMP-2過度表達，進而促進乳腺癌溶骨性骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生[21]。林成輝等[22]研究證實，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者血清miRNA-411-5 p水平顯著低于乳腺癌非骨轉(zhuǎn)移患者，其表達水平越低，患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移與骨痛程度越嚴重，因此，其可作為乳腺癌患者骨轉(zhuǎn)移潛在的診斷標志物。

3 小結(jié)與展望

早期乳腺癌的長期治愈率可達90%以上，提高早期乳腺癌診斷率將顯著提高患者的生存率，延長患者生存時間，降低病死率[23]。患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移可涉及到肩胛骨、肋骨及椎體等部位，最常見的轉(zhuǎn)移部位就是椎體，患者可局部產(chǎn)生疼痛，嚴重者可出現(xiàn)截癱。骨是晚期乳腺癌最易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的部位，99mTc-MDP骨顯像是目前監(jiān)測惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的首選影像檢查技術(shù)，因其較高的診斷價值，應用也愈加廣泛，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的生物標志物也越來越受到重視。一種類型的惡性腫瘤患者可能存在多種腫瘤標志物，而不同類型的惡性腫瘤患者可能存在相同的腫瘤標志物，CEA、CA125、CA153等生物腫瘤標志物可以作為乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的早期診斷指標，但單獨使用，其敏感性與特異性不足，可以通過影像學檢查與B-ALP、TRACP 5b、miRNAs等骨代謝相關的生化指標聯(lián)合檢測，來提高診斷乳腺癌發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的能力。未來希望有一種更簡單、快速、且敏感性高的檢測方法應用于臨床，早期診斷乳腺癌骨轉(zhuǎn)移，盡早治療，避免出現(xiàn)骨組織的溶解與破壞，從而盡可能避免乳腺癌患者晚期惡性骨骼相關不良事件的發(fā)生。